背景技术：
1、视交叉上核(scn)是身体调节昼夜节律的内源性时钟，并且已知富含加压素神经元(kalsbeek等人，2010)1，以24h昼夜节律产生并释放加压素(schwartz等人，1983)2。加压素对昼夜节律的主要调节作用不能由先前技术证明。brattleboro大鼠是一种由于点突变而自然缺乏加压素的大鼠品系，其昼夜节律没有明显缺陷(groblewski等人，1981)3。直接在仓鼠scn中注射加压素对昼夜相移没有影响(albers等人，1984)4。相比之下，示出加压素受体以更微妙的方式调节昼夜时钟。yamaguchi等人(2013)5证明，v1a敲除和v1a/v1b双敲除小鼠在昼夜相位提前或相位延迟之后表现出更快重新进入新的光/暗周期，这是一项模拟人类时差的实验。在通过微型泵直接在scn上长期施用v1a和v1b小分子拮抗剂的混合物之后，获得了相同的结果。
2、睡眠不足会导致许多健康困扰，包括焦虑、忧郁、易怒、以及社交和精神运动协调受损等。
3、wo2013/176220描述了昼夜节律调节剂，其包含能够抑制加压素受体v1a和v1b的抑制剂。
4、先前已经在wo2015/091411中的技术中描述了2’-(7,7-二甲基-1’h,7h-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4’-哌啶]-1’-基)-1,3-二氢-4’h-螺[茚-2,5’-[1,3]恶唑]-4’-酮。
5、已经发现，通过使用根据本发明所述的方法，可以在温和的反应条件下，以较少的方法步骤更经济地制备2’-(7,7-二甲基-1’h,7h-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4’-哌啶]-1’-基)-1,3-二氢-4’h-螺[茚-2,5’-[1,3]恶唑]-4’-酮及其药用盐，具有很高的产率。此外，粗中间产物大部分可以用于后续反应步骤，而无需任何额外的纯化步骤。
6、此外，已经确定了两种形式，并且进一步发现形式b是最优选的一种。迄今为止，仅以无定形形式描述了式(i)化合物。这种形式不适合进一步的药物开发，并且仍然需要式(i)化合物的在气氛条件下较低吸湿性且热力学稳定的形式。这个问题出人意料地通过式(i)化合物的结晶形式b(下文称为“形式b”)而解决。
7、定义
8、在本说明书中所使用的通用术语的下列定义适用于所讨论的术语单独出现或与其他组组合出现。
9、术语“室温”(rt)是指18至30℃。
10、如本文所使用的“溶液”意在包括液体，其中试剂或反应物以溶解形式(作为溶质)或以颗粒状、未溶解形式或两者存在于溶剂中。因此，在“溶液”中，预期溶质可能不完全溶解在其中并且固体溶质可能以分散液或浆液形式存在。因此，特定试剂或反应物的“溶液”意在包括此类试剂或反应物的浆液与分散液以及溶液。“溶液”与“浆液”在本文中可以互换使用。
11、如本文所使用的“溶剂”意在包括完全溶解暴露于溶剂的试剂或反应物的液体、以及仅部分溶解试剂或反应物或作为试剂或反应物的分散剂的液体。因此，当特定反应在“溶剂”中进行时，预期存在的一些或所有试剂或反应物可能不是溶解形式。
12、与2θ度值相关的术语“大约”是指2θ度±0.2(±0.2degrees 2-theta)。
13、术语“结晶形式”或“形式”是指化合物的多晶形式与溶剂化物。
14、术语“药用盐”是指适用于与人类和动物组织接触的盐。与无机酸和有机酸形成的合适盐类的实例包括，但不限于乙酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、氢氯酸、乳酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、三氟乙酸等。优选的为甲酸、三氟乙酸和氢氯酸。最优选的为氢氯酸。
15、术语“相移睡眠障碍”概括了被分类为昼夜节律，即生物体(例如人类)产生的大约24小时周期紊乱的情况。
16、相移睡眠障碍包括，但不限于短暂的障碍(如时差或由于工作、社会责任或疾病而造成改变的睡眠时间表)以及慢性障碍(如睡眠时相后移症候群(dsps)、睡眠时相后移类型(dspt)、睡眠时相前移症候群(asps)和不规则醒睡周期)。
17、除非另有说明，否则本申请中使用的命名法基于iupac系统命名法。
技术实现思路
1.一种式i化合物的结晶形式
2.根据权利要求1所述的式i化合物的结晶形式a，其特征在于x射线粉末衍射图具有在大约(2θ度±0.20)处以2θ度的值表示的特征峰
3.根据权利要求1至2中任一项所述的结晶形式a，其特征在于如图1中所示的所述x射线粉末衍射图。
4.根据权利要求1所述的式i化合物的结晶形式b，其特征在于x射线粉末衍射图具有在大约(2θ度±0.20)处以2θ度的值表示的特征峰
5.根据权利要求1或4中任一项所述的结晶形式b，其特征在于如图4中所示的所述x射线粉末衍射图。
6.一种合成根据权利要求1所述的式i化合物的方法，所述方法包括使式viii化合物反应成式vii化合物
7.根据权利要求6所述的方法，其中在钯催化剂、乙醇和有机碱存在下，在100±5℃在一氧化碳气氛的压力下，处理所述式viii化合物。
8.根据权利要求6至7所述的方法，其中在pdcl2(dppp)、乙醇和三乙胺存在下，在100±5℃在一氧化碳气氛的60至100巴压力下以及大于100且不超过1000的底物/催化负载下，处理所述式viii化合物。
9.根据权利要求6至8所述的方法，其中所述方法进一步包括：在乙酸钯与三苯基膦或4-(二-叔丁基膦基)-n,n-二甲基苯胺存在下，使式vii化合物与xv化合物反应成式vi化合物
10.根据权利要求9所述的方法，其中在乙酸钯与4-(二-叔丁基膦基)-n,n-二甲基苯胺和溴化四丁铵存在下，在110℃在作为溶剂的叔戊醇中进行反应。
11.一种合成根据权利要求1所述的式i化合物的方法，所述方法包括使式ix化合物与式ii化合物反应
12.根据权利要求11所述的方法，其进一步包括使式x化合物反应成式ix化合物：
13.根据权利要求12所述的方法，其进一步包括经由以下步骤使式xiv化合物反应成式x化合物或其药用盐：
14.根据权利要求11至13所述的方法，其进一步包括以下步骤：
15.一种式i化合物或其药用盐，其通过根据权利要求6至14中任一项所述的方法制备。
