发明领域本发明通常涉及医学领域，具体而言，本技术提供了用于治疗中枢神经系统损伤的包含莰醇和肽的缀合物、包含所述缀合物的药物组合物以及它们的医学用途。
背景技术：
0、发明背景
1、本技术申请人名下的pct国际申请pct/cn2016/080321、pct/cn2017/104750、pct/cn2017/104751、pct/cn2016/109008、pct/cn2017/091792、pct/cn2017/091793和pct/cn2017/091794，以及中国专利申请cn201711011953.8公开了以突触后密度蛋白95(psd-95)为靶点，抑制n-甲基-d-天冬氨酸受体(nmdar)与psd-95之间的相互作用的活性肽及其功能变体，所述活性肽的药学上可接受的盐，包含所述活性肽及其功能变体的化合物、缀合物和药物组合物，以及它们在预防、改善和/或治疗中枢神经系统损伤剂与所述损伤相关的疼痛、神经退行性疾病等医学领域中的用途。通过援引加入的方式将上述申请的全部内容并入本文。
2、在上述基础上，本技术的申请人进行了深入研发，制备出了新的以psd-95为靶点的包含莰醇和肽的缀合物。
技术实现思路
0、发明概述
1、第一方面，本技术提供了包含莰醇和肽的缀合物，其中
2、在单个所述缀合物分子中，所述肽和莰醇的摩尔比至少为2:1；并且
3、所述肽包含ldtei(seq id no:1)或seq id no:1中发生一处或多处保守性取代的变体，其中所述保守性取代选自天冬氨酸(d)和谷氨酸(e)之间的取代，亮氨酸(l)、缬氨酸(v)和异亮氨酸(i)之间的取代以及苏氨酸(t)和丝氨酸(s)之间的取代。
4、在第一方面的一些实施方案中，莰醇位于所述肽中每一条肽的n端侧并且与所述肽中每一条肽连接。
5、在第一方面的一些实施方案中，seq id no:1的变体选自：ldtel(seq id no:2)、ldtev(seq id no:3)、ldtdi(seq id no:4)、ldtdl(seq id no:5)、ldtdv(seq id no:6)、ldsei(seq id no:7)、ldsel(seq id no:8)、ldsev(seq id no:9)、ldsdi(seq id no:10)、ldsdl(seq id no:11)、ldsdv(seq id no:12)、letei(seq id no:13)、letel(seq id no:14)、letev(seq id no:15)、letdi(seq id no:16)、letdl(seq id no:17)、letdv(seq idno:18)、vdtei(seq id no:19)、vdtel(seq id no:20)、vdtev(seq id no:21)、vdtdi(seqid no:22)、vdtdl(seq id no:23)、vdtdv(seq id no:24)、idtei(seq id no:25)、idtel(seq id no:26)、idtev(seq id no:27)、idtdi(seq id no:28)、idtdl(seq id no:29)、idtdv(seq id no:30)、ietei(seq id no:31)、ietel(seq id no:32)、ietev(seq id no:33)、ietdi(seq id no:34)、ietdl(seq id no:35)和vetei(seq id no:36)。
6、在第一方面的一些实施方案中，莰醇为右旋莰醇、消旋莰醇或左旋莰醇。
7、seq id no:1可以在n端增加一个或多个氨基酸序列，进而得到下文各方面所述的包含莰醇和肽的缀合物。
8、第二方面，本技术提供了包含莰醇和肽的缀合物，其中
9、在单个所述缀合物分子中，所述肽和莰醇的摩尔比至少为2:1；并且
10、所述肽包含lldtei(seq id no:37)、cldtei(seq id no:689)或者seq id no:37或689中发生一处或多处保守性取代的变体，其中所述保守性取代选自d和e之间的取代，l、v和i之间的取代以及t和s之间的取代。
11、在第二方面的一些实施方案中，莰醇位于所述肽中每一条肽的n端侧并且与所述肽中每一条肽连接。
12、在第二方面的一些实施方案中，seq id no:37或689的变体选自：lldtel(seq idno:38)、lldtev(seq id no:39)、lldtdi(seq id no:40)、lldtdl(seq id no:41)、lldtdv(seq id no:42)、lldsei(seq id no:43)、lldsel(seq id no:44)、lldsev(seq id no:45)、lldsdi(seq id no:46)、lldsdl(seq id no:47)、lldsdv(seq id no:48)、lletei(seqid no:49)、lletel(seq id no:50)、lletev(seq id no:51)、lletdi(seq id no:52)、lletdl(seq id no:53)、lletdv(seq id no:54)、lvdtei(seq id no:55)、lvdtel(seq idno:56)、lvdtev(seq id no:57)、lvdtdi(seq id no:58)、lvdtdl(seq id no:59)、lvdtdv(seq id no:60)、lidtei(seq id no:61)、lidtel(seq id no:62)、lidtev(seq id no:63)、lidtdi(seq id no:64)、lidtdl(seq id no:65)、lidtdv(seq id no:66)、lietei(seqid no:67)、lietel(seq id no:68)、lietev(seq id no:69)、lietdi(seq id no:70)、lietdl(seq id no:71)、lietdv(seq id no:72)、liesdv(seq id no:73)、liesdi(seq idno:74)、liesdl(seq id no:75)、liesei(seq id no:76)、liesel(seq id no:77)、liesev(seq id no:78)、lidsdv(seq id no:79)、lidsdi(seq id no:80)、lidsdl(seq id no:81)、lidsei(seq id no:82)、lidsel(seq id no:83)、lidsev(seq id no:84)、llesdv(seqid no:85)、llesdi(seq id no:86)、llesdl(seq id no:87)、llesei(seq id no:88)、llesel(seq id no:89)、llesev(seq id no:90)、lvesdv(seq id no:91)、lvesdi(seq idno:92)、llvesdl(seq id no:93)、lvesei(seq id no:94)、lvesel(seq id no:95)、lvesev(seq id no:96)、lvdsei(seq id no:97)、lvdsel(seq id no:98)、lvdsev(seq id no:99)、lvdsdi(seq id no:100)、lvdsdl(seq id no:101)、lvdsdv(seq id no:102)、lvetei(seq id no:103)、lvetel(seq id no:104)、lvetev(seq id no:105)、lvetdi(seq id no:106)、lvetdl(seq