本申请涉及新型经取代的磺酰脲化合物和类似物、所述经取代的磺酰脲化合物和类似物的制备、包括所述经取代的磺酰脲化合物和类似物的药物组合物以及所述经取代的磺酰脲化合物和类似物作为用于治疗与细胞因子如il-1β和il-18的调节、nlrp3的调节、或nlrp3或炎性过程的相关组分的激活的抑制相关的疾病的药物的用途。
背景技术：
1、核苷酸结合寡聚化结构域样受体(或nod样受体，nlr)属于模式识别受体家族，充当病原体相关分子模式(pamp)和损伤相关分子模式(damp)的细胞内传感器。越来越多的证据表明，nlr在针对感染和细胞损伤的先天免疫应答中发挥着重要作用。在众多nod样受体中，含nlr pyrin结构域3(nlrp3)在炎症小体形成中得到了良好表征。
2、nlrp3主要在巨噬细胞和一些其它细胞类型中表达，具有某种程度的组织特异性。nlrp3炎症小体的形成会激活胱天蛋白酶-1，这进而催化蛋白水解反应，释放促炎细胞因子，如白介素-1β(il-1β)和il-18[《自然免疫学综述(nat rev immunol.)》2013年6月；13(6)]。炎症小体激活还与焦亡相关，焦亡是一种通过膜孔形成的加斯德明d片段(gasdermind fragment)进行的快速和促炎细胞死亡形式。
3、已经表明，炎症小体激活失调参与了若干种人类疾病的发病机制。最值得注意的是，nlrp3的功能获得性突变会导致通过il-1β介导的全身炎症表征的遗传性疾病，如隐热蛋白相关周期综合征(caps)。另外，nlrp3炎症小体的异常激活会加剧人类慢性疾病，如神经退行性疾病(多发性硬化症、ad和pd)、代谢疾病(动脉粥样硬化和2型糖尿病)和炎性综合征(痛风发作和骨关节炎)。最近，nlrp3在癌症发生和进展中的作用已被记录[《自然免疫学(nat immunol.)》2021年3月11日.doi:10.1038/s41590-021-00886-5]。
4、基于cantos研究的发现，在治疗上靶向nlrp3/il-1β先天免疫通路已被证明是成功的，其中卡那单抗(canakinumab)(一种针对il-1β的单克隆抗体)的治疗显著降低了心血管事件的复发率，证明针对心血管疾病高风险患者的炎症具有明显的益处。通过小分子靶向nlrp3激活也是可行的，如通过mcc950所例示的，mcc950直接与nlrp3 nacht结构域内的walker b基序相互作用，阻断atp水解并抑制nlrp3激活和炎性小体形成[《自然化学生物学(nat chem biol.)》2019年6月；15(6):556-559]。
5、因此，通过小分子调节剂抑制nlrp3/il-1β先天免疫通路可能是治疗和预防遗传性疾病(隐热蛋白相关周期综合征，caps)、神经退行性疾病(多发性硬化症、ad和pd)、代谢疾病(动脉粥样硬化和2型糖尿病)、炎性综合征(痛风发作和骨关节炎)、癌症以及其它相关人类疾病的有用且实用的方法。
6、需要提供具有改善的药物性质的化合物和/或提供已知化合物的有用替代物的化合物，其可以帮助实现治疗功效，同时减少不期望的副作用。
技术实现思路
1、本发明技术提供了有效抑制炎症小体(如nlrp3炎症小体)以及调节白细胞介素的新型化合物。另外，本文所公开的小分子化合物显示出良好的药物性质，包含溶解度、adme(吸收、分配、代谢和排泄)、药代动力学、cyp抑制和其它安全性特性，其有助于获得治疗功效，同时最小化不期望的性质。
2、一方面，本发明技术涉及一种式(i)-(iii)的化合物：
3、
4、或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，
5、其中：
6、a是ch2或o；
7、q环在每次出现时独立地是5元杂芳基、6元杂芳基、c3-7环烷基或5-6元杂环基；
8、x1和x5各自独立地是n或c，x2、x3和x4各自独立地是n或cr7，并且虚线圆圈表示形成五元芳香族环的键；条件是x1、x2、x3、x4和x5中的至少两个但不超过三个是n；
9、y1是n或ch，y2是n、nr8或ch，并且y3是n、nr8或ch，y4是c或n，并且式(ii)中的表示
10、z1是n或ch，z2是n或cr9，并且z3是n或ch；
11、r1在每次出现时独立地是氢、c1-4烷基、卤代c1-4烷基、c3-7环烷基、c1-4烷氧基、c3-7环烷氧基、nrarb、c(＝o)ora、oc(＝o)ra、c(＝o)nrarb、nrbc(＝o)ra、c(＝o)nhc(＝o)ra或4-6元杂环基，其中的每一个任选地被一至三个r11取代；
12、r2在每次出现时独立地是氢、c1-4烷基、卤代c1-4烷基、c3-7环烷基、卤素、cn、oh、c1-4烷氧基、nrarb、c(＝o)nrarb或4-6元杂环基，其中的每一个任选地被一至两个r11取代；
13、r3、r4、r5和r6各自独立地是氢、卤素、cn、c1-4烷基或卤代c1-4烷基；
14、r7在每次出现时独立地是氢或c1-4烷基；
15、r8在每次出现时独立地是氢或c1-4烷基；
16、r9在每次出现时独立地是氢、c1-4烷基或c1-4烷氧基；
17、r10在每次出现时独立地是氢、c1-4烷基、c3-7环烷基或任选地被c1-4烷基取代的4-6元杂环基；
18、r11在每次出现时独立地是氢、c1-4烷基、卤代c1-4烷基、卤素、cn、oh、c3-7环烷基、c1-4烷氧基、c3-7环烷氧基、nrarb、c(＝o)ora、oc(＝o)ra、c(＝o)nrarb、nrbc(＝o)ra、c(＝o)nhc(＝o)ra或4-6元杂环基；
