本发明属于有机合成领域，具体涉及一种制备4-卤代-3-氟甲苯的方法。
背景技术：
1、4-卤代-3-氟甲苯(ⅳ)是一种有机合成中间体，尤其可作为制备药物的中间体，有着广泛的应用。其结构式为：
2、
3、其中，x为氯或溴。
4、journal of fluorine chemistry(116，2，173-179；2002)及《精细石油化工》(24，1，39-43；2007)介绍了以对甲基苯胺制备4-溴-3-氟甲苯的方法，反应路线如下：
5、
6、该方法纯在两次重氮化反应过程，反应风险较高，且在反应过程中产出大量的废酸、废盐，不适合大规模工业化生产。
7、cn107488098公开了一种制备4-氯-3-氟甲苯的方法，反应路线如下：
8、
9、该方法在氯化、磺化及脱磺酸基时使用了大量的硫酸，产生大量的废酸。另外，该路线在氯化和脱磺酸过程中反应温度高，因此反应风险高。
10、以上两种方法同样存在反应路线长、反应风险高，三废量大等缺点。
技术实现思路
1、本发明的目的在于提供一种制备4-卤代-3-氟甲苯的方法。
2、为实现上述目的，本发明的具体的技术方案如下：
3、一种制备4-卤代-3-氟甲苯的方法，反应式为
4、
5、以3-氟甲苯为起始原料，经卤化反应、硝化、还原和最后重氮化制得通式(ⅳ)所示化合物；其中，x为氯或溴。
6、所述以3-氟甲苯为原料在有溶剂或无溶剂条件下，于0-180℃、经催化剂与卤化试剂进行卤化反应制备化合物(i)；其中，所述卤化试剂选自氯气、磺酰氯、二氯海因、三氯异氰尿酸、溴素、二溴海因，卤化试剂的用量为投入3-氟甲苯物质的量的0.4-4倍；所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、硫酸、乙酸、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、醋酸丁酯、乙腈、乙醚、二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺；所述催化剂选自铁粉、三氯化铁或三溴化铁，催化剂的用量为投入3-氟甲苯物质的量的0.01至0.5倍。
7、所述在卤化反应过程中，卤化试剂选自氯气、二氯海因、溴素、二溴海因，其中，氯气、溴素的用量为投入3-氟甲苯物质的量的0.9-2倍，二氯海因、二溴海因的用量为投入3-氟甲苯物质的量的0.5-1.0倍；反应温度选自20-120℃；反应溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、碳酸二甲酯、乙腈、二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺；催化剂选自铁粉、三氯化铁或三溴化铁，催化剂的用量为投入3-氟甲苯物质的量的0.001至0.5倍。
8、所述在硝化反应过程中，在有溶剂或无溶剂存在下，于0-180℃卤化反应产物与硝化试剂进行反应；其中，硝化试剂选自浓硝酸、发烟硝酸、硝酸钾、硝酸钠、混酸(硝酸与硫酸按体积比1:6-16混合)，硝化试剂的用量为卤化反应产物化合物(i)的量的0.4-2倍；溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、硫酸、乙酸、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、醋酸丁酯、乙腈、乙醚、二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺。
9、所述在硝化反应过程中，在有溶剂或无溶剂存在下，于20-120℃卤化反应产物与硝化试剂进行反应；其中，硝化试剂选自浓硝酸、硝酸钾、混酸(硝酸与硫酸混合物)，硝化试剂的用量为卤化反应产物化合物(i)的量的0.7-1.3倍；溶剂选自二氯甲烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、硫酸、乙酸、碳酸二甲酯、乙醚、二氧六环或n,n-二甲基甲酰胺。
10、所述在还原反应过程中，在有溶剂或无溶剂存在下，硝化反应产物(ⅱ)在催化剂和相转移催化剂作用下于30-100℃；反应时氢气压力0.1-10mpa；进行还原反应；