id no:107)、lvetdv(seq id no:108)、ildtei(seq id no:109)、ildtel(seq id no:110)、ildtev(seq id no:111)、ildtdi(seq id no:112)、ildtdl(seq id no:113)、ildtdv(seq id no:114)、ildsei(seq id no:115)、ildsel(seq id no:116)、ildsev(seq id no:117)、ildsdi(seq id no:118)、ildsdl(seq id no:119)、ildsdv(seq id no:120)、iletei(seq id no:121)、iletel(seq id no:122)、iletev(seq id no:123)、iletdi(seq id no:124)、iletdl(seq id no:125)、iletdv(seq id no:126)、ivdtei(seq id no:127)、ivdtel(seq id no:128)、ivdtev(seq id no:129)、ivdtdi(seq id no:130)、ivdtdl(seq id no:131)、ivdtdv(seq id no:132)、iidtei(seq id no:133)、iidtel(seq id no:134)、iidtev(seq id no:135)、iidtdi(seq id no:136)、iidtdl(seq id no:136)、iidtdv(seq id no:138)、iietei(seq id no:139)、iietel(seq id no:140)、iietev(seq id no:141)、iietdi(seq id no:142)、iietdl(seq id no:143)、iietdv(seq id no:144)、iiesdv(seq id no:145)、iiesdi(seq id no:146)、iiesdl(seq id no:147)、iiesei(seq id no:148)、iiesel(seq id no:149)、iiesev(seq id no:150)、iidsdv(seq id no:151)、iidsdi(seq id no:152)、iidsdl(seq id no:153)、iidsei(seq id no:154)、iidsel(seq id no:155)、iidsev(seq id no:156)、ilesdv(seq id no:157)、ilesdi(seq id no:158)、ilesdl(seq id no:159)、ilesei(seq id no:160)、ilesel(seq id no:161)、ilesev(seq id no:162)、ivesdv(seq id no:163)、ivesdi(seq id no:164)、ivesdl(seq id no:165)、ivesei(seq id no:166)、ivesel(seq id no:167)、ivesev(seq id no:168)、ivdsei(seq id no:169)、ivdsel(seq id no:170)、ivdsev(seq id no:171)、ivdsdi(seq id no:172)、ivdsdl(seq id no:173)、ivdsdv(seq id no:174)、ivetei(seq id no:175)、ivetel(seq id no:176)、ivetev(seq id no:177)、ivetdi(seq id no:178)、ivetdl(seq id no:179)、ivetdv(seq id no:180)、vldtei(seq id no:181)、vldtel(seq id no:182)、vldtev(seq id no:183)、vldtdi(seq id no:184)、vldtdl(seq id no:185)、vldtdv(seq id no:186)、vldsei(seq id no:187)、vldsel(seq id no:188)、vldsev(seq id no:189)、vldsdi(seq id no:190)、vldsdl(seq id no:191)、vldsdv(seq id no:192)、vletei(seq id no:193)、vletel(seq id no:194)、vletev(seq id no:195)、vletdi(seq id no:196)、vvletdl(seq idno:197)、vletdv(seq id no:198)、vvdtei(seq id no:199)、vvdtel(seq id no:200)、vvdtev(seq id no:201)、vvdtdi(seq id no:202)、vvdtdl(seq id no:203)、vvdtdv(seqid no:204)、vidtei(seq id no:205)、vidtel(seq id no:206)、vidtev(seq id no:207)、vidtdi(seq id no:208)、vidtdl(seq id no:209)、vidtdv(seq id no:210)、vietei(seqid no:211)、vietel(seq id no:212)、vietev(seq id no:213)、vietdi(seq id no:214)、vietdl(seq id no:215)、vietdv(seq id no:216)、viesdv(seq id no:217)、viesdi(seqid no:218)、viesdl(seq id no:219)、viesei(seq id no:220)、viesel(seq id no:221)、viesev(seq id no:222)、vidsdv(seq id no:223)、vidsdi(seq id no:224)、vidsdl(seqid no:225)、vidsei(seq id no:226)、vidsel(seq id no:227)、vidsev(seq id no:228)、vlesdv(seq id no:229)、vlesdi(seq id no:230)、vlesdl(seq id no:231)、vlesei(seqid no:232)、vlesel(seq id no:233)、vlesev(seq id no:234)、vvesdv(seq id no:235)、vvesdi(seq id no:236)、vvesdl(seq id no:237)、vvesei(seq id no:238)、vvesel(seqid no:239)、vvesev(seq id no:240)、vvdsei(seq id no:241)、vvdsel(seq id no:242)、vvdsev(seq id no:243)、vvdsdi(seq id no:244)、vvdsdl(seq id no:245)、vvdsdv(seqid no:246)、vvetei(seq id no:247)、vvetel(seq id no:248)、vvetev(seq id no:249)、vvetdi(seq id no:250)、vvetdl(seq id no:251)、vvetdv(seq id no:252)、cldtel(seqid no:690)、cldtev(seq id no:691)、cldtdi(seq id no:692)、cldtdl(seq id no:693)、cldtdv(seq id