本发明属于化合物领域，具体涉及一种苯并硫氮杂卓类化合物及其制备方法与用途。
背景技术：
1、呼吸道合胞病毒(rsv)是最具传染性的人类易感呼吸道病毒之一，由于受rsv感染的细胞会融合在一起，形成类似“合胞体”的大细胞结构，因此被形象地赋予了呼吸道“合胞”病毒的名称。每年感染全世界3-10％的人口，是婴幼儿急性下呼吸道疾病的最常见病因。它也是5岁以下儿童因下呼吸道感染、细支气管炎而住院治疗，甚至死亡的主要原因。每年在全球引起约3400万例的下呼吸道感染病例，其中5岁以下儿童死亡人数高达20万人。此外，呼吸道合胞病毒还可引起老年人严重的肺部感染和死亡。呼吸道合胞病毒感染的其它高风险患者人群包括免疫功能低下的成人，以及患有慢性肺病、先天性心脏病和慢性阻塞性肺病(copd)的患者，例如慢性支气管炎和肺气肿。呼吸道合胞病毒(rsv)是属于肺炎链球菌科的包膜病毒。rsv基因组由编码11种蛋白的10个基因组成：非结构蛋白1和2(ns1和ns2)、核蛋白(n)、磷蛋白(p)、基质蛋白(m、小疏水蛋白(sh)、融合蛋白(f)、附着糖蛋白(g)、人rna依赖性rna聚合酶(l)和转录抗体终止子蛋白(m2-1)和m2-2蛋白。rsv是导致幼儿急性下呼吸道疾病和住院的主要因素。全球范围内，每年rsv导致3380万5岁以下的儿童患病，其中因急性下呼吸道疾病的340万患儿需要住院治疗(ramagopal g.,et al，journal ofclinical and diagnostic research,2016,10(8):sc05-sc08)。
2、尽管针对rsv复制、发病机制和传播进行了深入的研究，但至今尚无可用于预防呼吸道合胞病毒感染的疫苗，现有临床治疗手段仅包括对症治疗或支持治疗。批准用于预防和治疗的药物是帕利珠单抗和利巴韦林。临床推荐使用这两种药物用于rsv感染的高风险患者，但其效果存在争议(glick a.f.,et al.,hospital pediatrics,2017,7(5):271-278)。
3、目前已有多种针对rsv的小分子抑制剂被报道，依照药物同病毒及宿主相互作用机制的不同，这些抑制剂可以分为rsv病毒颗粒失活剂、rsv复制/蛋白质合成抑制剂、rsv细胞结合抑制剂、rsv入侵细胞抑制剂和细胞凋亡的宿主细胞调节剂等。其中，只有少数的进入了i或ii期临床试验。阿罗医疗公司(arrow therapeutics于2010年2月在干细胞移植患者中完成了核壳体(n)蛋白抑制剂rsv-604的5年的ii期临床试验(www.clinicaltriais.gov)，但是还没有公布最终的结果。多数其它小分子由于各种原因暂停了试验。
4、目前人们也充分研究了对抗rsv的rnai疗法。aln-rsv01(ainyiampharmaceuticais，ma，lsa)是靶向rsv基因的sirna。rsv接种前2天和后3天鼻喷雾给药在成人志愿者中降低了感染率(devincenzo j.等，procnati acad sci u s a.2010年5月11日；107(19):8800-5)。在白然感染的肺移植患者中进行的其它ii期临床试验中，结果不足以形成抗病毒疗效的结论，尽管观察到了某些产品功效(zamora mr等，am trespir crit caremed.2011年2月15日；183(4):531-8)。在类似患者群中进行的aln-rsv01的另外的iib期临床试验正在进行中(www.ciinicaitrials.gov)。例如，alios的核酸类似物als-8176可终止rna链合成，抑制l蛋白聚合，并且可以降低85％上志愿者的呼吸道合胞病毒载量：gilead的rsv融合抑制剂gs-5806口服治疗可以降低病毒载量、黏液质量，并降低症状评分等。
5、虽然不同作用机制的几种抑制rsv复制的药物和单克隆抗体已经取得实质性进展，但现在临床使用的两种抗病毒药物仍不足以预防和治疗rsv感染，也没有任何小分子药物被批准上市，并且现有的处于临床阶段的药物抑制rsv复制的活性不强，体内暴露量不高。无论如何，人们迫切需要安全有效的rsv疾病的治疗方法。因此rsv抑制剂的市场前景广阔，具有巨大的治疗空间，仍需要开发新的活性强、体内暴露量高的rsv抑制剂。
6、
7、ziresovir(ak0529；ro-0529)是一种苯并硫氮杂卓类小分子rsv抑制剂，口服有效，能选择性抑制呼吸道合胞病毒(rsv)融合(f)蛋白(rsv f)(ec50＝3nm)，具有良好的安全性和药代动力学，同时也是抗呼吸道合胞病毒药物首次在婴儿和自然获得的rsv疾病中显示出临床疗效。目前无ziresovir及其类似物的氘代产物研究报道，鉴于其在控制呼吸道合胞病毒(rsv)感染中具有重要作用，因此研究它的氘代物和前药，进一步改善ziresovir的体内代谢并扩大治疗窗范围，具有重要的临床意义。
技术实现思路
1、为进一步改善ziresovir的体内代谢并扩大治疗窗范围的问题，本发明提供了一种苯并硫氮杂卓类化合物及其制备方法与用途。该类化合物活性强，体内暴露量高，能够用于预防和治疗哺乳动物或人中的呼吸道合胞病毒(rsv)感染。
2、本发明提供了一种如式ii所示的苯并硫氮杂卓类化合物或其药学上可接受的盐，
3、
4、其中，r1、r2、r3、r4和r5独立地为氢或氘，且r1、r2、r3、r4和r5不同时为氢。
5、在本发明的某些优选实施方案中，r1为氘。
6、在本发明的某些优选实施方案中，r2和r3中只有一个为氘。
7、在本发明的某些优选实施方案中，r2和r3同时为氘。
8、在本发明的某些优选实施方案中，r4和r5中只有一个为氘。
