本发明涉及可用于受试者的治疗和/或预防的药剂，包含此类化合物的药物组合物，以及它们作为可用于治疗或预防诸如癌症的疾病的mcl-1抑制剂的用途。
背景技术：
1、细胞凋亡或程序性细胞死亡对于包括造血系统的许多器官的发育和体内平衡至关重要。细胞凋亡可通过由死亡受体介导的外源性途径或通过使用b细胞淋巴瘤(bcl-2)蛋白质家族的内源性途径引发。骨髓细胞白血病-1(mcl-1)是细胞存活调节剂的bcl-2家族的成员，并且是内源性细胞凋亡途径的关键介质。mcl-1是负责维持细胞存活的五种主要抗凋亡bcl-2蛋白(mcl-1、bcl-2、bcl-xl、bcl-w和bfl1/a1)之一。mcl-1连续地并直接地抑制促凋亡bcl-2家族蛋白bak和bax的活性，并且通过仅螯合bh3凋亡致敏蛋白诸如bim和noxa而间接地阻断细胞凋亡。在各种类型的细胞应激之后的bak/bax的活化导致线粒体外膜上的聚集，并且这种聚集促进孔形成、线粒体外膜潜力的丧失以及随后细胞色素c释放到细胞溶胶中。胞质细胞色素c结合apaf-1并启动半胱天冬酶原9的募集以形成凋亡体结构(cheng等人，elife 2016；5:e17755)。凋亡体的组装活化执行者半胱氨酸蛋白酶3/7，然后这些效应子半胱天冬酶裂解各种细胞质和核蛋白以诱导细胞死亡(julian等人.cell death anddifferentiation 2017；24,1380–1389)。
2、避免细胞凋亡是癌症发展的确定标志并且促进肿瘤细胞的存活，否则肿瘤细胞将由于致癌应激、生长因子剥夺或dna损伤而被消除(hanahan和weinberg.cell 2011；1-44)。因此，令人惊讶地，相对于正常的非转化组织对应物，mcl-1在许多实体癌和血液癌症中高度上调。mcl-1的过表达与几种癌症的发病机理有关，其中它与不良结果、复发和侵袭性疾病相关。另外，mcl-1的过表达与以下癌症的发病机理有关：前列腺癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、黑素瘤、b细胞慢性淋巴细胞白血病(cll)、急性骨髓性白血病(aml)和急性淋巴母细胞白血病(all)。人mcl-1遗传基因座(1q21)在肿瘤中频繁扩增并定量增加总mcl-1蛋白水平(beroukhim等人，nature 2010；463(7283)899-905)。mcl-1还介导对常规癌症治疗剂的抗性，并且响应于bcl-2功能的抑制而转录上调(yecies等人，blood 2010；115(16)3304-3313)。
3、bcl-2的小分子bh3抑制剂已经在患有慢性淋巴细胞白血病的患者中表现出临床功效，并且被fda批准用于患有cll或aml的患者(roberts等人，nejm 2016；374:311-322)。bcl-2拮抗作用的临床成功导致几种mcl-1bh3模拟物的研发，这些模拟物在血液恶性肿瘤和实体瘤的临床前模型中显示功效(kotschy等人，nature 2016；538 477-486，merino等人，sci.transl.med；2017(9))。
4、mcl-1除了其在介导细胞存活中的典型作用之外还调节几种细胞过程，包括线粒体完整性和dna损伤后的非同源末端连接(chen等人，jci 2018；128(1):500-516)。mcl-1的遗传缺失示出了取决于发育时间和组织缺失的一系列表型。mcl-1敲除模型揭示了mcl-1的多种作用，并且功能丧失影响广泛的表型。全球mcl-1缺陷型小鼠显示胚胎致死性并且使用条件性遗传缺失的研究已经报告了线粒体功能障碍、自噬激活受损、b和t淋巴细胞减少、b和t细胞凋亡增加、以及心力衰竭/心肌病的发展(wang等人，genes和dev 2013；27 1351-1364,steimer等人，blood 2009；(113)2805-2815)。
5、wo2019046150公开了抑制mcl-1蛋白的大环化合物。
6、wo2016033486公开了抑制mcl-1蛋白的四氢萘衍生物。
7、wo2019036575、wo2017147410和wo2018183418公开了抑制mcl-1蛋白的化合物。
8、wo2019222112公开了用于治疗癌症的mcl-1抑制剂。
9、wo2020097577公开了作为骨髓细胞白血病-1(mcl-1)蛋白抑制剂的螺-磺酰胺衍生物。
10、wo2021021259描述了用于施用抑制mcl1蛋白的化合物的制剂和剂量。
11、wo2019173181公开了mcl-1抑制剂。
12、wo2021211922公开了作为骨髓细胞白血病-1(mcl-1)蛋白抑制剂的螺-磺酰亚胺酰胺衍生物。
13、仍然需要可用于治疗或预防癌症，诸如前列腺癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、黑素瘤、b细胞慢性淋巴细胞白血病(cll)、急性骨髓性白血病(aml)和急性淋巴母细胞白血病(all)的mcl-1抑制剂。
技术实现思路
1、本发明涉及式(i)的化合物：
2、
3、其中
4、r1a和r1b各自独立地选自由以下项组成的组：氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7环烷基、c3-7环烯基、het1、ar1、het2和cy1，其中所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7环烷基或c3-7环烯基任选地被一个或两个r2取代；
