本公开属于药物制剂领域，具体涉及一种双层片剂及其制备方法。
背景技术：
1、ii型糖尿病为糖尿病的最常见形式，其占糖尿病病例中的90％。已上市的糖尿病药物的种类很多，但迄今为止，还没有哪种药物能够凭一己之力将ii型糖尿病患者的血糖水平长期保持在目标范围之内。
2、近年来对糖尿病发病机制的深入研究，为ii型糖尿病的治疗提供了越来越多的途径，而钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(sodium-glucose transporter-2，sglt-2)抑制剂的发现，为糖尿病的治疗提供了又一新的思路。sglt-2抑制剂防止通过肾脏将葡萄糖重吸收到血液中。肾脏持续将葡萄糖由肾小球过滤到膀胱中，然而，几乎所有所过滤的葡萄糖被重吸收。sglt-2为负责大部分葡萄糖重吸收的蛋白质且有助于身体保留葡萄糖以满足其能量需要。对于患有糖尿病的患者，通过该途径而保留的过量葡萄糖促成持续的高血糖症。对sglt-2活性的抑制在身体中抑制了肾脏葡萄糖重吸收，由此导致葡萄糖在尿中的排泄。
3、目前针对单药治疗不能满足的病理性血糖升高疾病已有多种组合疗法，理想的药物组合物应在多种病理生理途径或靶点上优势互补或药效协同，可应用于血糖控制的各个阶段，且通常耐受性良好，不增加低血糖，心血管事件或体重增加的风险，此外还应满足临床血糖管理，提高患者的依从性。例如，市售的glucovancetm(二甲双胍和优降糖)、avandamenttm(二甲双胍和罗格列酮)和metagliptm(二甲双胍和格列甲嗪)。
4、cn102711739a和cn105193761a公开了一种包含二甲双胍和sglt-2抑制剂的双层片，sglt-2抑制剂可以是达格列嗪等，并将其用于ii型糖尿病的治疗。
5、本研究提供用于口服给药以治疗与sglt-2活性相关的疾病或障碍的恒格列净二甲双胍复方双层片剂，其就控制ii型糖尿病患者的血糖水平而言是方便和有效的。
技术实现思路
1、本公开提供了一种药物组合物，包含：恒格列净或其可药用盐或其复合物，和磷酸氢钙。
2、在一些实施方案中，所述的恒格列净或其可药用盐或其复合物是脯氨酸恒格列净。在一些实施方案中，磷酸氢钙含量为组合物总重量的1％-20％，具体为1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％。18％、19％、20％或其任意两数之间值。
3、在一些实施方案中，所述的药物组合物还含有第二活性成分二甲双胍或其可药用盐。在一些实施方案中，所述的二甲双胍或其可药用盐是盐酸二甲双胍。
4、在一些实施方案中，所述的药物组合物还含有粘合剂、填充剂、释放改性剂、崩解剂、润滑剂和助流剂中的一种或多种。
5、所述药物组合物中的粘合剂包含但不限于聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、淀粉、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠的一种或多种。在一些实施方案中，所述粘合剂的含量为所述组合物总重量的2-10％。
6、所述药物组合物中的填充剂包含但不限于微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、预胶化淀粉、蔗糖、乳糖中的一种或多种。在一些实施方案中，所述填充剂选自微晶纤维素、磷酸氢钙和预胶化淀粉中的一种或多种。在一些实施方案中，所述填充剂的含量为所述组合物总重量的5-50％。
7、所述药物组合物中的释放改性剂包含但不限于乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素中的一种或多种。在一些实施方案中，所述释放改性剂的含量为所述组合物总重量的5-50％。
8、所述药物组合物中的崩解剂包含但不限于交联羧甲基纤维素钠、淀粉、羧甲基淀粉钠及交联聚维酮中的一种或多种。在一些实施方案中，所述崩解剂的含量为所述组合物总重量的0.05-5％。
9、所述药物组合物中的润滑剂包含但不限于硬脂酸镁、滑石粉、胶态二氧化硅中的一种或多种。在一些实施方案中，所述润滑剂含量为所述组合物总重量的0.05-5％。
10、所述药物组合物中的助流剂包含但不限于胶态二氧化硅、硅酸钙、硅酸镁、滑石粉的一种或多种。在一些实施方案中，所述助流剂的含量为所述组合物总重量的0.1-3％。
11、本开所述的药物组合物为双层片剂形式，包含：a)含二甲双胍或其可药用盐的缓释层，b)含恒格列净或其可药用盐或其复合物的速释层，及c)覆盖所述缓释层和速释层的包衣层。
12、在一些实施方案中，所述的双层片剂形式的药物组合物中的缓释层还含有粘合剂、填充剂、释放改性剂、润滑剂和助流剂中的一种或多种。
13、所述缓释层中的粘合剂包含但不限于聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、淀粉、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠的一种或多种。在一些实施方案中，所述粘合剂的含量为缓释层总重量的2-10％，具体为2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％、5.0％、5.5％、6.0％、6.5％、7.0％、7.5％、8.0％、8.5％、9.0％、9.5％、10.0％或其任意两数之间值。
14、所述缓释层中的填充剂包含但不限于微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、蔗糖、乳糖中的一种或多种。在一些实施方案中，所述填充剂的含量为缓释层总重量的0-20％，具体为0％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％或其任意两数之间值。
