本发明涉及一种用于在子宫腔中延长释放活性成分的新型可降解宫内系统。
背景技术：
1、骨盆疼痛(pelvic pain)是骨盆区域的疼痛。女性生殖系统引起的骨盆疼痛通常受到女性月经周期中生理变化的调节。痛经，也称为经痛或经期痉挛，是最常见的骨盆疼痛类型。痛经是行经前或行经时发生的疼痛。这种疼痛通常很剧烈，可以是搏动性或钝性痉挛，也可以是持续性的。
2、痛经可能是原发性的(即没有相关的潜在致因.)或继发性的(即由于骨盆异常)。原发性痛经的症状不能用妇科结构病理学来解释，疼痛归因于子宫收缩和子宫缺血。继发性痛经的症状是由于骨盆异常引起的。事实上，能够影响骨盆脏器的任何异常或任何过程都可能导致继发性痛经。继发性痛经的常见原因包括子宫内膜异位症(最常见的原因)、子宫腺肌病和纤维瘤。不太常见的原因包括先天性畸形(双角子宫、纵隔子宫、阴道横隔)、卵巢囊肿和肿瘤、骨盆炎症性疾病、骨盆充血、宫腔粘连、精神性疼痛和宫内节育器(iud)。(“dysmenorrhoea”，joann v.pinkerton，md，university of virginia health system，december2020)。
3、迄今为止，治疗痛经的主要治疗方法之一是施用非甾体类抗炎药(nsaid)，其将缓解疼痛并抑制前列腺素。nsaid的施用通常是以经口方式进行数天。然而，这种治疗的有效性不能得到保证，并且其他激素治疗如达那唑、黄体酮(例如左旋炔诺孕酮、依托孕烯、长效醋酸甲羟孕酮)、促性腺激素释放激素激动剂或左旋炔诺孕酮释放iud可能会减轻痛经的症状。
4、对于大量的患者来说，现有的治疗方法不足以缓解症状，尤其是疼痛。此外，由于药物是经口施用而非局部施用的，故施用的剂量通常较高并会引起不良副作用，如不同严重程度的消化道副作用(，恶心、胃痛或烧心、溃疡或胃肠出血)。在某些罕见情况下，它们可能会导致头痛、过敏反应(皮疹、哮喘)和肾衰竭。
5、因此，持续需要替代疗法，其通过非侵入式并导致较少的不良副作用来更好地缓解痛经的症状，尤其是疼痛，同时保护患者的子宫。
6、作为替代疗法的一个实例，存在可释放活性化合物如激素、尤其是左旋炔诺孕酮的宫内系统。然而，这些系统是永久性植入物，能够释放五年左右，并且它们是刚性的，需要健康专业人员的干预才能移除。
技术实现思路
1、在此背景下，本发明人开发了一种满足这些需求的宫内系统，尤其是可以容易地插入到子宫腔中、通过溶胀在子宫腔中自行展开而不被排出、以受控方式降解以使得其能够通过子宫颈自然消除、并且使得活性成分能够在子宫壁区域中延长释放达数天或数月的宫内系统。
2、特别地，本发明人已发现，与聚酯均聚物组合地使用基于聚酯嵌段如聚乳酸(pla)或聚己内酯(pcl)和基于聚(氧乙烯)(peo)嵌段的共聚物使得可以产生结合了溶胀和再吸收性质的材料，该材料特别适合于在子宫腔中长时间使用并然后通过子宫颈自然消除。
3、因此，本发明人从这样的材料开发了一种可降解的宫内系统，该系统还包含活性成分，其“干燥”形式具有允许容易地从子宫颈插入的尺寸，并且一旦进入子宫腔中，其就将吸收子宫液、在子宫腔中展开并将活性成分直接释放到子宫壁上或靠近子宫壁释放活性成分。活性成分直接在子宫腔中释放将使得可以获得局部治疗，与经口或全身施用的药物相比，这将需要较低的量的活性成分，并因此使得可以降低不良副作用的风险。
4、此外，根据本发明的材料将使得能够延长释放活性成分。具体而言，在被引入到子宫腔中之后，根据本发明的宫内系统使得可以在有利地10天至12个月之间的时间段内在子宫腔中释放活性成分。此外，在于子宫腔中展开和溶胀之后，根据本发明的系统具有将在有利地10天至12个月之间的时间段内防止其通过子宫颈消除的尺寸。
5、特别地，根据本发明的材料使得活性成分能够在子宫腔中延长释放，在施用该系统后的第1天具有爆发效应，然后有利地在10天至12个月期间连续释放。这样的释放特性允许例如在施用后立即就有效地缓解疼痛并然后在接下来的日子里维持镇痛和抗炎作用。
6、此外，根据本发明的宫内系统在子宫腔中/从子宫腔崩解和排出的时间通常有利地在10天至12个月之间，这使得可以保证宫内系统在子宫腔中足够的停留时间以便在所需的时间段内释放所需的足够量的活性成分。
7、因此，本发明的一个目的在于一种用于在子宫腔中延长释放活性成分的可降解宫内系统，其包含：
8、(a)可降解的a和b嵌段共聚物，其中：
9、a嵌段为聚酯；
