本发明涉及化学制药，特别涉及一种碘克沙醇杂质i的制备方法。
背景技术：
1、碘造影剂是x射线影像学检查常用的造影剂，相比于其他的介入性药物，碘造影剂的毒性相对较低，因此其已基本占领了增强ct、血管造影等领域。就产品市场结构分析，国内应用最多的碘造影剂有碘克沙醇、碘海醇、碘佛醇、碘普罗胺和碘帕醇。与其他单品相比，碘克沙醇具备副作用小的优势，因此市场需求持续攀升，行业发展前景较好。
2、碘克沙醇杂质i是在碘克沙醇合成过程中产生的副产物，在usp、ep药典中明确说明了这个杂质的质量限度，可见这个杂质在碘克沙醇质量研究中的重要性。
3、碘克沙醇杂质i，5-(n-(3-(n-(3,5-双((2,3-二羟丙基)氨基甲酰基)-2,4,6-三碘苯基)乙酰胺基)-2-羟丙基)乙酰胺基)-n1-(3-(2,3-二羟基丙氧基)-2-羟基丙基)-n3-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺。
4、分子式：c38h50i6n6o17
5、分子量：1624.3
6、结构式：
7、
8、目前该杂质没有公开的合成方法，绝大多数是以购买一级对照品来用以质量研究，但定制周期长，价格昂贵(目前10mg17万)，且因其结构复杂，定制失败率高，极难购买。
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本发明提供一种碘克沙醇杂质i的制备方法。
2、为实现发明目的，本发明采取如下的技术方案：
3、一种碘克沙醇杂质i的制备方法，包括如下步骤：
4、在溶剂体系中将化合物3和化合物6在碱性条件下进行反应，经后处理得到目标产物化合物7即碘克沙醇杂质i：
5、
6、进一步地，溶剂选自乙二醇单甲醚，碱选自氢氧化钠；反应过程中ph控制在11-12，反应温度为20℃，反应时间为50小时。
7、进一步地，所述后处理是将反应所得溶液用酸调ph至中性，减压脱溶后溶于水，过大孔树脂，用水洗脱纯化，减压浓缩收集阶段，所得固体即碘克沙醇杂质i。
8、更进一步地，所述大孔树脂为xad-18大孔树脂；65℃减压浓缩收集阶段。
9、进一步地，所述化合物3包括如下步骤制备得到：
10、1)化合物1在四氢呋喃或氯仿体系中，与化合物8反应，生成化合物2；
11、2)在缚酸剂存在下，化合物2在二氧六环或乙二醇单甲醚体系中，与化合物9反应生成化合物3：
12、
13、更进一步地，步骤2)以三乙胺为缚酸剂。
14、更进一步地，所述化合物3包括如下步骤制备得到：
15、1)将化合物1溶于四氢呋喃或氯仿中，降温至0℃，待用；化合物8溶于异丙醇或乙醇中，将所得溶液缓慢匀速滴入化合物1的四氢呋喃或氯仿溶液中；滴毕，升温至10℃，保持反应2小时，反应结束后将反应所得溶液过滤，滤饼用10℃的50v/v％四氢呋喃水溶液或50v/v％氯仿水溶液淋洗，50℃真空干燥后得到化合物2；
16、2)将化合物2加入二氧六环或乙二醇单甲醚中，升温至30℃搅拌溶解，滴入化合物9，滴毕加入三乙胺作为缚酸剂，后升温至45℃保持反应4小时，反应结束后将反应所得溶液过滤，滤饼加入水，升温至90℃溶解，再自然降温至30℃，搅拌析晶12小时，过滤，用水淋洗滤饼，65℃真空干燥后得到化合物3。
17、进一步地，所述化合物6包括如下步骤制备得到：
18、1)将化合物4与化合物10反应生成化合物5；
19、2)在碱性物质存在下，化合物5在n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺体系中，与化合物11反应，再用化合物12溴化和水解，得到化合物6：
20、
21、更进一步地，步骤2)所述碱性物质为碳酸钾或碳酸钠。
22、更进一步地，所述化合物6包括如下步骤制备得到：
23、1)将化合物4和化合物10在81℃下回流反应4小时，反应结束后60℃减压浓缩至干，得到化合物5；
24、2)将化合物5和n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺在30℃下搅拌溶解，加入碳酸钾或碳酸钠，保持搅拌状态下，滴入化合物11，保持30℃反应16小时后，再滴入化合物11，保持30℃反应24小时；反应结束后，用酸将体系ph调至中性，并80℃减压浓缩至干，加入甲醇，回流状态下溶解，并匀速滴入水中，滴毕维持温度0-10℃搅拌析晶8小时，过滤，用水淋洗滤饼，滤饼中加水，降温至5℃，将化合物12水溶液缓慢滴入其中，滴毕继续保持5℃搅拌反应2小时，再升温至70℃反应2小时，然后用碱将ph调至中性，65℃减压浓缩至干；加水搅散，过xad-1600n大孔树脂，用水洗脱纯化，65℃减压浓缩收集阶段，得到化合物6。
25、本发明涉及的各化合物说明：
26、化合物1：
27、5-acetamido-2,4,6-triiodoisophthaloyl dichloride(5-乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酰二氯)；分子量637.8；
28、化合物2：
29、3-acetamido-5-((2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl)-2,4,6-triiodobenzoylchloride(3-乙酰氨基-5-((2,3-二羟丙基)氨基甲酰基)-2,4,6-三碘苯甲酰氯)；分子量692.4；
30、化合物3：