11、所述溶剂则选自水、甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、叔丁醇以及上述两种或两种以上溶剂任意比例组成的混合物；催化剂选自兰尼镍、钯碳、二氧化硅负载钯、钌碳、金碳，催化剂的用量为硝化反应产物(ⅱ)总质量的0.001％至10％(优选为0.01％至7％)；相转移催化剂则选自四丁基溴化胺、苄基三乙基氯化铵、四丁基硫酸氢胺、四丁基氯化铵，相转移催化剂的用量为硝化反应产物(ⅱ)总质量的0.0001至0.2倍(优选为0.001至0.15)。
12、所述还原反应还可添加有机碱或无机碱，其中，有机碱选自：三乙胺、乙酸钠、乙酸钾、甲醇钠、乙醇钠、1-丙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠；无机碱选自：氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铵；碱的用量为投入硝化反应产物(ⅱ)总物质的量的0.25至3倍。
13、所述在还原反应过程中，反应温度选自40-90℃；反应时氢气压力0.1-5mpa；反应溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇及上述两种或两种以上溶剂任意比例的混合物；催化剂选自钯碳、钌碳、金碳，催化剂的用量为投入卤代物总质量的0.01％至5％；所述相转移催化剂，如使用相转移催化剂则选自四丁基溴化胺、苄基三乙基氯化铵、四丁基氯化铵，相转移催化剂的用量为投入卤代物总质量的0.01至0.1倍；所述有机碱选自：三乙胺、乙酸钠、乙酸钾；无机碱选自：氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾，碱的用量为投入卤代物总物质的量的0.2至4倍。
14、所述重氮化的过程中，重氮化反应在水中或有机溶剂中将还原反应产物与重氮试剂进行反应，即获得最终目的产物；
15、其中，重氮试剂为亚硝酸钠或脂肪醇的亚硝酸酯进行亚硝化，所述亚硝酸酯为亚硝酸甲醇酯、亚硝酸乙醇酯、亚硝酸丙醇酯、亚硝酸异丙醇酯、亚硝酸丁醇酯、亚硝酸仲丁醇酯、亚硝酸叔丁醇酯、亚硝酸异戊醇酯、亚硝酸叔戊醇酯或亚硝酸仲异戊醇酯，亚硝化试剂用量为还原反应产物物质量的0.6-2倍，重氮化时反应体系的温度控制在-10-80℃；所述有机溶剂为酮类、醚类、酯类、醇类、羧酸衍生物、砜及亚砜或杂环类物质。
16、重氮试剂为在制备芳基重氮氯酮酸盐时，在向重氮盐中逐滴加入氯化铜(氯化铜添加量为还原反应产物物质量的0.8-2倍)有机溶液，反应温度控制在-10 -80℃；有机溶剂为能够溶解对氯化铜的醇类和酮类化合物；或氯化铜水溶液做底物，滴加重氮盐，反应温度控制在-10 -80℃
17、在进行重氮化时，使用亚硝酸钠、亚硝酸钾或脂肪醇的亚硝酸酯进行亚硝化，所述亚硝酸酯为亚硝酸异丙醇酯、亚硝酸丁醇酯、亚硝酸叔丁醇酯、亚硝酸异戊醇酯、亚硝酸叔戊醇酯，亚硝化试剂用量为还原反应产物物质量的0.6-2倍，重氮化时反应体系的温度控制在-20-100℃；
18、在制备芳基重氮氯酮酸盐时，在向重氮盐中逐滴加入氯化铜，反应时体系的温度控制在-15-80℃之间；溶剂可以是水或是对氯化铜溶解较好的醇类和酮类化合物。
19、与现有技术相比，本发明优点为：
20、本发明以3-氟甲苯原料，经过卤化、硝化、还原和重氮化反应，得到目标产物，反应过程中反应原料易得；反应操作简单；反应安全性较高；适合大规模工业化生产。
1.一种制备4-卤代-3-氟甲苯的方法，其特征在于：反应式为
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述以3-氟甲苯为原料在有溶剂或无溶剂条件下，于0-180℃、经催化剂与卤化试剂进行卤化反应制备化合物(i)；其中，所述卤化试剂选自氯气、磺酰氯、二氯海因、三氯异氰尿酸、溴素、二溴海因，卤化试剂的用量为投入3-氟甲苯物质的量的0.4-4倍；所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、硫酸、乙酸、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、醋酸丁酯、乙腈、乙醚、二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺；所述催化剂选自铁粉、三氯化铁或三溴化铁，催化剂的用量为投入3-氟甲苯物质的量的0.01至0.5倍。