15、所述缓释层中的释放改性剂包含但不限于乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素中的一种或多种。在一些实施方案中，所述释放改性剂选自羟丙甲纤维素。在一些实施方案中，所述羟丙甲纤维素的型号选自k100m和e5中的一种或多种。在一些实施方案中，所述释放改性剂的含量为所述组合物总重量的10-50％，具体为10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％。在一些实施方案中，所述释放改性剂的含量为所述组合物总重量的10-25％。在一些实施方案中，所述释放改性剂的含量为所述组合物总重量的30-40％。
16、所述缓释层中的润滑剂包含但不限于硬脂酸镁、滑石粉、胶态二氧化硅中的一种或多种。在一些实施方案中，所述润滑剂选自硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述润滑剂含量为所述组合物总重量的0.1-3％，具体为0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.2％、1.4％、1.6％、1.8％、2.0％、2.2％、2.4％、2.6％、2.8％、3.0％或其任意两数之间值。
17、所述缓释层中的助流剂包含但不限于胶态二氧化硅、硅酸钙、硅酸镁、滑石粉的一种或多种。在一些实施方案中，所述助流剂选自胶态二氧化硅。在一些实施方案中，所述助流剂含量为所述组合物总重量的0.1-3％，具体为0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.2％、1.4％、1.6％、1.8％、2.0％、2.2％、2.4％、2.6％、2.8％、3.0％或其任意两数之间
18、在一些实施方案中，所述的双层片剂形式的药物组合物中的速释层还含有粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂中的一种或多种。
19、所述速释层中的粘合剂包含但不限于聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、淀粉、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠的一种或多种。在一些实施方案中，所述粘合剂的含量为速释层总重量的2-10％，具体为2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％、5.0％、5.5％、6.0％、6.5％、7.0％、7.5％、8.0％、8.5％、9.0％、9.5％、10.0％或其任意两数之间值。
20、所述速释层中的填充剂包含但不限于微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、预胶化淀粉、蔗糖、乳糖中的一种或多种。在一些实施方案中，所述填充剂选自微晶纤维素、磷酸氢钙和预胶化淀粉中的一种或多种。在一些实施方案中，所述填充剂的含量为所述速释层总重量的20-80％，具体为20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％或其任意两数之间值。
21、所述速释层中的崩解剂包含但不限于交联羧甲基纤维素钠、淀粉、羧甲基淀粉钠及交联聚维酮中的一种或多种。在一些实施方案中，所述崩解剂的含量为所述速释层总重量的1-20％，具体为1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％或其任意两数之间值。
22、所述速释层中的润滑剂包含但不限于硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、胶态二氧化硅中的一种或多种。在一些实施方案中，所述润滑剂的含量为所述速释层总重量的0.5-5％，具体为0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％、5.0％或其任意两数之间值。
23、在一些实施方案中，所述的包衣层选自欧巴代i或ii。
24、本公开还提供了一种药物组合物，其包含：
25、a)缓释层，包含：基于缓释层的总重量，30-60％的二甲双胍或其可药用盐，1-10％的羧甲基纤维素钠，20-50％的羟丙甲纤维素、5-20％的微晶纤维素、0.5-3％的胶态二氧化硅和0.1-1％的硬脂酸镁；或60-85％的二甲双胍或其可药用盐，1-10％的羧甲基纤维素钠，10-30％的羟丙甲纤维素、0.5-3％的胶态二氧化硅、0.1-1％的硬脂酸镁；
26、b)速释层，包含：基于速释层的总重量，1-5％的恒格列净或其可药用盐或其复合物，30-50％的磷酸氢钙，30-50％的微晶纤维素，2-10％的羟丙基纤维素，1-10％的交联羧甲基纤维素钠和0.5-3％的硬脂酸镁。
27、c)包衣层，其选自欧巴代i或ii。
28、本公开另一方面提供了一种制备前述药物组合物的方法，包括：制备含恒格列净或其可药用盐或其复合物的速释层颗粒、制备含二甲双胍或其可药用盐的缓释层颗粒、压片。在一些实施方案中，制备速释层颗粒和缓释层颗粒的方法包括：湿法制粒，流化床干燥，混合。
29、本公开另一方面还提供了前述药物组合物在制备用于治疗与sglt-2相关的疾病的药物中的用途。在一些实施方案中，所述与sglt-2相关的疾病可以为代谢性疾病优选糖尿病，包括ii型糖尿病。
30、本公开另一方面还提供了前述药物组合物在制备用于治疗代谢性疾病的药物中的用途。在一些实施方案中，所述代谢性疾病选自糖尿病，包括ii型糖尿病。
31、本公开还提供了一种治疗与sglt-2相关的疾病的方法，其包括给予患者有效量的前述药物组合物和双层片剂。在一些实施方案中，所述与sglt-2相关的疾病可以为代谢性疾病优选糖尿病，包括ii型糖尿病。
