本发明提供2-溴-1-(3,3-二硝基氮杂环丁烷-1-基)乙酮(abdnaz)静脉内施用的组合物和方法，包括包含自体全血和abdnaz的制剂，可通过静脉内施用向患者快速施用，在施用部位无明显疼痛。
背景技术：
1、癌症是一种显著的健康问题，尽管在检测和治疗该疾病中已经取得了许多进展。影响大量患者的主要癌症类型包括前列腺癌、乳腺癌和肺癌。前列腺癌是男性最常见的癌症，其在50岁以上男性的发病率为30％。此外，临床证据表明，人类前列腺癌有转移到骨的倾向，并且该疾病似乎不可避免地从雄激素依赖性进展到雄激素难治状态，导致患者死亡率增加。乳腺癌仍然是女性死亡的主要原因。它的累积风险相对较高；某些报告表明，在美国，大约有八名妇女中有一人在85岁时会发展出某种类型的乳腺癌。同样，肺癌是癌症相关死亡的主要原因，并且非小细胞肺癌(nsclc)占这些病例的约80％。
2、癌症患者的治疗选择通常包括手术、放疗、化疗、激素治疗或其组合。所述化合物abdnaz，例如美国专利号7,507,842、8,299,053和8,927,527，已在多个临床试验中研究用于治疗癌症。abdnaz通常被配制为水、二甲基乙酰胺和聚(乙二醇)的混合物用于静脉施用给患有癌症的患者。在临床试验中，通过静脉内施用接受前述abdnaz混合物的患者诉说由于abdnaz混合物而在施用部位造成的显著疼痛。因为abdnaz混合物而在施用部位造成的显著疼痛要求医务人员降低向患者施用abdnaz混合物的速度，有时要求施用时间长达8小时。在某些情况下，当在施用abdnaz的同一天abdnaz与放疗联合使用时，长时间的施用时间和缓慢的施用速率可限制abdnaz的量。
3、本发明提供一种包含abdnaz的新型制剂，可通过静脉施用向患者快速施用，在施用部位无明显疼痛，并具有本文下述其他优点。
技术实现思路
1、本发明提供静脉内施用2-溴-1-(3,3-二硝基氮杂环丁烷-1-基)乙酮(abdnaz)的组合物和方法，包括包含自体全血和abdnaz的制剂，其可通过静脉施用向患者快速施用，在施用部位无明显疼痛。该组合物和方法提供了进一步的优点，即该制剂的快速施用不会导致由于施用导致的静脉施用部位的任何显著疼痛。该abdnaz化合物具有以下化学结构：
2、
3、所述abdnaz制剂包含全血(优选为自体全血)，abdnaz和抗凝血剂。所述制剂和方法特别适用于向癌症患者施用abdnaz。所述abdnaz制剂可以以至少5ml/小时、10ml/小时、30ml/小时，或更高速度的速度向患者静脉施用。快速的施用可降低为治疗癌症施用治疗有效量的abdnaz所需的时间，并在当患者接受放射治疗的同一天需要给患者施用大剂量的adbdnaz时具有特殊的优势。该方法可进一步根据患者在给予abdnaz制剂的部位感受的疼痛的强度来表征，其中患者所感受的任何疼痛的强度都很小。已被普遍描述的本发明在下面的方面和实施例中以及在详细描述中会被更详细地进行说明。
4、本发明一方面提供一种向癌症患者静脉施用abdnaz制剂的方法以治疗癌症。所述方法包括向所需受试者静脉施用治疗有效量的本文所述的abdnaz制剂(例如包含全血，abdnaz和抗凝血剂的制剂)以治疗癌症。所述abdnaz制剂可以以如至少5ml/小时或至少10ml/小时的速度施用。该方法提供了可以快速施用abdnaz而在给予abdnaz制剂的部位不引起不适当的疼痛的优势，而且任何这样的疼痛可以根据例如，任何这样的疼痛不大于1级疼痛的特征来表征。
5、本发明另一方面提供了一种快速向患者静脉施用abdnaz制剂同时最小化患者所感受的注射部位疼痛的方法，其中该方法包括以例如至少10ml/小时的速度向患者静脉施用本文所述abdnaz制剂(诸如包含全血、abdnaz和抗凝血剂的制剂)，其中患者在abdnaz制剂静脉内施用部位因为静脉注射abdnaz制剂感受的任何疼痛不超过2级。所述abdnaz制剂可根据制剂中abdnaz的浓度进一步表征，如制剂中含有至少10μg/ml、至少20μg/ml、至少50μg/ml、至少100μg/ml、或至少150μg/ml的abdnaz。
6、本发明另一方面提供了一种快速向患者静脉施用abdnaz制剂的方法，其中所述制剂包含：(a)至少为制剂60％ v/v量的全血；(b)制剂中浓度从约0.4μl/ml至约30μl/ml的聚乙二醇；(c)制剂中浓度从约0.2μl/ml至约15μl/ml的n,n-二甲基乙酰胺；(d)制剂中浓度至少为10μg/ml的abdnaz；(e)水；以及(f)抗凝血剂。静脉制剂适用于本文所述的方法，并且提供能够通过静脉施用快速给患者施用而不引起施用部位任何明显疼痛的优点。