no:694)、cldsei(seq id no:695)、cldsel(seq id no:696)、cldsev(seqid no:697)、cldsdi(seq id no:698)、cldsdl(seq id no:699)、cldsdv(seq id no:700)、cletei(seq id no:701)、cletel(seq id no:702)、cletev(seq id no:703)、cletdi(seqid no:704)、cletdl(seq id no:705)、cletdv(seq id no:706)、cvdtei(seq id no:707)、cvdtel(seq id no:708)、cvdtev(seq id no:709)、cvdtdi(seq id no:710)、cvdtdl(seqid no:711)、cvdtdv(seq id no:712)、cidtei(seq id no:713)、cidtel(seq id no:714)、cidtev(seq id no:715)、cidtdi(seq id no:716)、cidtdl(seq id no:717)、cidtdv(seqid no:718)、cietei(seq id no:719)、cietel(seq id no:720)、cietev(seq id no:721)、cietdi(seq id no:722)、cietdl(seq id no:723)和cvetei(seq id no:724)。
13、在第二方面的一些实施方案中，莰醇为右旋莰醇、消旋莰醇或左旋莰醇。
14、第三方面，本技术提供了包含莰醇和肽的缀合物，其中
15、在单个所述缀合物分子中，所述肽和莰醇的摩尔比至少为2:1；并且
16、所述肽包含yeklldtei(seq id no:253)或seq id no:253中发生一处或多处保守性取代的变体，其中所述保守性取代选自d和e之间的取代，l、v和i之间的取代，以及t和s之间的取代。
17、在第三方面的一些实施方案中，莰醇位于所述肽中每一条肽的n端侧并且与所述肽中每一条肽连接。
18、在第三方面的一些实施方案中，seq id no:253的变体选自：yeklldtel(seq idno:254)、yeklldtev(seq id no:255)、yeklldtdi(seq id no:256)、yeklldtdl(seq idno:257)、yeklldtdv(seq id no:258)、yeklldsei(seq id no:259)、yeklldsel(seq idno:260)、yeklldsev(seq id no:261)、yeklldsdi(seq id no:262)、yeklldsdl(seq idno:263)、yeklldsdv(seq id no:264)、yeklletei(seq id no:265)、yeklletel(seq idno:266)、yeklletev(seq id no:267)、yeklletdi(seq id no:268)、yeklletdl(seq idno:269)、yeklletdv(seq id no:270)、yeklvdtei(seq id no:271)、yeklvdtel(seq idno:272)、yeklvdtev(seq id no:273)、yeklvdtdi(seq id no:274)、yeklvdtdl(seq idno:275)、yeklvdtdv(seq id no:276)、yeklidtei(seq id no:277)、yeklidtel(seq idno:278)、yeklidtev(seq id no:279)、yeklidtdi(seq id no:280)、yeklidtdl(seq idno:281)、yeklidtdv(seq id no:282)、yeklietei(seq id no:283)、yeklietel(seq idno:284)、yeklietev(seq id no:285)、yeklietdi(seq id no:286)、yeklietdl(seq idno:287)、yeklietdv(seq id no:288)、yekliesdv(seq id no:289)、yekliesdi(seq idno:290)、yekliesdl(seq id no:291)、yekliesei(seq id no:292)、yekliesel(seq idno:293)、yekliesev(seq id no:294)、yeklidsdv(seq id no:295)、yeklidsdi(seq idno:296)、yeklidsdl(seq id no:297)、yeklidsei(seq id no:298)、yeklidsel(seq idno:299)、yeklidsev(seq id no:300)、yekllesdv(seq id no:301)、yekllesdi(seq idno:302)、yekllesdl(seq id no:303)、yekllesei(seq id no:304)、yekllesel(seq idno:305)、yekllesev(seq id no:306)、yeklvesdv(seq id no:307)、yeklvesdi(seq idno:308)、yekllvesdl(seq id no:309)、yeklvesei(seq id no:310)、yeklvesel(seq idno:311)、yeklvesev(seq id no:312)、yeklvdsei(seq id no:313)、yeklvdsel(seq idno:314)、yeklvdsev(seq id no:315)、yeklvdsdi(seq id no:316)、yeklvdsdl(seq idno:317)、yeklvdsdv(seq id no:318)、yeklvetei(seq id no:319)、yeklvetel(seq idno:320)、yeklvetev(seq id no:321)、yeklvetdi(seq id no:322)、yeklvetdl(seq idno:323)、yeklvetdv(seq id no:324)、yekildtei(seq id no:325)、yekildtel(seq idno:326)、yekildtev(seq id no:327)、yekildtdi(seq id no:328)、yekildtdl(seq idno:329)、yekildtdv(seq id no:330)、yekildsei(seq id no:331)、yekildsel(seq idno:332)、yekildsev(seq id no:333)、yekildsdi(seq id no:334)、yekildsdl(seq idno:335)、yekildsdv(seq id no:336)、yekiletei(seq id no:337)、yekiletel(seq idno:338)、yekiletev(seq id no:339)、yekiletdi(seq id no:340)、yekiletdl(seq idno:341)、yekiletdv(seq id no:342)、yekivdtei(seq id no:343)、yekivdtel(seq idno:344)、yekivdtev(seq id no:345)、yekivdtdi(seq id no:346)、yekivdtdl(seq idno:347)、yekivdtdv(seq id