9、在本发明的某些优选实施方案中，r4和r5同时为氘。
10、在本发明的某些优选实施方案中，r1为氘，r2和r3中只有一个为氘。
11、在本发明的某些优选实施方案中，r1，r2和r3同时为氘。
12、在本发明的某些优选实施方案中，r1为氘，r4和r5中只有一个为氘。
13、在本发明的某些优选实施方案中，r1，r4和r5同时为氘。
14、在本发明的某些优选实施方案中，所述的如式ii所示的苯并硫氮杂卓类化合物为如下任一化合物：
15、
16、本发明提供了一种如式ii所示的苯并硫氮杂卓类化合物的制备方法，其包括如下步骤：在有机溶剂中，在酸性试剂存在下，将如式i所示的化合物与如式iii所式的苯并嘧啶化合物进行如下所示的取代反应，得到如式ii所示的苯并硫氮杂卓类化合物，
17、
18、其中，r1、r2、r3、r4和r5的定义如上所述。
19、所述的制备方法中的操作和条件可为本领域中该类反应中常规的操作和条件。具体如下：
20、在本发明的某些优选实施方案中，所述取代反应可在气体保护下进行。所述的气体可为氮气和/或氩气。
21、在本发明的某些优选实施方案中，所述的有机溶剂为醇类溶剂，例如乙醇、异丙醇或正丁醇，又例如乙醇。
22、在本发明的某些优选实施方案中，所述的酸性试剂为氯化铵。
23、在本发明的某些优选实施方案中，所述的如式iii所示的苯并嘧啶化合物与所述的如式i所示的化合物摩尔比为1:2，例如1:1.1。
24、在本发明的某些优选实施方案中，所述的酸性试剂与所述的如式iii所示的苯并嘧啶化合物摩尔比为(0.02-1):1，例如0.05:1。
25、在本发明的某些优选实施方案中，所述取代反应的反应温度为50-100℃，例如70℃。
26、在本发明的某些优选实施方案中，所述取代反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行检测，一般以所述的化合物iii消失或不再反应时作为反应终点，例如12小时。
27、本发明提供了一种如式i所示的化合物，
28、
29、其中，r1、r2、r3、r4和r5的定义如上所述。
30、在本发明的某些优选实施方案中，所述的如式i所示的化合物为如下任一化合物：
31、
32、本发明提供了一种药物组合物，其包括如上所述的如式ii所示的苯并硫氮杂卓类化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药用辅料。
33、所述的药用辅料的选择因施用途径和作用特点而异，通常可为本领域常规的填充剂、稀释剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂等。
34、在本发明的某些优选实施方案中，所述的药物组合物通过将所述的如式ii所示的苯并硫氮杂卓类化合物与一种或多种药用辅料制成适于人或动物使用的剂型，例如片剂、包衣片剂、糖锭剂、栓剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬液剂。
35、在本发明的某些优选实施方案中，所述的如式ii所示的苯并硫氮杂卓类化合物、其药学上可接受的盐、或如上所述的药物组合物以肠道或非肠道的给药途径给与受试者，例如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射或直肠途径施用。
36、本发明还提供了一种如上所述的如式ii所示的苯并硫氮杂卓类化合物、其药学上可接受的盐、或如上所述的药物组合物在制备用于治疗或预防rsv感染的药物中的应用。
37、本发明还提供了如式i所式的化合物的合成工艺，依据氘原子位置的不同，合成方法分为几种情况，简述如下：
38、方法一：
39、
40、其包括以下步骤：
41、步骤1烷基化反应：在无机碱作用下，用2-氟苯甲醛与2-叔丁氧羰基氨基乙硫醇反应，制得叔丁基(2-((2-甲酰苯基)硫代)乙基)氨基甲酸酯；
42、步骤2醛胺缩合：在酸性试剂作用下，叔丁基(2-((2-甲酰苯基)硫代)乙基)氨基甲酸酯发生醛胺缩合反应，制得2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂卓；
43、步骤3亚胺还原：在氘代还原剂作用下，2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂卓发生加成反应，制得2-氘代-1,4-苯并硫氮杂卓；
44、步骤4胺基保护：用二碳酸二叔丁酯与2-氘代-1,4-苯并硫氮杂卓发生酯交换反应，制得叔丁基-2-氘代-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸酯；
45、步骤5氧化：在氧化剂作用下，叔丁基-2-氘代-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸酯发生氧化反应，制得2-氘代-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸叔丁酯-1,1-二氧化物；
46、步骤6胺基脱保护：在酸性试剂作用下，2-氘代-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸叔丁酯-1,1-二氧化物发生酸解反应，制得氘代苯并硫氮杂卓化合物i-1。