7、本发明另一方面提供了一种快速向患有癌症的患者静脉内施用abdnaz制剂以治疗癌症的试剂盒。所述试剂盒包含：(i)一种包含abdnaz的制剂，以及(ii)根据本文所述步骤向患有癌症的患者静脉内施用abdnaz制剂以治疗癌症的说明书。所述试剂盒的一项益处是其提供了一种abdnaz制剂，可通过静脉施用快速向患者施用而不在施用部位引起任何显著疼痛。
8、本发明另一方面提供了一种快速向患者静脉施用abdnaz制剂同时最小化患者感受的注射部位疼痛的试剂盒。所述试剂盒包含：(i)一种包含abdnaz的制剂，以及(ii)根据本文所述步骤向患者静脉内施用abdnaz制剂同时最小化患者感受的注射部位疼痛的说明书。
1.一种向癌症患者静脉施用abdnaz制剂以治疗癌症的方法，包括向所需患者静脉施用治疗有效量的abdnaz制剂以治疗癌症，所述制剂包含全血、abdnaz和抗凝血剂。
2.如权利要求1中所述的方法，其中所述全血是自体全血。
3.如权利要求1或2中所述的方法，其中所述abdnaz制剂以至少5ml/小时的速度向患者静脉内施用。
4.如权利要求1或2中所述的方法，其中所述abdnaz制剂以至少10ml/小时的速度向患者静脉内施用。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述癌症是实体瘤。
6.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述癌症是脑癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管癌、结肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、肺癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、肾癌、胃癌、睾丸癌癌症、或子宫癌。
7.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述癌症是脑癌。
8.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述癌症是结直肠癌。
9.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述癌症是胆管癌或肺癌。
10.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述癌症是白血病或淋巴瘤。
11.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述癌症是b细胞淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。
12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中由于静脉内施用abdnaz制剂，患者在静脉内施用abdnaz制剂的部位感受的任何疼痛不超过2级。
13.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中由于静脉内施用abdnaz制剂，患者在静脉内施用abdnaz制剂的部位感受的任何疼痛不超过1级。
14.一种向患者快速静脉内施用abdnaz制剂同时使患者所感受的注射部位疼痛最小化的方法，，包括以至少10ml/小时的速度向患者静脉施用包含全血、abdnaz和抗凝血剂的abdnaz制剂，其中由于静脉内施用abdnaz制剂，患者在abdnaz制剂静脉内施用部位感受的任何疼痛不超过2级。
15.如权利要求14中所述的方法，其中由于静脉内施用abdnaz制剂，患者在abdnaz制剂静脉内施用的部位感受的任何疼痛不超过1级。
16.如权利要求14或15中所述的方法，其中所述患者患有癌症。
17.如权利要求16中所述的方法，其中所述癌症是实体瘤。
18.如权利要求16中所述的方法，其中所述癌症是脑癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管癌、结肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、肺癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、肾癌、胃癌、睾丸癌癌症、或子宫癌。
19.如权利要求16中所述的方法，其中所述癌症是脑癌。
20.如权利要求16中所述的方法，其中所述癌症是结直肠癌。