5、或r1a和r1b连同它们所连接的n原子合在一起以形成含有一个n原子和任选的一个选自o、s和n的附加杂原子的4至7元单环完全饱和杂环基，其中所述s原子能够被取代以形成s(＝o)或s(＝o)2，并且其中所述杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：氧代基、orf、srf、nrdre、cn、卤代基、cf3、以及任选地被一个选自由orf、srf、cn和卤代基组成的组的取代基取代的c1-4烷基；
6、或r1a和r1b连同它们所连接的n原子合在一起以形成含有一个n原子和任选的一个或两个各自独立地选自o、s和n的附加杂原子的6至11元双环完全饱和杂环基，其中所述s原子能够被取代以形成s(＝o)或s(＝o)2，并且其中所述杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：氧代基、orf、srf、nrdre、cn、卤代基、cf3、以及任选地被一个选自由orf、srf、cn和卤代基组成的组的取代基取代的c1-4烷基；
7、每个r2独立地选自由以下项组成的组：orf、srf、cn、卤代基、cf3、nrmrn、so2rc、c(＝o)rc、c(＝o)ord、c(＝o)nrdre、so2nrdre、c3-7环烷基、c3-7环烯基、het1、ar1、het2和cy1，
8、其中所述c3-7环烷基或c3-7环烯基任选地被一个或两个各自独立地选自由orf、srf、cn、卤代基和nrdre组成的组的取代基取代；
9、rc选自由以下项组成的组：c1-6烷基、c3-7环烷基、het1、ar1和het2；
10、rm和rn各自独立地选自由以下项组成的组：氢、甲基、c2-7烷基、c3-7环烷基、het1、ar1和het2，其中所述c2-7烷基或c3-7环烷基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：ori、sri、nrgrh、cn、卤代基、以及任选地被一个选自由ori、sri、cn、nrgrh和卤代基组成的组的取代基取代的c1-4烷基；
11、rd和re各自独立地选自由以下项组成的组：氢、甲基、c2-7烷基、c3-7环烷基、het1、ar1和het2，其中所述c2-7烷基或c3-7环烷基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：ori、sri、nrgrh、cn、卤代基、以及任选地被一个选自由ori、sri、cn、nrgrh和卤代基组成的组的取代基取代的c1-4烷基；
12、或rd和re连同它们所连接的n原子合在一起以形成含有一个n原子和任选的一个选自o、s和n的附加杂原子的4至7元单环完全饱和杂环基，其中所述s原子能够被取代以形成s(＝o)或s(＝o)2，并且其中所述杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：ori、sri、nrgrh、cn、卤代基、cf3、以及任选地被一个选自由ori、sri、cn和卤代基组成的组的取代基取代的c1-4烷基；
13、或rd和re连同它们所连接的n原子合在一起以形成含有一个n原子和任选的一个或两个各自独立地选自o、s和n的附加杂原子的稠合的6至11元双环完全饱和杂环基，其中所述s原子能够被取代以形成s(＝o)或s(＝o)2，并且其中所述杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：ori、sri、nrgrh、cn、卤代基、cf3、以及任选地被一个选自由ori、sri、cn和卤代基组成的组的取代基取代的c1-4烷基；
14、n为1或2；
15、rf选自由以下项组成的组：氢、c1-6烷基、cf3、c3-7环烷基、het1、ar1、het2，其中所述c1-6烷基或c3-7环烷基任选地被一个选自由以下项组成的组的取代基取代：ori、sri、cn、卤代基、nrmrn、so2rc、c(＝o)rc、c(＝o)ord、c(＝o)nrdre、so2nrdre、c3-7环烷基、het1、ar1和het2；
16、rg和rh各自独立地选自由以下项组成的组：氢、c1-6烷基和c3-7环烷基；
17、或rg和rh连同它们所连接的n原子合在一起以形成含有一个n原子和任选的一个选自o、s和n的附加杂原子的4至7元单环完全饱和杂环基，其中所述s原子能够被取代以形成s(＝o)或s(＝o)2；
18、het1表示含有一个或两个各自独立地选自o、s和n的杂原子的4至7元单环完全饱和杂环基，其中所述s原子能够被取代以形成s(＝o)或s(＝o)2，并且其中所述杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：ori、sri、nrjrk、cn、卤代基、cf3、以及任选地被一个选自由ori、sri、cn和卤代基组成的组的取代基取代的c1-4烷基；
19、het2表示含有一个、两个、三个或四个各自独立地选自o、s和n的杂原子的5至6元单环芳族环，其中所述s原子能够被取代以形成s(＝o)或s(＝o)2，并且其中所述芳族环任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：ori、sri、nrjrk、cn、卤代基、cf3、以及任选地被一个选自由ori、sri、cn和卤代基组成的组的取代基取代的c1-4烷基；
20、cy1表示任选地含有一个或两个各自独立地选自o、s和n的杂原子的6至11元双环完全饱和环系，其中所述s原子能够被取代以形成s(＝o)或s(＝o)2，并且其中所述环系任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：ori、sri、nrjrk、cn、卤代基、cf3、以及任选地被一个选自由ori、sri、cn和卤代基组成的组的取代基取代的c1-4烷基；