32、本公开还提供了一种治疗与代谢性疾病的方法，其包括给予患者有效量的前述药物组合物和双层片剂。在一些实施方案中，所述代谢性疾病选自糖尿病，包括ii型糖尿病。
33、本公开中所述“有效量”或“有效治疗量”包含足以改善或预防医学病症的症状或病症的量。有效量还意指足以允许或促进诊断的量。用于特定患者或兽医学受试者的有效量可依据以下因素而变化：如待治疗的病症、患者的总体健康情况、给药的方法途径和剂量以及副作用严重性。有效量可以是避免显著副作用或毒性作用的最大剂量或给药方案。
34、本公开中数值为仪器测量值或仪器测量后计算值，存在一定程度的误差，一般而言，正负10％均属于合理误差范围内。当然需要考虑该数值所用之处的上下文，例如，总杂质的含量，该数值为测量后误差变化不超过正负10％，可以为正负9％、正负8％、正负7％、正负6％、正负5％、正负4％、正负3％、正负2％或正负1％，优选正负5％。
35、“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，所述其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是保持抗体活性成分的稳定性，促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。本文中，“药物组合物”和“制剂”并不互相排斥。
1.一种药物组合物，包含：第一活性成分恒格列净或其可药用盐或其复合物，和磷酸氢钙。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中还含有第二活性成分二甲双胍或其可药用盐。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中还含有粘合剂、填充剂、释放改性剂、崩解剂、润滑剂和助流剂中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、淀粉、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠的一种或多种，优选所述粘合剂的含量为所述组合物总重量的2-10％。
5.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述填充剂选自微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、预胶化淀粉、蔗糖、乳糖中的一种或多种，优选微晶纤维素、磷酸氢钙和预胶化淀粉中的一种或多种；优选所述填充剂的含量为所述组合物总重量的5-50％。
6.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述释放改性剂可选自乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素中的一种或多种，优选所述释放改性剂的含量为所述组合物总重量的5-50％。
7.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述崩解剂可选自交联羧甲基纤维素钠、淀粉、羧甲基淀粉钠及交联聚维酮中的一种或多种，优选所述崩解剂的含量为所述组合物总重量的0.05-5％。
8.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述润滑剂可选自硬脂酸镁、滑石粉、胶态二氧化硅中的一种或多种，优选所述润滑剂含量为所述组合物总重量的0.05-5％。
9.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述助流剂可选自胶态二氧化硅、硅酸钙、硅酸镁、滑石粉的一种或多种，优选所述助流剂的含量为所述组合物总重量的0.1-3％。
10.根据权利要求1-9任意一项所述的药物组合物，所述药物组合物为双层片剂形式，包含：a)含二甲双胍或其可药用盐的缓释层，b)含恒格列净或其可药用盐或其复合物的速释层，及c)覆盖所述缓释层和速释层的包衣层。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述速释层包含：基于速释层的总重量，1-5％的恒格列净或其可药用盐或其复合物，30-50％的磷酸氢钙，30-50％的微晶纤维素，2-10％的羟丙基纤维素，1-10％的交联羧甲基纤维素钠和0.5-3％的硬脂酸镁。
12.根据权利要求10或11所述的药物组合物，其中所述缓释层包含：基于缓释层的总重量，30-60％的二甲双胍或其可药用盐，1-10％的羧甲基纤维素钠，20-50％的羟丙甲纤维素、5-20％的微晶纤维素、0.5-3％的胶态二氧化硅和0.1-1％的硬脂酸镁。
13.根据权利要求10或11所述的药物组合物，其中所述缓释层包含基于所述缓释层的总重量，60-85％的二甲双胍或其可药用盐，1-10％的羧甲基纤维素钠，10-30％的羟丙甲纤维素、0.5-3％的胶态二氧化硅和0.1-1％的硬脂酸镁。
14.根据权利要求10-13任意一项所述的药物组合物，其中所述包衣层选自欧巴代i或ii。
15.一种制备如权利要求1-14任意一项所述的药物组合物的方法，包括：制备含二甲双胍或其可药用盐的缓释层颗粒、制备含恒格列净或其可药用盐或其复合物的速释层颗粒、压片和包衣。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其中所述制备颗粒的方法包括：湿法制粒，流化床干燥，混合。
17.根据权利要求1-14任意一项所述的药物组合物在制备用于治疗与sglt-2相关的疾病的药物中的用途。
18.根据权利要求1-14任意一项所述的药物组合物在制备用于治疗代谢性疾病的药物中的用途，所述代谢性疾病优选糖尿病，更优选ii型糖尿病。