21.如权利要求16中所述的方法，其中所述癌症是胆管癌或肺癌。
22.如权利要求16中所述的方法，其中所述癌症是白血病或淋巴瘤。
23.如权利要求16中所述的方法，其中所述癌症是b细胞淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。
24.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述abdnaz制剂以至少30ml/小时的速度向患者静脉内施用。
25.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述abdnaz制剂以至少60ml/小时的速度向患者静脉内施用。
26.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述abdnaz制剂以至少90ml/小时的速度向患者静脉内施用。
27.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述abdnaz制剂以至少120ml/小时的速度向患者静脉内施用。
28.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述abdnaz制剂以至少200ml/小时的速度向患者静脉内施用。
29.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中abdnaz制剂以至少300ml/小时的速度向患者静脉内施用。
30.如权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述abdnaz制剂包含浓度至少为10μg/ml的abdnaz。
31.如权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述abdnaz制剂包含浓度至少为20μg/ml的abdnaz。
32.如权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述abdnaz制剂包含浓度至少为50μg/ml的abdnaz。
33.如权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述abdnaz制剂包含浓度至少为100μg/ml的abdnaz。
34.如权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述abdnaz制剂包含浓度至少为150μg/ml的abdnaz。
35.如权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述abdnaz制剂包含浓度在约10μg/ml至约1mg/ml范围内的abdnaz。
36.如权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述abdnaz制剂包含浓度在约10μg/ml至约0.5mg/ml范围内的abdnaz。
37.如权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述abdnaz制剂包含浓度在约10μg/ml至约250μg/ml范围内的abdnaz。
38.如权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述abdnaz制剂包含浓度在约20μg/ml至约200μg/ml范围内的abdnaz。
39.如权利要求1-38中任一项所述的方法，其中所述abdnaz制剂基本上由全血、abdnaz和抗凝血剂组成。
40.如权利要求1-38中任一项所述的方法，其中所述abdnaz制剂由全血、abdnaz、抗凝血剂，以及水、聚乙二醇和n，n-二甲基乙酰胺中任选的一种以上组成。
41.如权利要求1-38中任一项所述的方法，其中所述abdnaz制剂由全血、abdnaz、抗凝血剂，以及水、具有约200g/mol至约600g/mol的平均分子量的聚乙二醇、和n，n-二甲基乙酰胺中任选的一种以上组成。
42.如权利要求1-38中任一项所述的方法，其中所述abdnaz制剂由全血、abdnaz、抗凝血剂、水、具有约200g/mol至约600g/mol的平均分子量的聚乙二醇、和n，n-二甲基乙酰胺组成。
43.如权利要求1-38中任一项所述的方法，其中所述abdnaz制剂由全血、abdnaz、抗凝血剂，以及水、具有约400g/mol的平均分子量的聚乙二醇、和n，n-二甲基乙酰胺中任选的一种以上组成。
