极光激酶A抑制剂在制备治疗视网膜母细胞瘤药物中的应用

专利2025-11-12  11


本发明涉及生物医药领域,具体涉及极光激酶a抑制剂在制备治疗视网膜母细胞瘤药物中的应用。


背景技术:

1、视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,rb)是婴幼儿最常见的眼部原发性恶性肿瘤,我国rb发病人数居世界前列。rb好发于3岁以下婴幼儿,可单眼、双眼或三侧性(双眼及颅内)发病,具有家族遗传倾向。大部分rb患儿就诊时表现为白瞳症或斜视,属眼内进展期(d期或e期),往往视力很差。随着肿瘤体积增大,眼内容物增加使眼压升高,引起继发性青光眼。瘤体进一步生长,可沿视神经向颅内蔓延,或突破巩膜进入眶内,甚至突出于睑裂之外形成巨大肿瘤,危及患儿生命。但是目前尚未发现有效治疗rb的小分子抑制剂。


技术实现思路

1、本发明的目的是克服现有技术中缺乏可以有效治疗视网膜母细胞瘤药物的缺陷。

2、为了达到上述目的,本发明提供了极光激酶a抑制剂在制备治疗视网膜母细胞瘤药物中的应用。

3、较佳地,所述极光激酶a抑制剂的化学结构式如式i所示:

4、

5、较佳地,所述视网膜母细胞瘤可表征为基因aurka过表达。

6、较佳地,细胞转录因子mycn可以结合在所述基因aurka启动子区,通过敲低细胞转录因子mycn的表达可以下调所述基因aurka的表达。

7、较佳地,所述极光激酶a抑制剂选自sirna、mirna、shrna、dsrna中的任意一种或多种。

8、较佳地,所述sirna选自si-aurka-1、si-aurka-2、si-aurka-3中的任意一种,且所述si-aurka-1、si-aurka-2、si-aurka-3的碱基序列如下:

9、si-aurka-1:

10、正义链:ccugucuuacugucauucgaatt;

11、反义链:uucgaaugacaguaagacaggtt;

12、si-aurka-2:

13、正义链:aggccacugaauaacacccaatt;

14、反义链:uuggguguuauucaguggccutt;

15、si-aurka-3:

16、正义链:gagucuaccuaauucuggaautt;

17、反义链:auuccagaauuagguagacuctt。

18、较佳地,所述视网膜母细胞瘤为视网膜母细胞瘤细胞系y79或weri-rb1。

19、较佳地,所述极光激酶a抑制剂的有效药物浓度为10mg/kg~40mg/kg。

20、较佳地,所述极光激酶a抑制剂可以抑制视网膜母细胞瘤的增殖。

21、较佳地,所述极光激酶a抑制剂的剂型选自注射剂、片剂、胶囊中的任意一种或多种。

22、相较于现有技术,本发明的有益效果至少包含:

23、本发明首次发现极光激酶a是视网膜细胞瘤的有效靶点,在视网膜母细胞瘤患者组织样本中基因aurka高表达,针对该靶点筛选得到极光激酶a抑制剂可以有效抑制视网膜细胞瘤的增殖;在动物实验水平,低浓度的化合物alisterib可以抑制视网膜母细胞瘤的aurka活性,从而抑制视网膜母细胞瘤的生长;进一步地,本发明首次发现细胞转录因子mycn可以结合在aurka启动子区,明确mycn与aurka表达水平呈显著正相关,通过敲低mycn的表达进而可以下调基因aurka的表达,调控基因aurka的转录,针对该作用机制可以制备有效的极光激酶a抑制剂,从而治疗视网膜母细胞瘤疾病。



技术特征:

1.极光激酶a抑制剂在制备治疗视网膜母细胞瘤药物中的应用。

2.如权利要求1所述的应用,其特征在于,所述极光激酶a抑制剂的化学结构式如式i所示:

3.如权利要求1所述的应用,其特征在于,所述视网膜母细胞瘤可表征为基因aurka过表达。

4.如权利要求3所述的应用,其特征在于,细胞转录因子mycn可以结合在所述基因aurka启动子区,通过敲低细胞转录因子mycn的表达可以下调所述基因aurka的表达。

5.如权利要求1所述的应用,其特征在于,所述极光激酶a抑制剂选自sirna、mirna、shrna、dsrna中的任意一种或多种。

6.如权利要求5所述的应用,其特征在于,所述sirna选自si-aurka-1、si-aurka-2、si-aurka-3中的任意一种,且所述si-aurka-1、si-aurka-2、si-aurka-3的碱基序列如下:

7.如权利要求1所述的应用,其特征在于,所述视网膜母细胞瘤为视网膜母细胞瘤细胞系y79或weri-rb1。

8.如权利要求1所述的应用,其特征在于,所述极光激酶a抑制剂的有效药物浓度为30mg/kg。

9.如权利要求1所述的应用,其特征在于,所述极光激酶a抑制剂可以抑制视网膜母细胞瘤的增殖。

10.如权利要求1所述的应用,其特征在于,所述极光激酶a抑制剂的剂型选自注射剂、片剂、胶囊中的任意一种或多种。


技术总结
本发明公开了极光激酶A抑制剂在制备治疗视网膜母细胞瘤药物中的应用,发现极光激酶A是视网膜细胞瘤的有效靶点,在视网膜母细胞瘤患者组织样本中基因AURKA高表达,针对该靶点筛选得到极光激酶A抑制剂可以有效抑制视网膜细胞瘤的增殖;在动物实验水平,低浓度的化合物Alisterib可以抑制视网膜母细胞瘤的AURKA活性,从而抑制视网膜母细胞瘤的生长;进一步地,本发明首次发现细胞转录因子MYCN可以结合在AURKA启动子区,明确MYCN与AURKA表达水平呈显著正相关,通过敲低MYCN的表达进而可以下调基因AURKA的表达,调控基因AURKA的转录,针对该作用机制可以制备有效的极光激酶A抑制剂,从而治疗视网膜母细胞瘤疾病,其有效性强,特异性高。

技术研发人员:范佳燕,杨洁,文旭洋,廖其立,柴佩韦,贾仁兵,范先群,葛盛芳
受保护的技术使用者:上海交通大学医学院附属第九人民医院
技术研发日:
技术公布日:2024/6/26
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