no:348)、yekiidtei(seq id no:349)、yekiidtel(seq idno:350)、yekiidtev(seq id no:351)、yekiidtdi(seq id no:352)、yekiidtdl(seq idno:353)、yekiidtdv(seq id no:354)、yekiietei(seq id no:355)、yekiietel(seq idno:356)、yekiietev(seq id no:357)、yekiietdi(seq id no:358)、yekiietdl(seq idno:359)、yekiietdv(seq id no:360)、yekiiesdv(seq id no:361)、yekiiesdi(seq idno:362)、yekiiesdl(seq id no:363)、yekiiesei(seq id no:364)、yekiiesel(seq idno:365)、yekiiesev(seq id no:366)、yekiidsdv(seq id no:367)、yekiidsdi(seq idno:368)、yekiidsdl(seq id no:369)、yekiidsei(seq id no:370)、yekiidsel(seq idno:371)、yekiidsev(seq id no:372)、yekilesdv(seq id no:373)、yekilesdi(seq idno:374)、yekilesdl(seq id no:375)、yekilesei(seq id no:376)、yekilesel(seq idno:377)、yekilesev(seq id no:378)、yekivesdv(seq id no:379)、yekivesdi(seq idno:380)、yekivesdl(seq id no:381)、yekivesei(seq id no:382)、yekivesel(seq idno:383)、yekivesev(seq id no:384)、yekivdsei(seq id no:385)、yekivdsel(seq idno:386)、yekivdsev(seq id no:387)、yekivdsdi(seq id no:388)、yekivdsdl(seq idno:389)、yekivdsdv(seq id no:390)、yekivetei(seq id no:391)、yekivetel(seq idno:392)、yekivetev(seq id no:393)、yekivetdi(seq id no:394)、yekivetdl(seq idno:395)、yekivetdv(seq id no:396)、yekvldtei(seq id no:397)、yekvldtel(seq idno:398)、yekvldtev(seq id no:399)、yekvldtdi(seq id no:400)、yekvldtdl(seq idno:401)、yekvldtdv(seq id no:402)、yekvldsei(seq id no:403)、yekvldsel(seq idno:404)、yekvldsev(seq id no:405)、yekvldsdi(seq id no:406)、yekvldsdl(seq idno:407)、yekvldsdv(seq id no:408)、yekvletei(seq id no:409)、yekvletel(seq idno:410)、yekvletev(seq id no:411)、yekvletdi(seq id no:412)、yekvvletdl(seq idno:413)、yekvletdv(seq id no:414)、yekvvdtei(seq id no:415)、yekvvdtel(seq idno:416)、yekvvdtev(seq id no:417)、yekvvdtdi(seq id no:418)、yekvvdtdl(seq idno:419)、yekvvdtdv(seq id no:420)、yekvidtei(seq id no:421)、yekvidtel(seq idno:422)、yekvidtev(seq id no:423)、yekvidtdi(seq id no:424)、yekvidtdl(seq idno:425)、yekvidtdv(seq id no:426)、yekvietei(seq id no:427)、yekvietel(seq idno:428)、yekvietev(seq id no:429)、yekvietdi(seq id no:430)、yekvietdl(seq idno:431)、yekvietdv(seq id no:432)、yekviesdv(seq id no:433)、yekviesdi(seq idno:434)、yekviesdl(seq id no:435)、yekviesei(seq id no:436)、yekviesel(seq idno:437)、yekviesev(seq id no:438)、yekvidsdv(seq id no:439)、yekvidsdi(seq idno:440)、yekvidsdl(seq id no:441)、yekvidsei(seq id no:442)、yekvidsel(seq idno:443)、yekvidsev(seq id no:444)、yekvlesdv(seq id no:445)、yekvlesdi(seq idno:446)、yekvlesdl(seq id no:447)、yekvlesei(seq id no:448)、yekvlesel(seq idno:449)、yekvlesev(seq id no:450)、yekvvesdv(seq id no:451)、yekvvesdi(seq idno:452)、yekvvesdl(seq id no:453)、yekvvesei(seq id no:454)、yekvvesel(seq idno:455)、yekvvesev(seq id no:456)、yekvvdsei(seq id no:457)、yekvvdsel(seq idno:458)、yekvvdsev(seq id no:459)、yekvvdsdi(seq id no:460)、yekvvdsdl(seq idno:461)、yekvvdsdv(seq id no:462)、yekvvetei(seq id no:463)、yekvvetel(seq idno:464)、yekvvetev(seq id no:465)、yekvvetdi(seq id no:466)、yekvvetdl(seq idno:467)、yekvvetdv(seq id no:468)、ydklldtei(seq id no:469)、ydklldtel(seq idno:470)、ydklldtev(seq id no:471)、ydklldtdi(seq id no:472)、ydklldtdl(seq idno:473)、ydklldtdv(seq id no:474)、ydklldsei(seq id no:475)、ydklldsel(seq idno:476)、ydklldsev(seq id no:477)、ydklldsdi(seq id no:478)、ydklldsdl(seq idno:479)、ydklldsdv(seq id no:480)、ydklletei(seq id no:481)、ydklletel(seq