44.如权利要求1-38中任一项所述的方法，其中所述abdnaz制剂由全血、abdnaz、抗凝血剂、水、具有约400g/mol的平均分子量的聚乙二醇、和n，n-二甲基乙酰胺组成。
45.如权利要求1-44中任一项所述的方法，其中所述抗凝剂包含肝素与柠檬酸盐中的一种以上。
46.如权利要求1-44中任一项所述的方法，其中所述抗凝剂是一种包含碱金属柠檬酸盐、葡萄糖和水的溶液。
47.如权利要求1-46中任一项所述的方法，其中所述抗凝剂在abdnaz制剂中的存在量为约重量比0.1％至约重量比15％的范围。
48.如权利要求1-47中任一项所述的方法，其中全血构成abdnaz制剂重量比的至少30％。
49.如权利要求1-47中任一项所述的方法，其中全血构成abdnaz制剂重量比的至少60％。
50.如权利要求1-47中任一项所述的方法，其中全血构成abdnaz制剂重量比的至少75％。
51.如权利要求1-47中任一项所述的方法，其中全血构成abdnaz制剂重量比的至少90％。
52.如权利要求1-47中任一项所述的方法，其中全血构成abdnaz制剂重量比的约60％至重量比的约99％。
53.如权利要求1-47中任一项所述的方法，其中全血构成abdnaz制剂重量比的约70％至重量比的约95％。
54.如权利要求1-47中任一项所述的方法，其中全血构成abdnaz制剂重量比的约75％至重量比的约90％。
55.如权利要求1-54中任一项所述的方法，其中在abdnaz制剂中存在约90ml至约110ml的全血。
56.如权利要求1-54中任一项所述的方法，其中在abdnaz制剂中存在约95ml至约105ml的全血。
57.如权利要求1-54中任一项所述的方法，其中在abdnaz制剂中存在约100ml的全血。
58.如权利要求1-54中任一项所述的方法，其中在abdnaz制剂中存在约10ml至约20ml的全血。
59.如权利要求1-54中任一项所述的方法，其中在abdnaz制剂中存在约10ml的全血。
60.如权利要求1-59中任一项所述的方法，其中所述abdnaz制剂的体积在约50ml至约200ml的范围内。
61.如权利要求1-59中任一项所述的方法，其中所述abdnaz制剂的体积在约75ml至约150ml的范围内。
62.如权利要求1-59中任一项所述的方法，其中所述abdnaz制剂的体积在约90ml至约140ml的范围内。
63.如权利要求1-59中任一项所述的方法，其中所述abdnaz制剂的体积在约100ml至约140ml的范围内。
64.如权利要求1-59中任一项所述的方法，其中所述abdnaz制剂的体积在约100ml至约120ml的范围内。
65.如权利要求1-59中任一项所述的方法，其中所述abdnaz制剂的体积在约10ml至约20ml的范围内。
66.如权利要求1-65中任一项所述的方法，其中在所述abdnaz制剂形成后约1小时内开始静脉内施用abdnaz制剂。
67.如权利要求1-65中任一项所述的方法，其中在所述abdnaz制剂形成后约30分钟内开始静脉内施用abdnaz制剂。
68.如权利要求1-65中任一项所述的方法，其中在所述abdnaz制剂形成后约20分钟内开始静脉内施用abdnaz制剂。
69.如权利要求1-68中任一项所述的方法，其中在所述abdnaz制剂形成后约6小时内开始静脉内施用abdnaz制剂。
70.如权利要求1-68中任一项所述的方法，其中在所述abdnaz制剂形成后约4小时内开始静脉内施用abdnaz制剂。
71.如权利要求1-70中任一项所述的方法，还包括从患者获得全血的等分试样，然后使用所述等分试样制备给患者施用的abdnaz制剂。
72.如权利要求1-71中任一项所述的方法，其中所述静脉内施用为中心静脉施用。
73.如权利要求1-71中任一项所述的方法，其中所述静脉内施用为外周静脉施用。
74.如权利要求1-73中任一项所述的方法，其中所述患者是成人。
75.如权利要求1-73中任一项所述的方法，其中所述患者是儿童。
76.如权利要求1-75中任一项所述的方法，其中所述患者不贫血或血容量无减少。
77.如权利要求1-75中任一项所述的方法，其中所述患者至少有95％的平均日间血容量。
78.一种用于向患者静脉内施用的含abdnaz的静脉制剂，包含：
79.如权利要求78中所述的静脉制剂，其中，所述制剂的基本组成为：
80.如权利要求78中所述的静脉制剂，其中，所述制剂的组成为：
81.如权利要求78-81中任一项所述的静脉制剂，其中所述聚乙二醇是一种平均分子量在约200g/mol至约600g/mol范围内的聚乙二醇。
