本发明涉及药物化学，尤其涉及一种超声化学反应及其抗肿瘤应用。
背景技术：
1、抗肿瘤药物对正常组织和肿瘤组织的无差别攻击，往往会引起严重的毒副作用。前药的设计策略是通过利用刺激反应性化学保护基团来掩盖药物的活性位点，理想的前药在正常组织中应保持休眠状态，而可以在肿瘤部位选择性地激活，从而显著提高治疗指数。目前，已有多种前药被设计为被特定的肿瘤内部环境激活，如替拉扎明(tpz)和eo9。然而，各体肿瘤存在异质性的特点，即使对同一癌症类型或不同的癌症分期也是如此，这往往导致治疗效果是不稳定的，使得前药的适用性大大受限。
2、而且截至目前，大多数抗肿瘤药物进行前药修饰过程中均会在去除保护基团后引入体内不存在的副产物，带来潜在毒性。并且其释放原药主要依赖于体内酶的作用或水解，导致药物的肿瘤选择性较低，极大程度影响了其未来在临床上的应用。
3、为了克服这一限制，研究人员已经设计了多种通过其他外部信号来激活的前药实现肿瘤部位的按需激活，从而扩大患者的适用群体。例如，光动力疗法(pdt)通过利用光激发光敏剂产生反应性单线态氧(1o2)，并刺激活性氧(ros)响应性药物的释放。然而，pdt的治疗效果往往受到其穿透深度低(1cm)的限制。放射治疗作为临床上的局部治疗方法，与叠氮磺酰基帕唑帕尼和叠氮苯基阿霉素前药联合使用已显示出一定的治疗效果。但使用高能辐射(电子或质子)或高能电磁波(x射线)往往会产生急性或慢性的毒副作用，如粘膜炎、呕吐和心肌病等。
4、虽然内源性或外源性刺激反应性前药的开发取得了重大进展，但在去除保护基团后仍不可避免地会产生意想不到的副产物，可能产生潜在的毒副反应或引起免疫原性反应，从而阻碍临床转化。
技术实现思路
1、有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种超声化学反应及其抗肿瘤应用，利用理疗级超声即可实现药物在肿瘤部位的选择性还原，有效降低了小分子原药的毒副作用。
2、本发明提供了一种超声化学反应，包括以下步骤：
3、将芳香叠氮化合物和催化剂、还原剂混合，进行超声还原反应，得到芳香胺化合物。
4、本发明提供了一种新的超声化学反应，即超声可将芳香叠氮化合物还原为相应的芳香胺。本发明通过试验验证了脂肪族叠氮化物和苄基叠氮化物均不能被超声还原，而芳香叠氮化合物可被超声有效还原为芳香胺。
5、可选的，所述芳香叠氮化合物具有式ⅰ所示结构：
6、
7、其中，r为取代或非取代的芳基或杂芳基；
8、n为0或1。
9、当n为0时，所述芳香叠氮化合物结构为r-n3，当n为1时，所述芳香叠氮化合物结构为r-so2-n3。
10、本发明对于r的范围并无特殊限定，具有芳香性的芳基或杂芳基均可。可选的，所述r为取代或非取代的六元单环芳基、五～六元单环杂芳基、由2～3个单环芳基和/或单环杂芳基稠合形成的基团。所述单环为五元单环或六元单环。所述单环杂芳基的杂原子选自n、s、o中的一种或多种。
11、上述六元单环芳基优选为苯基。
12、上述五～六元单环杂芳基优选为吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1,4-丁内酯、1,5-戊内酯等。
13、可选的，所述r为取代或非取代的苯基、萘基、喹啉基、苯磺酰基、香豆素基、咪唑喹啉基等。
14、本发明对于r的取代基团并无特殊限定，优选为吸电子基团。根据理论计算结果可以看出具有更强的吸电子基团或更小的自然电荷的前药还原效率更高。
15、可选的，所述r的取代基团选自羟基、羧基、卤素、酰胺基团、c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、芳基、杂芳基、胺基中的一种或多种。
16、上述对于r的取代基团的限定中，所述芳基选自单环芳基或由两个单环芳基稠合形成的基团，优选为苯基或萘基；所述杂芳基选自五～七元单环杂芳基或由单环芳基和五～七元单环杂芳基稠合形成的基团，优选为吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基等；所述胺基优选为芳胺基。
17、可选的，所述芳香叠氮化合物具有以下任一结构：
18、
19、上述n为0或1，当n为0时，叠氮基团直接与r基团连接，当n为1时，叠氮基团通过磺酰基与r基团连接。
20、本发明提供的上述超声化学反应中，采用催化剂以四丁酸核黄素酯(tbr)为例，可提高反应的还原速率；还原剂以β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸盐酸二钠(nadh)为例，为还原反应提供了必要的氢离子(h+)和电子。