idno:482)、ydklletev(seq id no:483)、ydklletdi(seq id no:484)、ydklletdl(seq idno:485)、ydklletdv(seq id no:486)、ydklvdtei(seq id no:487)、ydklvdtel(seq idno:488)、ydklvdtev(seq id no:489)、ydklvdtdi(seq id no:490)、ydklvdtdl(seq idno:491)、ydklvdtdv(seq id no:492)、ydklidtei(seq id no:493)、ydklidtel(seq idno:494)、ydklidtev(seq id no:495)、ydklidtdi(seq id no:496)、ydklidtdl(seq idno:497)、ydklidtdv(seq id no:498)、ydklietei(seq id no:499)、ydklietel(seq idno:500)、ydklietev(seq id no:501)、ydklietdi(seq id no:502)、ydklietdl(seq idno:503)、ydklietdv(seq id no:504)、ydkliesdv(seq id no:505)、ydkliesdi(seq idno:506)、ydkliesdl(seq id no:507)、ydkliesei(seq id no:508)、ydkliesel(seq idno:509)、ydkliesev(seq id no:510)、ydklidsdv(seq id no:511)、ydklidsdi(seq idno:512)、ydklidsdl(seq id no:513)、ydklidsei(seq id no:514)、ydklidsel(seq idno:515)、ydklidsev(seq id no:516)、ydkllesdv(seq id no:517)、ydkllesdi(seq idno:518)、ydkllesdl(seq id no:519)、ydkllesei(seq id no:520)、ydkllesel(seq idno:521)、ydkllesev(seq id no:522)、ydklvesdv(seq id no:523)、ydklvesdi(seq idno:524)、ydkllvesdl(seq id no:525)、ydklvesei(seq id no:526)、ydklvesel(seq idno:527)、ydklvesev(seq id no:528)、ydklvdsei(seq id no:529)、ydklvdsel(seq idno:530)、ydklvdsev(seq id no:531)、ydklvdsdi(seq id no:532)、ydklvdsdl(seq idno:533)、ydklvdsdv(seq id no:534)、ydklvetei(seq id no:535)、ydklvetel(seq idno:536)、ydklvetev(seq id no:537)、ydklvetdi(seq id no:538)、ydklvetdl(seq idno:539)、ydklvetdv(seq id no:540)、ydkildtei(seq id no:541)、ydkildtel(seq idno:542)、ydkildtev(seq id no:543)、ydkildtdi(seq id no:544)、ydkildtdl(seq idno:545)、ydkildtdv(seq id no:546)、ydkildsei(seq id no:547)、ydkildsel(seq idno:548)、ydkildsev(seq id no:549)、ydkildsdi(seq id no:550)、ydkildsdl(seq idno:551)、ydkildsdv(seq id no:552)、ydkiletei(seq id no:553)、ydkiletel(seq idno:554)、ydkiletev(seq id no:555)、ydkiletdi(seq id no:556)、ydkiletdl(seq idno:557)、ydkiletdv(seq id no:558)、ydkivdtei(seq id no:559)、ydkivdtel(seq idno:560)、ydkivdtev(seq id no:561)、ydkivdtdi(seq id no:562)、ydkivdtdl(seq idno:563)、ydkivdtdv(seq id no:564)、ydkiidtei(seq id no:565)、ydkiidtel(seq idno:566)、ydkiidtev(seq id no:567)、ydkiidtdi(seq id no:568)、ydkiidtdl(seq idno:569)、ydkiidtdv(seq id no:570)、ydkiietei(seq id no:571)、ydkiietel(seq idno:572)、ydkiietev(seq id no:573)、ydkiietdi(seq id no:574)、ydkiietdl(seq idno:575)、ydkiietdv(seq id no:576)、ydkiiesdv(seq id no:577)、ydkiiesdi(seq idno:578)、ydkiiesdl(seq id no:579)、ydkiiesei(seq id no:580)、ydkiiesel(seq idno:581)、ydkiiesev(seq id no:582)、ydkiidsdv(seq id no:583)、ydkiidsdi(seq idno:584)、ydkiidsdl(seq id no:585)、ydkiidsei(seq id no:586)、ydkiidsel(seq idno:587)、ydkiidsev(seq id no:588)、ydkilesdv(seq id no:589)、ydkilesdi(seq idno:590)、ydkilesdl(seq id no:591)、ydkilesei(seq id no:592)、ydkilesel(seq idno:593)、ydkilesev(seq id no:594)、ydkivesdv(seq id no:595)、ydkivesdi(seq idno:596)、ydkivesdl(seq id no:597)、ydkivesei(seq id no:598)、ydkivesel(seq idno:599)、ydkivesev(seq id no:600)、ydkivdsei(seq id no:601)、ydkivdsel(seq idno:602)、ydkivdsev(seq id no:603)、ydkivdsdi(seq id no:604)、ydkivdsdl(seq idno:605)、ydkivdsdv(seq id no:606)、ydkivetei(seq id no:607)、ydkivetel(seq idno:608)、ydkivetev(seq id no:609)、ydkivetdi(seq id no:610)、ydkivetdl(seq idno:611)、ydkivetdv(seq id no:612)、ydkvldtei(seq id no:613)、ydkvldtel(seq idno:614)、ydkvldtev(seq id no:615)、ydkvldtdi(seq