19、ra和rb在每次出现时独立地是氢、c1-4烷基、c3-5环烷基，或者ra和rb与其所连接的氮原子一起形成含有三至七个环原子的饱和或不饱和的杂环，所述环可以任选地含有另外一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子并且可以任选地被一至三个可以相同或不同的基团取代，所述基团选自由c1-4烷基、苯基和苄基组成的组；并且
20、n在每次出现时独立地是0、1或2。
21、本发明技术还涉及一种包括式(i)-(iii)的化合物的药物组合物、所述化合物的制备和所述化合物作为用于治疗或预防与细胞因子如il-1β和il-18的调节、nlrp3的调节、或nlrp3或炎性过程的相关组分的激活的抑制相关的疾病的药物的用途。因此，式(i)-(iii)的化合物可用于治疗或预防遗传性疾病(隐热蛋白相关周期综合征，caps)、神经退行性疾病(多发性硬化症、ad和pd)、代谢疾病(动脉粥样硬化和2型糖尿病)、炎性综合征(痛风发作和骨关节炎)、癌症以及其它相关人类疾病。
1.一种式(i)-(iii)的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(i)的结构：
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中式(i)中的是
4.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(ii)的结构：
5.根据权利要求1或4所述的化合物，其中式(ii)中的是
6.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(iii)的结构：
7.根据权利要求1或6所述的化合物，其中式(iii)中的是
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中q环在每次出现时独立地是5元杂芳基。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中q环在每次出现时独立地是噻吩、吡唑、咪唑、噻唑、呋喃、噁唑、异噁唑或三唑。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中q环在每次出现时独立地是
11.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中q环在每次出现时独立地是
12.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中q环在每次出现时与r1一起独立地是
13.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中q环在每次出现时独立地是
14.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中q环在每次出现时与r1一起独立地是
15.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中q环在每次出现时独立地是
16.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中q环在每次出现时与r1一起独立地是
17.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中q环在每次出现时独立地是6元杂芳基。
18.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中q环在每次出现时独立地是吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪。
19.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中q环在每次出现时独立地是
20.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中q环在每次出现时与r1一起独立地是
21.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中q环在每次出现时独立地是c3-7环烷基。
22.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中q环在每次出现时独立地是环丁基。
23.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中q环在每次出现时独立地是5-6元杂环基。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中所述5-6元杂环基含有一至两个选自n、o和s的杂原子。
25.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中q环在每次出现时与r1一起独立地是
26.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(ia)的结构：
27.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(ib)的结构：
28.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(iia)的结构：
29.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(iib)的结构：