21、在进行超声化学反应中，控制催化剂、还原剂的用量大于1当量，即与芳香叠氮化合物的摩尔比大于1即可。
22、可选的，所述芳香叠氮化合物和催化剂、还原剂的摩尔比为1：(1-10000)：(1-10000)。
23、可选的，所述超声还原反应在乏氧条件下进行。
24、本发明优选的，通过向反应体系中吹入惰性气体建立乏氧环境。所述惰性气体包括但不限于氮气或氩气等，所述吹入的时间优选5-30分钟。
25、可选的，所述超声还原反应的温度为0-100℃，更优选为22-26℃，进一步优选25℃；所述超声还原反应的时间为1min-24h，更优选为3-10min，进一步优选为5min。
26、上述超声还原反应的溶剂为水或pbs溶液。
27、本发明提供的上述超声化学反应可通过芳香叠氮前药联用超声的形式应用于肿瘤治疗中。该方法利用理疗级超声即可实现药物在肿瘤部位的选择性还原，有效降低了小分子原药的毒副作用，提高了治疗效果。通过还原机制的探究还可以用于指导超声激活前药的结构设计。
28、基于此，本发明提供了一种超声激活抗肿瘤前药，包括芳香叠氮化合物。
29、所述芳香叠氮化合物为将药物活性氨基进行叠氮化修饰后的化合物。
30、在具体应用中，可以将芳香叠氮化合物采用静脉注射的方式用药。
31、上述抗肿瘤前药与超声联用以激活前药活性。
32、可选的，所述超声激活抗肿瘤前药还包括四丁酸核黄素酯。所述四丁酸核黄素酯可通过腹腔注射的方式给药。
33、本发明以叠氮化雷西莫特(r848-n3)作为模型药物，考察了r848-n3的us还原机制，发现其还原过程是通过β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸盐酸二钠(nadh)介导的单电子转移过程，且四丁酸核黄素酯(tbr)可以作为催化剂提高r848-n3的还原速率。
34、本发明还提供了一种超声激活抗肿瘤药物纳米粒子，通过高分子材料将芳香叠氮化合物和四丁酸核黄素酯进行共载。
35、本发明对上述高分子材料并无特殊限定，可以为本领域技术人员熟知的适用于药物载体的两亲性高分子材料以及其他可以作为纳米药物载体的材料或一般声敏剂，包括但不限于聚乙二醇-聚乳酸(mpeg-pdlla)等。
36、上述抗肿瘤药物纳米粒子与超声联用以激活前药活性。
37、共载后的纳米粒子不仅可以克服小分子药物的局限性，与小分子单独分开给药相比还能够拉近两分子间的距离，促进电子的转移，有利于还原反应的发生。以结直肠癌ct26为模型的动物实验结果表明，通过超声可以实现药物的肿瘤选择性还原，与纳米药物联合使用可以达到协同的免疫治疗效果，且无明显毒性产生，在理疗级超声的刺激下即可实现对肿瘤的选择性治疗。
38、与现有技术相比，本发明提供了一种超声化学反应，包括以下步骤：将芳香叠氮化合物和催化剂、还原剂混合，进行超声还原反应，得到芳香胺化合物。该超声激活策略为前药设计提供了一个有效的解决方案，其中理论计算可以用来评估前药设计的可行性，以实现体内前药的按需激活。
1.一种超声化学反应，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的超声化学反应，其特征在于，所述芳香叠氮化合物具有式ⅰ所示结构：
3.根据权利要求2所述的超声化学反应，其特征在于，所述r的取代基团选自羟基、羧基、卤素、酰胺基团、c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、芳基、杂芳基、胺基中的一种或多种。
4.根据权利要求2所述的超声化学反应，其特征在于，所述芳香叠氮化合物具有以下任一结构：
5.根据权利要求1所述的超声化学反应，其特征在于，所述催化剂为四丁酸核黄素酯，所述还原剂为β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸盐酸二钠。
6.根据权利要求1所述的超声化学反应，其特征在于，所述芳香叠氮化合物和催化剂、还原剂的摩尔比为1：(1-10000)：(1-10000)。
7.根据权利要求1所述的超声化学反应，其特征在于，所述超声还原反应在乏氧条件下进行；
8.一种超声激活抗肿瘤前药，其特征在于，包括芳香叠氮化合物。
9.一种超声激活抗肿瘤药物纳米粒子，其特征在于，通过高分子材料将芳香叠氮化合物和四丁酸核黄素酯进行共载。
10.根据权利要求9所述的超声激活抗肿瘤药物纳米粒子，其特征在于，所述高分子材料选自聚乙二醇-聚乳酸。