21、ar1表示任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代的苯基：ori、sri、nrgrh、cn、卤代基、cf3、以及任选地被一个选自由ori、sri、cn和卤代基组成的组的取代基取代的c1-4烷基；
22、ri表示氢、c1-6烷基或c3-7环烷基；
23、rj和rk各自独立地选自由以下项组成的组：氢、c1-6烷基和c3-7环烷基；
24、r3表示氢、c1-4烷基或c1-4烷基-oh；
25、r4表示氢或甲基；
26、r5表示-(c＝o)-苯基、-(c＝o)-het4或-(c＝o)-het3；其中所述苯基、het3或het4任选地被一个或两个选自甲基或甲氧基的取代基取代；
27、het4表示含有一个或两个各自独立地选自o、s和n的杂原子的c-连接的4至7元单环完全饱和杂环基；其中所述s原子能够被取代以形成s(＝o)或s(＝o)2；
28、het3表示含有一个、两个或三个各自独立地选自o、s和n的杂原子的c-连接的5元或6元单环芳族环；
29、y表示o或ch2；
30、x1表示cr6；
31、x2表示cr7；
32、x3表示cr8；
33、r6、r7和r8各自独立地表示氢、氟或氯；
34、x4表示o或nr5；
35、以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
36、本发明还涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的式(i)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
37、另外，本发明涉及用作药物的式(i)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，并且涉及用于治疗或预防癌症的式(i)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物。
38、在一个具体实施方案中，本发明涉及用于治疗或预防癌症的式(i)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物。
39、本发明还涉及式(i)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物与另外的药剂组合用于治疗或预防癌症的用途。
40、此外，本发明涉及一种用于制备根据本发明的药物组合物的方法，其特征在于将药学上可接受的载体与治疗有效量的式(i)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物紧密混合。
41、本发明还涉及包含式(i)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物和另外的药剂的产品，其作为组合制剂用于在治疗或预防癌症中同时、单独或依序使用。
42、另外，本发明涉及一种治疗或预防受试者的细胞增生性疾病的方法，该方法包括向所述受试者施用有效量的如本文所定义的式(i)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，或如本文所定义的药物组合物或组合。
1.一种式(i)的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
3.根据权利要求1所述的化合物，其中r3表示氢。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中r4表示甲基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中
6.根据权利要求1所述的化合物，其中y表示ch2。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中n表示2。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中n表示1。
9.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至8中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。
10.一种用于制备根据权利要求9所述的药物组合物的方法，所述方法包括将药学上可接受的载体与治疗有效量的根据权利要求1至8中任一项所述的化合物混合。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或根据权利要求9所述的药物组合物，其用于用作药物。
12.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或根据权利要求9所述的药物组合物，其用于在预防或治疗癌症中使用。
13.根据权利要求12所述用于使用的化合物或药物组合物，其中癌症选自前列腺癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、黑素瘤、b细胞慢性淋巴细胞白血病(cll)、急性骨髓性白血病(aml)和急性淋巴母细胞白血病(all)。
14.一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或根据权利要求9所述的药物组合物。