10、b嵌段为重均分子量大于或等于50kda的聚(氧乙烯)(peo)；并且
11、环氧乙烷单元/酯单元摩尔比在0.05至5之间；
12、(b)至少一种聚酯均聚物；和
13、(c)至少一种旨在于子宫腔中释放的活性成分。
14、本发明还涉及一种套件，其包含至少一个根据本发明的宫内系统以及用于将该系统插入子宫腔中的手段。
1.用于在子宫腔中延长释放活性成分的可降解宫内系统，所述宫内系统包含：
2.根据权利要求1所述的宫内系统，其中所述共聚物(a)/均聚物(b)重量比在99/1至1/99之间，有利地在95/5至5/95之间，更有利地在80/20至5/95之间。
3.根据权利要求1或2所述的宫内系统，其中所述a和b嵌段共聚物选自ab二嵌段共聚物及aba和bab三嵌段共聚物及其混合物，优选地aba和bab三嵌段共聚物及其混合物。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的宫内系统，其中所述a和b嵌段共聚物中所述b嵌段的重均分子量在75kda至150kda之间，优选在80kda至125kda之间，更优选在90kda至115kda之间，更优选在90kda至110kda之间。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的宫内系统，其中所述a和b嵌段共聚物的所述环氧乙烷单元/酯单元比为0.1至4，优选0.1至3。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的宫内系统，其中所述a嵌段选自聚(乳酸)(pla)、聚(乙醇酸)(pga)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(plga)、聚己内酯(pcl)、聚丁内酯(pbl)、聚羟基链烷酸酯(pha)及其共聚物。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的宫内系统，其中所述a嵌段为聚己内酯(pcl)或有利地包含至少50％的l-乳酸的聚(乳酸)(pla)。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的宫内系统，其中所述均聚物(b)选自聚(乳酸)(pla)、聚(乙醇酸)(pga)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(plga)、聚己内酯(pcl)、聚丁内酯(pbl)和聚羟基链烷酸酯(pha)及其混合物，有利地所述均聚物(b)为pla和/或pcl。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的宫内系统，其中所述均聚物(b)具有25000g/mol至250000g/mol之间的数均摩尔质量。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的宫内系统，其中旨在于所述子宫腔中释放的所述活性成分选自抗感染剂，如抗生素、抗真菌剂或抗病毒剂；甾体或非甾体类抗炎药；血管收缩剂；血管扩张剂；子宫松弛剂；催产剂；激素、激素类似物、激素激动剂和激素拮抗剂；及抗癌药物；或其混合物，有利地nsaid及激素、激素类似物、激素激动剂和激素拮抗剂，或其混合物。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的宫内系统，其中相对于所述系统的总重量，所述活性成分的含量在0.01重量％至60重量％之间，优选在1重量％至60重量％之间。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的宫内系统，其中所述活性成分不与所述共聚物a)或所述均聚物b)共价结合。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的宫内系统，所述系统在至少10天内释放所述活性成分。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的宫内系统，所述系统在水性或潮湿环境中10天至12个月之间的停留时间后降解。
15.一种套件，所述套件包含至少一个根据权利要求1至14中任一项所定义的宫内系统和用于将所述系统插入到所述子宫腔中的手段。
