本发明属于医药，尤其涉及一种ptpro抑制剂的制备方法及其应用。
背景技术：
1、急性肺损伤(ali)及其更严重的急性呼吸窘迫综合征(ards)是一种由感染性或无菌性损伤引起的急性肺组织损伤和肺功能障碍为特征的炎症性疾病，其特征是弥漫性肺泡损伤、炎性细胞的聚集(巨噬细胞、中性粒细胞)、肺泡毛细血管膜屏障功能破坏以及炎症因子的产生，其发病机制是大量肺泡毛细血管内皮细胞和上皮细胞坏死、功能障碍，形成透明膜，最终导致小泡内血栓形成。多种疾病均可导致ali/ards，包括脓毒症、感染性肺炎、外伤、急性胰腺炎、胃内容物误吸等。在致病因素中，脓毒症相关性ali发病率最高，死亡率最高。脓毒症是一种常见的致命性炎症性疾病，定义为宿主对与多器官功能障碍相关的不受控制的炎症反应。肺部受累常见于感染脓毒症的危重患者。脓毒症的炎症后果在肺循环中尤其明显，超过40％的脓毒症患者发展为ali。
2、目前，ali/ards的治疗方法以机械通气、液体管理等对症治疗为主。由于缺乏有效的治疗策略，大多数ali/ards患者预后较差。肺泡-毛细血管屏障(alveolar-capillarybarrier)是肺内皮细胞和上皮细胞之间维持的紧密屏障，保持了高效的气体交换，同时可以防止液体积聚或炎症细胞浸润到肺泡。有文献报道，具有临床意义的病变(静脉细菌、脂多糖和微栓子)可导致肺内皮通透性增加；在流感肺炎的实验模型中，肺血管通透性持续增加与肺损伤和恢复缓慢有关。而在严重的ali中，强烈的促炎反应和炎性细胞浸润到肺组织，会破坏肺泡毛细血管屏障的完整性。
3、受体o型蛋白酪氨酸磷酸酶(proteintyrosine phosphatase receptortype o,ptpro)是一种受体型ptp，广泛表达于乳腺、肝、肺、脑、肾等多个器官，具有胞内ptp结构域的ptpro可以催化靶基因酪氨酸肽的去磷酸化，从而参与细胞凋亡、分化和增殖等生物学过程。蛋白质酪氨酸磷酸酶(ptps)的异常表达已被报道是癌症的一个重要原因。ptpro基因与多种疾病和病症有关，包括癌症和神经系统疾病，其中ptpro活性失调可导致显著的病理后果。ptpro蛋白包括一个具有8个iii型纤维连接蛋白样重复序列的胞外结构域、一个跨膜结构域和一个胞内催化ptp结构域。ptpro广泛表达于乳腺、肝、肺、脑和肾等多个器官，具有胞内ptp结构域的ptpro可以催化靶基因酪氨酸肽的去磷酸化，从而参与细胞凋亡、分化和增殖等生物学过程。据报道，ptpro是一种肿瘤抑制因子和一种有效的生物标志物，可用于各种癌症的诊断和预后。有证据表明ptpro在乳腺癌、肝细胞癌、肺癌、食管癌等肿瘤中可通过甲基化下调发挥作用。ptpro还被发现与不同癌症的免疫浸润相关，并通过将巨噬细胞极化为m1样肿瘤相关巨噬细胞作为肿瘤抑制因子。
4、目前市面上尚无可购买的商品化ptpro抑制剂，针对ptpro以及ptpro抑制剂对肺部和心脑血管疾病的治疗作用尚不清楚。
技术实现思路
1、有鉴于此，本发明的目的在于提供一种ptpro抑制剂的制备方法及其在肺部和心脑血管疾病的治疗中的应用。
2、为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：
3、一种ptpro抑制剂的制备方法，以化合物1为原料，合成路线如下所示：
4、
5、所述化合物3a结构式为
6、所述化合物4a结构式为
7、优选的，所述化合物3a按如下方法制备获得：
8、
9、本发明的另一目的在于提供所述制备方法获得的ptpro抑制剂在制备治疗肺部炎症性疾病药物中的应用。
10、优选的，所述肺部炎症性疾病特征为弥漫性肺泡损伤、炎性细胞的聚集、肺泡毛细血管膜屏障功能破坏以及炎症因子的产生。
11、优选的，所述ptpro抑制剂升高中性粒细胞凋亡信号的表达水平。
12、优选的，所述ptpro抑制剂抑制肺泡巨噬细胞分泌tnf-α。
13、本发明的另一目的在于提供所述制备方法获得的ptpro抑制剂在制备改善血脑屏障通透性的药物中的应用。
14、本发明的另一目的在于提供所述制备方法获得的ptpro抑制剂在制备治疗脓毒症药物中的应用。
15、本发明的另一目的在于提供一种药物，所述药物的活性成分包括有效剂量的上述制备方法获得的ptpro抑制剂或其药学上可接受的盐。
16、优选的，所述药物用于治疗治疗肺部炎症性疾病、改善血脑屏障通透性、治疗脓毒。
17、相对于现有技术，本发明具有如下有益效果：
18、本发明提供了一种ptpro抑制剂的制备方法，本发明利用制备的ptpro抑制剂，首次提出了ptpro抑制剂具有治疗肺部和心脑血管疾病的作用。发现ptpro抑制剂处理小鼠后，再脓毒症造模后，能够减少小鼠24小内的急性死亡率，减少肺泡灌洗液中的细胞总数，以及减弱小鼠血脑屏障通透性的破坏程度，说明ptpro抑制剂在肺部和心脑血管疾病中存在较好的治疗效果。
1.一种ptpro抑制剂的制备方法，其特征在于，以化合物1为原料，合成路线如下所示：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物3a按如下方法制备获得：
3.权利要求1或2所述制备方法获得的ptpro抑制剂在制备治疗肺部炎症性疾病药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述肺部炎症性疾病特征为弥漫性肺泡损伤、炎性细胞的聚集、肺泡毛细血管膜屏障功能破坏以及炎症因子的产生。
5.根据根据权利要求3或4所述的应用，其特征在于，所述ptpro抑制剂升高中性粒细胞凋亡信号的表达水平。
6.根据根据权利要求3或4所述的应用，其特征在于，所述ptpro抑制剂抑制肺泡巨噬细胞分泌tnf-α。
7.权利要求1或2所述制备方法获得的ptpro抑制剂在制备改善血脑屏障通透性的药物中的应用。
8.权利要求1或2所述制备方法获得的ptpro抑制剂在制备治疗脓毒症药物中的应用。
9.一种药物，其特征在于，所述药物的活性成分包括有效剂量的权利要求1制备方法获得的ptpro抑制剂或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求9所述的药物，其特征在于，所述药物用于治疗治疗肺部炎症性疾病、改善血脑屏障通透性、治疗脓毒症。
