本发明涉及一种制备芳基乙烯化合物的方法。更具体地说，本发明涉及一种以高收率制备具有高纯度的芳基乙烯化合物的方法。
背景技术：
1、雌激素相关受体(err)是孤儿核受体之一，这意味着其内源性配体的身份尚未确定。err有三种类型，即errα、errβ和errγ，每种类型的激活位置不同。
2、韩国专利公开号10-2018-0001240公开了由下式(1)表示的芳基乙烯化合物对errγ具有非常高的抑制活性，因此其可用于预防或治疗由errγ介导的疾病，特别是代谢性疾病，如肥胖、糖尿病、高脂血症、脂肪肝或动脉粥样硬化和视网膜病变。还公开了可以控制内源性errγ蛋白的表达以调节map激酶(丝裂原活化蛋白激酶)，并且可以改善nis(钠碘转运体)的功能以增加膜定位的nis，从而促进甲状腺癌治疗中的放射性碘摄入。
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4、因此，需要一种方法来获得大量由上式(1)表示的芳基乙烯化合物。然而，根据制备芳基乙烯化合物的传统方法，在制备所需的e异构体的同时会产生大量的z异构体，并且制备过程复杂且不经济。因此，迫切需要开发一种方法，该方法可通过简单的过程，立体选择性地制备e异构体，并提高收率和经济效益。
技术实现思路
1、技术问题
2、本发明的目的是提供一种用于立体选择性制备由式(1)表示的芳基乙烯化合物的方法。
3、本发明的另一个目的是提供一种用于通过简单过程制备具有高纯度和高收率的由式(1)表示的芳基乙烯化合物的方法。
4、技术方案
5、本发明的一个实施方案涉及一种用于制备下式(1)化合物的方法，该方法包括以下步骤：
6、(i)使下式(2)化合物与下式(3)化合物经受friedel-crafts反应，以得到下式(4)化合物；
7、(ii)使下式(4)化合物与下式(5)化合物经受偶联反应，以得到下式(6)化合物；
8、(iii)使下式(6)化合物经受脱甲基化反应，以得到下式(7)化合物；
9、(iv)使下式(7)化合物与特戊酰氯反应，以得到下式(8)化合物；
10、(v)使下式(8)化合物与下式(9)化合物经受mcmurry反应，以得到下式(10)化合物；以及
11、(vi)使下式(10)化合物经受还原反应。
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15、下文将参照以下反应方案1更详细地描述本发明的制备过程。以下反应方案1中描述的过程仅代表一个典型示例，试剂、反应条件等可根据情况改变而不受限制。
16、[反应方案1]
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18、步骤1：合成式(4)化合物
19、式(4)化合物可通过使式(2)化合物与式(3)化合物经受friedel-crafts反应来制备。
20、friedel-crafts反应可在路易斯酸存在下进行。
21、作为路易斯酸，可使用氯化铝、溴化铝等，且特别优选氯化铝(alcl3)。
22、反应温度优选为室温，并且二氯甲烷、二乙醚等可用作反应溶剂。
23、步骤2：合成式(6)化合物
24、式(6)化合物可通过使式(4)化合物与式(5)化合物在碱存在下经受偶联反应来制备。
25、作为碱，可使用碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠等，且特别优选碳酸钾(k2co3)。
26、碱可以以1个当量的式(4)化合物使用1.5至2.5个当量、优选约2个当量的量使用。
27、反应温度优选为140至180℃，更优选为150至170℃。
28、作为反应溶剂，可使用n-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜等，且特别优选n-甲基吡咯烷酮(nmp)。
29、步骤3：合成式(7)化合物
30、式(7)化合物可以通过使式(6)化合物经受脱甲基化反应来制备。
31、脱甲基化反应可以使用hbr、hcl、三溴化硼、三溴化铝等来进行，并且hbr是特别优选的。
32、此时，反应温度优选在回流条件下，并且乙酸(acoh)等可用作反应溶剂。
33、步骤4：合成式(8)化合物
34、式(8)化合物可通过使式(7)化合物与特戊酰氯(pivcl)在碱存在下反应来制备。
35、作为碱，可使用三乙胺、4-二甲氨基吡啶、咪唑、2,6-芦啶等，且特别优选三乙胺(tea)。
36、此时，反应温度优选为室温，并且二氯甲烷、氯仿等可用作反应溶剂。
37、步骤5：合成式(10)化合物
38、式(10)化合物可通过使式(8)化合物与式(9)化合物经受mcmurry反应来制备。
39、mcmurry反应可在ticl4和zn存在下进行。
40、此时，反应温度优选在回流条件下进行，反应溶剂可以是四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯等，并且特别优选四氢呋喃。
41、根据本发明的一个实施方案，可以通过引入大体积取代基和进行mcmurry反应来抑制z异构体的生成，从而提高立体选择性。因此，在如下所述的制备盐酸盐的随后步骤中，仅e异构体被以高纯度制备。
42、步骤6：合成式(1)化合物
43、式(1)化合物可通过使式(10)化合物经受还原反应来制备。
44、还原反应可以使用四氢锂铝、双(2-甲氧基乙氧基)二氢化铝钠、二异丁基氢化铝(dibal-h)等来进行。特别是，还原反应优选使用四氢锂铝(lah)来进行。
45、此时，反应温度优选为约0℃。作为反应溶剂，可使用四氢呋喃、氯甲烷、甲苯等，并且特别优选四氢呋喃。
46、本发明的一个实施方案涉及一种通过使通过上述制备过程得到的式(1)化合物与氯化氢反应来制备式(1)化合物的二盐酸盐的方法。
47、在这种情况下，反应温度优选为室温，并且甲醇、1,4-二氧六环等可用作反应溶剂，并且甲醇是特别优选的。
48、以这种方式制备的式(1)化合物二盐酸盐的纯度为至少99.3％，表明z异构体已被有效去除。
49、有益效果
50、根据本发明的制备方法，可通过简单的过程以高收率大量生产具有高纯度的由式(1)表示的芳基乙烯化合物。
1.一种制备下式(1)化合物的方法，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(i)的所述friedel-crafts反应在氯化铝存在下进行。
3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(ii)的所述偶联反应在n-甲基吡咯烷酮中的碳酸钾存在下进行。
4.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(iii)的所述脱甲基化反应使用hbr和乙酸来进行。
5.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(v)的所述mcmurry反应在ticl4和zn存在下进行。
6.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(vi)的所述还原反应使用四氢锂铝来进行。
7.一种制备式(1)化合物的二盐酸盐的方法，包括使根据权利要求1至6中任一项所述的方法制备的式(1)化合物与氯化氢反应的步骤。