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述在卤化反应过程中，卤化试剂选自氯气、二氯海因、溴素、二溴海因，其中，氯气、溴素的用量为投入3-氟甲苯物质的量的0.9-2倍，二氯海因、二溴海因的用量为投入3-氟甲苯物质的量的0.5-1.0倍；反应温度选自20-120℃；反应溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、碳酸二甲酯、乙腈、二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺；催化剂选自铁粉、三氯化铁或三溴化铁，催化剂的用量为投入3-氟甲苯物质的量的0.001至0.5倍。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述在硝化反应过程中，在有溶剂或无溶剂存在下，于0-180℃卤化反应产物与硝化试剂进行反应；其中，硝化试剂选自浓硝酸、发烟硝酸、硝酸钾、硝酸钠、混酸，硝化试剂的用量为卤化反应产物化合物(i)的量的0.4-2倍；溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、硫酸、乙酸、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、醋酸丁酯、乙腈、乙醚、二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述在硝化反应过程中，在有溶剂或无溶剂存在下，于20-120℃卤化反应产物与硝化试剂进行反应；其中，硝化试剂选自浓硝酸、硝酸钾、混酸(硝酸与硫酸混合物)，硝化试剂的用量为卤化反应产物化合物(i)的量的0.7-1.3倍；溶剂选自二氯甲烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、硫酸、乙酸、碳酸二甲酯、乙醚、二氧六环或n,n-二甲基甲酰胺。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述在还原反应过程中，在有溶剂或无溶剂存在下，硝化反应产物(ⅱ)在催化剂和相转移催化剂作用下于30-100℃；反应时氢气压力0.1-10mpa；进行还原反应；
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述还原反应还可添加有机碱或无机碱，其中，有机碱选自：三乙胺、乙酸钠、乙酸钾、甲醇钠、乙醇钠、1-丙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠；无机碱选自：氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铵；碱的用量为投入硝化反应产物(ⅱ)总物质的量的0.25至3倍。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于：所述在还原反应过程中，反应温度选自40-90℃；反应时氢气压力0.1-5mpa；反应溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇及上述两种或两种以上溶剂任意比例的混合物；催化剂选自钯碳、钌碳、金碳，催化剂的用量为投入卤代物总质量的0.01％至5％；所述相转移催化剂，如使用相转移催化剂则选自四丁基溴化胺、苄基三乙基氯化铵、四丁基氯化铵，相转移催化剂的用量为投入卤代物总质量的0.01至0.1倍；所述有机碱选自：三乙胺、乙酸钠、乙酸钾；无机碱选自：氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾，碱的用量为投入卤代物总物质的量的0.2至4倍。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述重氮化的过程中，重氮化反应在水中或有机溶剂中将还原反应产物与重氮试剂进行反应，即获得最终目的产物；
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：在进行重氮化时，使用亚硝酸钠、亚硝酸钾或脂肪醇的亚硝酸酯进行亚硝化，所述亚硝酸酯为亚硝酸异丙醇酯、亚硝酸丁醇酯、亚硝酸叔丁醇酯、亚硝酸异戊醇酯、亚硝酸叔戊醇酯，亚硝化试剂用量为还原反应产物物质量的0.6-2倍，重氮化时反应体系的温度控制在-20-100℃；