82.如权利要求78-81中任一项所述的静脉制剂，其中所述聚乙二醇是一种平均分子量为约400g/mol的聚乙二醇。
83.如权利要求78-82中任一项所述的静脉制剂，其中所述抗凝血剂包含肝素与柠檬酸盐中的一种以上。
84.如权利要求78-82中任一项所述的静脉制剂，其中所述抗凝血剂是一种包含碱金属柠檬酸盐、葡萄糖和水的溶液。
85.如权利要求78-84中任一项所述的静脉制剂，其中所述abdnaz制剂包含浓度至少为20μg/ml的abdnaz。
86.如权利要求78-84中任一项所述的静脉制剂，其中所述abdnaz制剂包含浓度至少为50μg/ml的abdnaz。
87.如权利要求78-84中任一项所述的静脉制剂，其中所述abdnaz制剂包含浓度至少为100μg/ml的abdnaz。
88.如权利要求78-84中任一项所述的静脉制剂，其中所述abdnaz制剂包含浓度至少为150μg/ml的abdnaz。
89.如权利要求78-84中任一项所述的静脉制剂，其中所述abdnaz制剂包含浓度在约10μg/ml至约1mg/ml范围内的abdnaz。
90.如权利要求78-84中任一项所述的静脉制剂，其中所述abdnaz制剂包含浓度在约10μg/ml至约0.5mg/ml范围内的abdnaz。
91.如权利要求78-84中任一项所述的静脉制剂，其中所述abdnaz制剂包含浓度在约10μg/ml至约250μg/ml范围内的abdnaz。
92.如权利要求78-84中任一项所述的静脉制剂，其中所述abdnaz制剂包含浓度在约20μg/ml至约200μg/ml范围内的abdnaz。
93.如权利要求78-92中任一项所述的静脉制剂，其中所述全血构成abdnaz制剂重量比的至少60％。
94.如权利要求78-92中任一项所述的静脉制剂，其中所述全血构成abdnaz制剂重量比的至少75％。
95.如权利要求78-92中任一项所述的静脉制剂，其中所述全血构成abdnaz制剂重量比的至少90％。
96.如权利要求78-92中任一项所述的静脉制剂，其中所述全血构成abdnaz制剂重量比的约60％至重量比的约99％。
97.如权利要求78-92中任一项所述的静脉制剂，其中所述全血构成abdnaz制剂重量比的约70％至重量比的约95％。
98.如权利要求78-92中任一项所述的静脉制剂，其中所述全血构成abdnaz制剂重量比的约75％至重量比的约90％。
99.如权利要求78-98中任一项所述的静脉制剂，其中所述制剂中的全血有约90ml至约110ml。
100.如权利要求78-98中任一项所述的静脉制剂，其中所述制剂中的全血有约95ml至约105ml。
101.如权利要求78-98中任一项所述的静脉制剂，其中所述制剂中的全血有约100ml。
102.如权利要求78-98中任一项所述的静脉制剂，其中所述制剂中的全血有约10ml至约20ml。
103.如权利要求78-102中任一项所述的静脉制剂，其中所述制剂是体积在约50ml至约200ml范围内的单位剂量的形式。
104.如权利要求78-102中任一项所述的静脉制剂，其中所述制剂是体积在约75ml至约150ml范围内的单位剂量形式。
105.如权利要求78-102中任一项所述的静脉制剂，其中所述制剂是体积在约90ml至约140ml范围内的单位剂量形式。
106.如权利要求78-102中任一项所述的静脉制剂，其中所述制剂是体积在约100ml至约140ml范围内的单位剂量形式。
107.如权利要求78-102中任一项所述的静脉制剂，其中所述制剂是体积在约100ml至约120ml范围内的单位剂量形式。
108.如权利要求78-102中任一项所述的静脉制剂，其中所述制剂是体积在约10ml至约30ml范围内的单位剂量形式。
109.如权利要求78-108中任一项所述的静脉制剂，其中所述聚乙二醇在制剂中存在的浓度为0.4μl/ml至约4μl/ml。
110.如权利要求78-108中任一项所述的静脉制剂，其中所述n，n-二甲基乙酰胺在制剂中存在的浓度为0.2μl/ml至约2μl/ml。
111.如权利要求78-110中任一项所述的静脉制剂，其中所述制剂的表征特征是由于以10ml/小时至50ml/小时范围内的速度向患者静脉施用abdnaz制剂而患者在静脉施用部位感受的任何疼痛不超过2级。
112.如权利要求78-111中任一项所述的静脉制剂，其中所述制剂的表征特征是由于以10ml/小时至50ml/小时范围内的速度向患者静脉施用abdnaz制剂而患者在静脉施用部位感受的任何疼痛不超过1级。