31、5-acetamido-n1-(3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-hydroxypropyl)-n3-(2,3-dihydrox ypropyl)-2,4,6-triiodoisophthalamide(5-乙酰氨基-n1-(3-(2,3-二羟基丙氧基)-2-羟基丙基)-n3-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺)；分子量821.1
32、化合物4：
33、5-acetamido-n1,n3-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodoisophthalamide(5-乙酰氨基-n1,n3-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺)；分子量747.1；
34、化合物5：
35、5-acetamido-n1,n3-bis((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methyl)-2,4,6-triiodoiso phthalamide(5-乙酰氨基-n1,n3-双((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺)；分子量827.2；
36、化合物6：
37、5-(n-(3-bromo-2-hydroxypropyl)acetamido)-n1,n3-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodoisophthalamide(5-(n-(3-溴-2-羟丙基)乙酰氨基)-n1,n3-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺)；分子量884.0；
38、化合物7：
39、6-(n-(3-(n-(3,5-bis((2,3-dihydroxypropyl)carbamoyl)-2,4,6-triiodophenyl)aceta mido)-2-hydroxypropyl)acetamido)-n1-(3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-hydroxypropyl)-n3-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodoisophthalamide(5-(n-(3-(n-(3,5-双((2,3-二羟丙基)氨基甲酰基)-2,4,6-三碘苯基)乙酰胺基)-2-羟丙基)乙酰胺基)-n1-(3-(2,3-二羟基丙氧基)-2-羟基丙基)-n3-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺)；分子量1624.3；
40、化合物8：
41、3-amino-1,2-propanediol(3-氨基-1,2-丙二醇)；分子量91.1；
42、化合物9：
43、3-(3-amino-2-hydroxypropoxy)propane-1,2-diol(3-(3-氨基-2-羟基丙氧基)丙烷-1,2-二醇)；分子量165.2；
44、化合物10：
45、2,2-dimethoxypropane(2,2-二甲氧基丙烷)；分子量104.1；
46、化合物11：
47、3-bromoprop-1-ene(3-溴丙-1-烯)；分子量121.0；
48、化合物12：
49、bromine(溴素)；分子量159.8；
50、化合物13：
51、sodium hydroxide(氢氧化钠)；分子量40.0。
52、本发明的有益效果：
53、本发明制备得到的碘克沙醇杂质i的纯度高达97％以上，在碘克沙醇中，该杂质与主峰重叠，不易被检测到，可作为碘克沙醇的有关物质检测用对照品，用于碘克沙醇及其相关制剂的质量控制的应用。目前现有技术中无该杂质相关制备方法，本发明将会填补该杂质在制备方法上的空白，攻克了该杂质的合成难点。
1.一种碘克沙醇杂质i的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种碘克沙醇杂质i的制备方法，其特征在于，溶剂选自乙二醇单甲醚，碱选自氢氧化钠；反应过程中ph控制在11-12，反应温度为20℃，反应时间为50小时。
3.根据权利要求1所述的一种碘克沙醇杂质i的制备方法，其特征在于，所述后处理是将反应所得溶液用酸调ph至中性，减压脱溶后溶于水，过大孔树脂，用水洗脱纯化，减压浓缩收集阶段，所得固体即碘克沙醇杂质i。
4.根据权利要求3所述的一种碘克沙醇杂质i的制备方法，其特征在于，所述大孔树脂为xad-18大孔树脂；65℃减压浓缩收集阶段。
5.根据权利要求1所述的一种碘克沙醇杂质i的制备方法，其特征在于，所述化合物3包括如下步骤制备得到：
6.根据权利要求5所述的一种碘克沙醇杂质i的制备方法，其特征在于，步骤2)以三乙胺为缚酸剂。
7.根据权利要求6所述的一种碘克沙醇杂质i的制备方法，其特征在于，所述化合物3包括如下步骤制备得到：
8.根据权利要求1所述的一种碘克沙醇杂质i的制备方法，其特征在于，所述化合物6包括如下步骤制备得到：
9.根据权利要求8所述的一种碘克沙醇杂质i的制备方法，其特征在于，步骤2)所述碱性物质为碳酸钾或碳酸钠。
10.根据权利要求9所述的一种碘克沙醇杂质i的制备方法，其特征在于，所述化合物6包括如下步骤制备得到：