47、通过采用上述技术方案，以2-氟苯甲醛为初始原料，在碱金属碳酸盐作用下，与2-叔丁氧羰基氨基乙硫醇反应生成叔丁基，再在酸性试剂作用下，发生醛胺缩合反面，制得2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂卓，在氘代还原剂作用下发生加成反应，制得2-氘代-1,4-苯并硫氮杂卓，在二碳酸二叔丁酯的保护作用下，用氧化剂对分子上的硫进行氧化制得2-氘代-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸叔丁酯-1,1-二氧化物，再通过胺基脱保护步骤制得2-氘代-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸叔丁酯-1,1-二氧化物的氘代苯并硫氮杂卓化合物，通过一系列的化学反应制备出2-氘代-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸叔丁酯-1,1-二氧化物，可用作多种药物合成的中间体，在一定程度上扩大了苯并硫氮杂卓类化合物的应用范围。
48、优选的，包括以下步骤：
49、步骤1烷基化：在碱金属碳酸盐作用下，用2-氟苯甲醛与2-叔丁氧羰基氨基乙硫醇于65℃-75℃反应4h～6h，纯化，制得叔丁基(2-((2-甲酰苯基)硫代)乙基)氨基甲酸酯；反应物料按如下摩尔配比投料：2-氟苯甲醛:2-叔丁氧羰基氨基乙硫醇:碱金属碳酸盐＝1:1.8～2.2:2.2～2.8；
50、步骤2醛胺缩合：在酸性试剂作用下，叔丁基(2-((2-甲酰苯基)硫代)乙基)氨基甲酸酯在室温反应12h～20h，纯化，制得2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂卓；
51、步骤3胺碳加成：在氘代还原剂作用下，2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂卓于室温反应0.5h～1h，制得2-氘代-1,4-苯并硫氮杂卓；反应物料按如下摩尔配比投料：2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂卓:氘代还原剂＝1:1.3～1.7；
52、步骤4胺基保护：用二碳酸二叔丁酯与2-氘代-1,4-苯并硫氮杂卓于室温反应1h-2h，纯化，制得叔丁基-2-氘代-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸酯；反应物料按如下摩尔配比投料：2-氘代-1,4-苯并硫氮杂卓:二碳酸二叔丁酯＝1:1～1.2；
53、步骤5氧化：在氧化剂作用下，叔丁基-2-氘代-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸酯于室温氧化反应8h-12h，纯化，制得2-氘代-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸叔丁酯-1,1-二氧化物；反应物料按如下摩尔配比投料：叔丁基-2-氘代-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸酯:氧化剂＝1:2.8～3.2；
54、步骤6胺基脱保护：在酸性试剂作用下，2-氘代-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸叔丁酯-1,1-二氧化物于室温反应4h～6h，纯化，制得氘代苯并硫氮杂卓化合物产品i-1。
55、方法二：
56、
57、其包括以下步骤：
58、步骤1烷基化反应和酯的胺解反应：在碱的作用下，用2-巯基苯甲酸酯与2-氯乙胺进行烷基化反应的同时进行胺解关环，制得制得3,4-二氢苯并[f][1,4]噻嗪平-5(2h)-酮；
59、步骤2酰胺还原：在氘代还原剂作用下，3,4-二氢苯并[f][1,4]噻嗪平-5(2h)-酮发生加成反应，制得2,2-二氘代-1,4-苯并硫氮杂卓；
60、步骤3胺基保护:用二碳酸二叔丁酯与2,2-二氘代-1,4-苯并硫氮杂卓发生酯交换反应，制得叔丁基-2,2-二氘代-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸酯；
61、步骤4氧化：在氧化剂作用下，叔丁基-2,2-二氘代-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸酯发生氧化反应，制得2,2-二氘代-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸叔丁酯-1,1-二氧化物；
62、步骤5胺基脱保护：在酸性试剂作用下，2,2-二氘代-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸叔丁酯-1,1-二氧化物发生酸解反应，制得氘代苯并硫氮杂卓化合物i-2。
63、进一步的，在方法二中，
64、步骤1烷基化反应和酯的胺解反应：在碱的作用下，用2-巯基苯甲酸酯与2-氯乙胺反应在室温下反应2h～3h，制得3,4-二氢苯并[f][1,4]噻嗪平-5(2h)-酮；反应物料按如下摩尔配比投料：2-巯基苯甲酸甲酯：2-氯乙胺＝1:1.5～2.0:1.2～1.5。
65、步骤2酰胺还原：在氘代还原剂作用下，3,4-二氢苯并[f][1,4]噻嗪平-5(2h)-酮在0℃发生加成反应4h～5h，制得2,2-二氘代-1,4-苯并硫氮杂卓。反应物料按如下摩尔配比投料：3,4-二氢苯并[f][1,4]噻嗪平-5(2h)-酮：氘代还原剂＝1:2.5～3.0。
66、步骤3胺基保护：投料方式及物料配比同方法一步骤4。
67、步骤4氧化：投料方式及物料配比同方法一步骤5。
68、步骤5胺基脱保护：投料方式及物料配比同方法一步骤6。