id no:616)、ydkvldtdl(seq idno:617)、ydkvldtdv(seq id no:618)、ydkvldsei(seq id no:619)、ydkvldsel(seq idno:620)、ydkvldsev(seq id no:621)、ydkvldsdi(seq id no:622)、ydkvldsdl(seq idno:623)、ydkvldsdv(seq id no:624)、ydkvletei(seq id no:625)、ydkvletel(seq idno:626)、ydkvletev(seq id no:627)、ydkvletdi(seq id no:628)、ydkvvletdl(seq idno:629)、ydkvletdv(seq id no:630)、ydkvvdtei(seq id no:631)、ydkvvdtel(seq idno:632)、ydkvvdtev(seq id no:633)、ydkvvdtdi(seq id no:634)、ydkvvdtdl(seq idno:635)、ydkvvdtdv(seq id no:636)、ydkvidtei(seq id no:637)、ydkvidtel(seq idno:638)、ydkvidtev(seq id no:639)、ydkvidtdi(seq id no:640)、ydkvidtdl(seq idno:641)、ydkvidtdv(seq id no:642)、ydkvietei(seq id no:643)、ydkvietel(seq idno:644)、ydkvietev(seq id no:645)、ydkvietdi(seq id no:646)、ydkvietdl(seq idno:647)、ydkvietdv(seq id no:648)、ydkviesdv(seq id no:649)、ydkviesdi(seq idno:650)、ydkviesdl(seq id no:651)、ydkviesei(seq id no:652)、ydkviesel(seq idno:653)、ydkviesev(seq id no:654)、ydkvidsdv(seq id no:655)、ydkvidsdi(seq idno:656)、ydkvidsdl(seq id no:657)、ydkvidsei(seq id no:658)、ydkvidsel(seq idno:659)、ydkvidsev(seq id no:660)、ydkvlesdv(seq id no:661)、ydkvlesdi(seq idno:662)、ydkvlesdl(seq id no:663)、ydkvlesei(seq id no:664)、ydkvlesel(seq idno:665)、ydkvlesev(seq id no:666)、ydkvvesdv(seq id no:667)、ydkvvesdi(seq idno:668)、ydkvvesdl(seq id no:669)、ydkvvesei(seq id no:670)、ydkvvesel(seq idno:671)、ydkvvesev(seq id no:672)、ydkvvdsei(seq id no:673)、ydkvvdsel(seq idno:674)、ydkvvdsev(seq id no:675)、ydkvvdsdi(seq id no:676)、ydkvvdsdl(seq idno:677)、ydkvvdsdv(seq id no:678)、ydkvvetei(seq id no:679)、ydkvvetel(seq idno:680)、ydkvvetev(seq id no:681)、ydkvvetdi(seq id no:682)、ydkvvetdl(seq idno:683)和ydkvvetdv(seq id no:684)。
19、在第三方面的一些实施方案中，莰醇为右旋莰醇、消旋莰醇或左旋莰醇。
20、在第三方面的一些实施方案中，所述保守性取代还选自赖氨酸(k)、精氨酸(r)和组氨酸(h)之间的取代，以及酪氨酸(y)、苯丙氨酸(f)和色氨酸(w)之间的取代。
21、在上述任一方面的一些实施方案中，莰醇与所述肽中每一条通过连接子连接。
22、在上述任一方面的一些实施方案中，所述连接子选自：非肽基聚合物，例如聚乙二醇(peg)、不同长度的脂肪酸链(例如硬脂酰、棕榈酰、辛酰等)或不同长度的包含杂原子的脂肪链(杂原子包含但不限于o、s和n)；同聚氨基酸(例如聚组氨酸、聚精氨酸、聚赖氨酸或聚丙氨酸)或异聚氨基酸；和化学基团(例如羰基、亚烷基(例如c1-6亚烷基)、约束亚烷基(例如支链亚烷基、环状亚烷基、稠合亚烷基、金刚亚烷基)、亚烷氧基、取代的亚烷基、亚烯烃基、取代的亚烯烃基、亚炔烃基、取代的亚炔烃基、芳基、杂芳基或杂环基等)；并且所述连接子为单链、双链或多链连接子。
23、在上述任一方面的一些实施方案中，所述连接子的一端与所述肽中每一条肽的n端氨基酸残基、c端氨基酸残基和/或中间氨基酸残基(例如赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)的侧链连接。
24、在上述任一方面的一些实施方案中，所述连接子的一端与所述肽中每一条肽的n端连接。
25、在上述任一方面的一些实施方案中，所述连接子的另一端与莰醇的o原子连接。
26、在上述任一方面的一些实施方案中，所述肽能与突触后密度蛋白95(psd-95)的pdz1/2结构域结合并抑制n-甲基-d-天冬氨酸受体(nmdar)与psd-95之间的相互作用。
27、第四方面，本技术提供了药物组合物，其包含上述任一方面所述的缀合物以及药学上可接受的载体。
28、在第四方面的一些实施方案中，所述药物组合物用于治疗、改善或预防哺乳动物的神经系统损伤或该损伤引起的疾病或疼痛、神经退行性疾病、焦虑或癫痫，或者用作神经元保护剂。
29、第五方面，本技术提供了第一方面至第三方面中任一方面所述的缀合物或第四方面所述的药物组合物在制备用于治疗、改善或预防哺乳动物中的下述疾病的药物或神经元保护剂中的用途：神经系统损伤及该损伤相关的疾病或疼痛、神经退行性疾病、焦虑或癫痫。
30、第六方面，本技术提供了治疗、改善或预防哺乳动物中的下述疾病的方法，其包括向有需要的个体给予第一方面至第三方面中任一方面所述的缀合物或第四方面所述的药物组合物：神经系统损伤及该损伤相关的疾病或疼痛、神经退行性疾病、焦虑或癫痫。
31、在第四至第六方面中任一方面的一些实施方案中，所述疾病为脑卒中或脑卒中导致的神经系统损伤。
32、在第四至第六方面中任一方面的一些实施方案中，所述脑卒中包括缺血性卒中、出血性卒中和由缺血性卒中转化成的出血性卒中。
33、在第四至第六方面中任一方面的一些实施方案中，所述脑卒中为缺血性卒中。
34、在第四至第六方面中任一方面的一些实施方案中，所述神经系统损伤为兴奋性神经毒性引起的神经系统损伤。
35、在第四至第六方面中任一方面的一些实施方案中，所述兴奋性神经毒性引起的神经系统损伤包括选自脑卒中或脊髓损伤、脑或脊髓的缺血性或创伤性损伤以及中枢神经系统(cns)神经元的损伤，包括急性cns损伤、缺血性脑卒中或脊髓损伤，以及缺氧、缺血、机械损伤和神经退行性疾病、焦虑、癫痫、脑卒中引起的损伤。
36、在第四至第六方面中任一方面的一些实施方案中，所述损伤或疼痛位于外周神经系统或中枢神经系统。
37、在第四至第六方面中任一方面的一些实施方案中，所述神经退行性疾病包括阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症(als)、帕金森氏病或亨廷顿氏病。
1.包含莰醇和肽的缀合物，其中