30.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(iiia)的结构：
31.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(iiib)的结构：
32.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中r1在每次出现时独立地是c1-4烷基、卤代c1-4烷基、环丙基、环丁基、c1-4烷氧基、环丙氧基、环丁氧基、nrarb或4-6元杂环基，其中的每一个任选地被一至三个r11取代。
33.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中r1在每次出现时独立地是c1-4烷基、c3-5环烷基、c1-4烷氧基、c3-5环烷氧基、nrarb或4-6元杂环基，其中的每一个任选地被一至三个r11取代。
34.根据权利要求33所述的化合物，其中所述c3-5环烷基是环丙基或环丁基，并且所述c3-5环烷氧基是环丙氧基或环丁氧基。
35.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中r1在每次出现时独立地是甲基，所述甲基任选地被一个r11取代。
36.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中r1在每次出现时独立地是环丙基，所述环丙基任选地被一个r11取代。
37.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中r1在每次出现时独立地是环丁基，所述环丁基任选地被一个r11取代。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物，其中r2在每次出现时独立地是氢、c1-4烷基、卤代c1-4烷基、c3-5环烷基、卤素、cn、oh、c1-4烷氧基、nrarb或4-6元杂环基，其中的每一个任选地被一至两个r11取代。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的化合物，其中r3在每次出现时独立地是氢、甲基、f或cl。
40.根据权利要求1至39中任一项所述的化合物，其中r4在每次出现时独立地是氢、甲基或卤素。
41.根据权利要求1至40中任一项所述的化合物，其中r5在每次出现时独立地是氢或甲基。
42.根据权利要求1至41中任一项所述的化合物，其中r6在每次出现时独立地是氢或甲基。
43.根据权利要求1至42中任一项所述的化合物，其中r7在每次出现时独立地是氢或甲基。
44.根据权利要求1至43中任一项所述的化合物，其中r8在每次出现时独立地是氢或甲基。
45.根据权利要求1至44中任一项所述的化合物，其中r9在每次出现时独立地是氢、甲基或甲氧基。
46.根据权利要求1至45中任一项所述的化合物，其中r10在每次出现时独立地是氢气、c1-4烷基、c3-5环烷基或任选地被c1-4烷基取代的4-6元杂环基，其中所述4-6元杂环基含有一至两个选自n、o和s的杂原子。
47.根据权利要求1至46中任一项所述的化合物，其中r11在每次出现时独立地是氢、c1-4烷基、c3-5环烷基、卤素、cn、oh、c1-4烷氧基、c3-5环烷氧基、nrarb或4-6元杂环基，其中所述4-6元杂环基含有一至两个选自n、o和s的杂原子。
48.根据权利要求1至47中任一项所述的化合物，其中r11在每次出现时独立地是环丙基。
49.根据权利要求1至48中任一项所述的化合物，其中r11在每次出现时独立地是环丁基。
50.根据权利要求1至49中任一项所述的化合物，其中r11在每次出现时独立地是氧杂环丁烷。
51.根据权利要求1至50中任一项所述的化合物，其中n在每次出现时独立地是0。
52.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
53.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
54.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
55.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至54中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体。
56.一种用于治疗或预防有需要的受试者的对nlrp3的抑制有应答的疾病或病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至54中任一项所述的化合物或根据权利要求55所述的药物组合物。
57.一种用于治疗或预防有需要的受试者的疾病或病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至54中任一项所述的化合物或根据权利要求55所述的药物组合物，其中所述疾病或病状是遗传性疾病、神经退行性病症、代谢疾病、炎性综合征或癌症。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述遗传性疾病是隐热蛋白相关周期综合征；所述神经退行性病症是多发性硬化症、阿尔茨海默氏病(alzheimer's disease)或帕金森氏病(parkinson's disease)；所述代谢疾病是动脉粥样硬化或2型糖尿病；并且所述炎性综合征是痛风发作或骨关节炎。