69、通过采用上述技术方案，通过使用合适的配比和反应条件，可以提高产品收率，降低产品生产成本，提高产品市场竞争力，提高产品市场价值，扩大产品应用范围。
70、通过采用上述技术方案，烷基化反应中使用的碱可以式金属碳酸盐、氢化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠以及二异丙基乙基胺等。所述还原剂为硼氘化钠和四氘铝锂。在亚胺加成反应中选用活性适合的硼氘化钠还原剂，酰胺的还原采用四氘铝锂，氘代位点氘代率可以达到99％以上。
71、所述氧化剂可以是双氧水、过氧丙酮、过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸、过硫酸盐等，优选间氯过氧苯甲酸。
72、所述脱保护基的酸性试剂可以是盐酸、硫酸或为氯化氢溶液，优选浓度为4mol/l盐酸甲醇或二氧六环溶液。
73、除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：
74、术语“药学上可接受的”是指盐、溶剂、辅料等一般无毒、安全，并且适合于患者使用。所述的“患者”优选哺乳动物，更优选为人类。
75、术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的原型接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的原型接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亚磷酸、硫酸等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4,4’-亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当本发明的化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见berge et al.,"pharmaceutical salts",journal of pharmaceuticalscience 66:1-19(1977)、或、handbook of pharmaceutical salts:properties,selection,and use(p.heinrich stahl and camille g.wermuth,ed.,wiley-vch,2002)。
76、术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点，或病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。
77、术语“治疗有效量”是指在给予患者时，足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，可由本领域技术人员根据需要进行调整。
78、在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
79、本发明所用试剂和原料均市售可得。
80、本发明的积极进步效果在于：本发明化合物在保留对rsv有效性的基础上，能够延长半衰期，对剂量的需求降低，减小副作用，同时扩大治疗窗范围，因此，本发明用于制备治疗呼吸道合胞病毒(rsv)感染相关疾病的药物具有非常好的前景。
1.一种如式ii所示的苯并硫氮杂卓类化合物或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1所述的如式ii所示的苯并硫氮杂卓类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式ii所示的苯并硫氮杂卓类化合物满足下述条件中的一个或多个：
3.如权利要求1所述的如式ii所示的苯并硫氮杂卓类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式ii所示的苯并硫氮杂卓类化合物满足下述条件中的一个或多个：
4.如权利要求1-3中任一项所述的如式ii所示的苯并硫氮杂卓类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式ii所示的苯并硫氮杂卓类化合物为如下任一化合物：
5.一种如权利要求1-3中任一项所述的如式ii所示的苯并硫氮杂卓类化合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：在有机溶剂中，在酸性试剂存在下，将如式i所示的化合物与如式iii所式的苯并嘧啶化合物进行如下所示的取代反应，得到如式ii所示的苯并硫氮杂卓类化合物，
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法满足下述条件中的一种或多种：
7.一种如式i所示的化合物，
8.如权利要求7所述的如式i所示的化合物，其特征在于，所述的如式i所示的化合物为如下任一化合物：
9.一种药物组合物，其包括如权利要求1-4中任一项所述的如式ii所示的苯并硫氮杂卓类化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药用辅料。
10.一种如权利要求1-4中任一项所述的如式ii所示的苯并硫氮杂卓类化合物、其药学上可接受的盐、或如权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗或预防rsv感染的药物中的应用。