2.如权利要求1所述的缀合物，其中seq id no:1的变体选自：ldtel(seq id no:2)、ldtev(seq id no:3)、ldtdi(seq id no:4)、ldtdl(seq id no:5)、ldtdv(seq id no:6)、ldsei(seq id no:7)、ldsel(seq id no:8)、ldsev(seq id no:9)、ldsdi(seq id no:10)、ldsdl(seq id no:11)、ldsdv(seq id no:12)、letei(seq id no:13)、letel(seq id no:14)、letev(seq id no:15)、letdi(seq id no:16)、letdl(seq id no:17)、letdv(seq idno:18)、vdtei(seq id no:19)、vdtel(seq id no:20)、vdtev(seq id no:21)、vdtdi(seqid no:22)、vdtdl(seq id no:23)、vdtdv(seq id no:24)、idtei(seq id no:25)、idtel(seq id no:26)、idtev(seq id no:27)、idtdi(seq id no:28)、idtdl(seq id no:29)、idtdv(seq id no:30)、ietei(seq id no:31)、ietel(seq id no:32)、ietev(seq id no:33)、ietdi(seq id no:34)、ietdl(seq id no:35)和vetei(seq id no:36)；和/或
3.包含莰醇和肽的缀合物，其中
4.如权利要求3所述的缀合物，其中seq id no:37或689的变体选自：lldtel(seq idno:38)、lldtev(seq id no:39)、lldtdi(seq id no:40)、lldtdl(seq id no:41)、lldtdv(seq id no:42)、lldsei(seq id no:43)、lldsel(seq id no:44)、lldsev(seq id no:45)、lldsdi(seq id no:46)、lldsdl(seq id no:47)、lldsdv(seq id no:48)、lletei(seqid no:49)、lletel(seq id no:50)、lletev(seq id no:51)、lletdi(seq id no:52)、lletdl(seq id no:53)、lletdv(seq id no:54)、lvdtei(seq id no:55)、lvdtel(seq idno:56)、lvdtev(seq id no:57)、lvdtdi(seq id no:58)、lvdtdl(seq id no:59)、lvdtdv(seq id no:60)、lidtei(seq id no:61)、lidtel(seq id no:62)、lidtev(seq id no:63)、lidtdi(seq id no:64)、lidtdl(seq id no:65)、lidtdv(seq id no:66)、lietei(seqid no:67)、lietel(seq id no:68)、lietev(seq id no:69)、lietdi(seq id no:70)、lietdl(seq id no:71)、lietdv(seq id no:72)、liesdv(seq id no:73)、liesdi(seq idno:74)、liesdl(seq id no:75)、liesei(seq id no:76)、liesel(seq id no:77)、liesev(seq id no:78)、lidsdv(seq id no:79)、lidsdi(seq id no:80)、lidsdl(seq id no:81)、lidsei(seq id no:82)、lidsel(seq id no:83)、lidsev(seq id no:84)、llesdv(seqid no:85)、llesdi(seq id no:86)、llesdl(seq id no:87)、llesei(seq id no:88)、llesel(seq id no:89)、llesev(seq id no:90)、lvesdv(seq id no:91)、lvesdi(seq idno:92)、llvesdl(seq id no:93)、lvesei(seq id no:94)、lvesel(seq id no:95)、lvesev(seq id no:96)、lvdsei(seq id no:97)、lvdsel(seq id no:98)、lvdsev(seq id no:99)、lvdsdi(seq id no:100)、lvdsdl(seq id no:101)、lvdsdv(seq id no:102)、lvetei(seq id no:103)、lvetel(seq id no:104)、lvetev(seq id no:105)、lvetdi(seq id no:106)、lvetdl(seq id no:107)、lvetdv(seq id no:108)、ildtei(seq id no:109)、ildtel(seq id no:110)、ildtev(seq id no:111)、ildtdi(seq id no:112)、ildtdl(seq id no:113)、ildtdv(seq id no:114)、ildsei(seq id no:115)、ildsel(seq id no:116)、ildsev(seq id no:117)、ildsdi(seq id no:118)、ildsdl(seq id no:119)、ildsdv(seq id no:120)、iletei(seq id no:121)、iletel(seq id no:122)、iletev(seq id no:123)、iletdi(seq id no:124)、iletdl(seq id no:125)、iletdv(seq id no:126)、ivdtei(seq id no:127)、ivdtel(seq id no:128)、ivdtev(seq id no:129)、ivdtdi(seq id no:130)、ivdtdl(seq id no:131)、ivdtdv(seq id no:132)、iidtei(seq id no:133)、iidtel(seq id no:134)、iidtev(seq id no:135)、iidtdi(seq id no:136)、iidtdl(seq id no:136)、iidtdv(seq id no:138)、iietei(seq id no:139)、iietel(seq id no:140)、iietev(seq id no:141)、iietdi(seq id no:142)、iietdl(seq id no:143)、iietdv(seq id no:144)、iiesdv(seq id no:145)、iiesdi(seq id no:146)、iiesdl(seq id no:147)、iiesei(seq id no:148)、iiesel(seq id no:149)、iiesev(seq id no:150)、iidsdv(seq id no:151)、iidsdi(seq id no:152)、iidsdl(seq id no:153)、iidsei(seq id no:154)、iidsel(seq id no:155)、iidsev(seq id no:156)、ilesdv(seq id no:157)、ilesdi(seq id no:158)、ilesdl(seq id no:159)、ilesei(seq id no:160)、ilesel(seq id no:161)、ilesev(seq id no:162)、ivesdv(seq id no:163)、ivesdi(seq id no:164)、ivesdl(seq id no:165)、ivesei(seq id no:166)、ivesel(seq id no:167)、ivesev(seq id no:168)、ivdsei(seq id no:169)、ivdsel(seq id no:170)、ivdsev(seq id no:171)、ivdsdi(seq id no:172)、ivdsdl(seq id no:173)、ivdsdv(seq id no:174)、ivetei(seq id no:175)、ivetel(seq id no:176)、ivetev(seq id no:177)、ivetdi(seq id no:178)、ivetdl(seq id no:179)、ivetdv(seq id no:180)、vldtei(seq id no:181)、vldtel(seq id no:182)、vldtev(seq id no:183)、vldtdi(seq id no:184)、vldtdl(seq id no:185)、vldtdv(seq id no:186)、vldsei(seq id no:187)、vldsel(seq id no:188)、vldsev(seq id no:189)、vldsdi(seq id no:190)、vldsdl(seq id no:191)、vldsdv(seq id no:192)、vletei(seq id no:193)、vletel(seq id no:194)、vletev(seq id no:195)、vletdi(seq id no:196)、vvletdl(seq idno:197)、vletdv(seq id no:198)、vvdtei(seq id no:199)、vvdtel(seq id no:200)、vvdtev(seq id no:201)、vvdtdi(seq id no:202)、vvdtdl(seq id no:203)、vvdtdv(seqid no:204)、vidtei(seq id no:205)、vidtel(seq id no:206)、vidtev(seq id no:207)、vidtdi(seq id no:208)、vidtdl(seq id no:209)、vidtdv(seq id no:210)、vietei(seqid no:211)、vietel(seq id no:212)、vietev(seq id no:213)、vietdi(seq id no:214)、vietdl(seq id no:215)、vietdv(seq id no:216)、viesdv(seq id no:217)、viesdi(seqid no:218)、viesdl(seq id no:219)、viesei(seq id no:220)、viesel(seq id no:221)、viesev(seq id no:222)、vidsdv(seq id no:223)、vidsdi(seq id no:224)、vidsdl(seqid no:225)、vidsei(seq id no:226)、vidsel(seq id no:227)、vidsev(seq id no:228)、vlesdv(seq id no:229)、vlesdi(seq id no:230)、vlesdl(seq id no:231)、vlesei(seqid no:232)、vlesel(seq id no:233)、vlesev(seq id no:234)、vvesdv(seq id no:235)、vvesdi(seq id no:236)、vvesdl(seq id no:237)、vvesei(seq id no:238)、vvesel(seqid no:239)、vvesev(seq id no:240)、vvdsei(seq id no:241)、vvdsel(seq id no:242)、vvdsev(seq id no:243)、vvdsdi(seq id no:244)、vvdsdl(seq id no:245)、vvdsdv(seqid no:246)、vvetei(seq id no:247)、vvetel(seq id no:248)、vvetev(seq id no:249)、vvetdi(seq id no:250)、vvetdl(seq id no:251)、vvetdv(seq id no:252)、cldtel(seqid no:690)、cldtev(seq id no:691)、cldtdi(seq id no:692)、cldtdl(seq id no:693)、cldtdv(seq id no:694)、cldsei(seq id no:695)、cldsel(seq id no:696)、cldsev(seqid no:697)、cldsdi(seq id no:698)、cldsdl(seq id no:699)、cldsdv(seq id no:700)、cletei(seq id no:701)、cletel(seq id no:702)、cletev(seq id no:703)、cletdi(seqid no:704)、cletdl(seq id no:705)、cletdv(seq id no:706)、cvdtei(seq id no:707)、cvdtel(seq id no:708)、cvdtev(seq id no:709)、cvdtdi(seq id no:710)、cvdtdl(seqid no:711)、cvdtdv(seq id no:712)、cidtei(seq id no:713)、cidtel(seq id no:714)、cidtev(seq id no:715)、cidtdi(seq id no:716)、cidtdl(seq id no:717)、cidtdv(seqid no:718)、cietei(seq id no:719)、cietel(seq id no:720)、cietev(seq id no:721)、cietdi(seq id no:722)、cietdl(seq id no:723)和cvetei(seq id no:724)；和/或
5.包含莰醇和肽的缀合物，其中
6.如权利要求1-5中任一项所述的缀合物，其中
7.如权利要求1-6中任一项所述的缀合物，其中所述肽能与突触后密度蛋白95(psd-95)的pdz1/2结构域结合并抑制n-甲基-d-天冬氨酸受体(nmdar)与psd-95之间的相互作用。
8.药物组合物，其包含权利要求1-7中任一项所述的缀合物以及药学上可接受的载体；
9.权利要求1-7中任一项所述的缀合物或权利要求8所述的药物组合物在制备用于治疗、改善或预防哺乳动物中的下述疾病的药物或神经元保护剂中的用途：神经系统损伤及所述损伤相关的疾病或疼痛、神经退行性疾病、焦虑或癫痫；
10.治疗、改善或预防哺乳动物中的下述疾病的方法：神经系统损伤及所述损伤相关的疾病或疼痛、神经退行性疾病、焦虑或癫痫，其包括向有需要的个体给予权利要求1-7中任一项所述的缀合物或权利要求8所述的药物组合物；
