本发明属于医药领域，具体涉及一种含卢比替定的药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术：
1、肺癌是一种在肺组织中形成恶性(癌)细胞的疾病。肺癌的两种主要类型是小细胞肺癌(small cell lung cancer,sclc)和非小细胞肺癌(non small cell lung cancer,nsclc)。诊断时，sclc占所有肺癌的约13％-15％，然而，sclc是更具侵袭性的肺癌类型，癌细胞往往快速生长并更容易转移到身体的其他部位。目前最常见的治疗方案包括给予顺铂或卡铂和依托泊苷治疗，然而，患者容易对化疗产生耐药性并复发。
2、卢比替定(lurbinectedin，cas no.:497871-47-3)是从海鞘ecteinacidiaturbinata中分离出的海洋化合物et-736的衍生物，et-736中的氢原子被甲氧基取代，结构如下所示。除了其对癌细胞的直接作用，卢比替定还能够抑制肿瘤相关巨噬细胞中某些对肿瘤生长至关重要的细胞因子的转录和产生。卢比替定适用于在铂化疗中或化疗后病情进展的sclc成人患者的治疗。
3、
4、然而，卢比替定是一种复杂的化合物，在水中溶解度有限，同时，卢比替定稳定性差，在室温(25℃)条件下会发生快速降解，在5℃冷藏仅能保存1个月，因此只能长期存储于-20℃，这极大地限制了卢比替定在临床上的应用。因此，开发一种稳定性好、药效稳定并且可长期储存的卢比替定制剂是非常必要的。
技术实现思路
1、本发明的目的在于提供一种含卢比替定的药物组合物。
2、本发明的第二个目的在于提供含卢比替定的药物组合物的制备方法；
3、本发明的第三个目的在于提供含卢比替定的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
4、为实现上述目的，本发明的技术方案是：
5、本发明第一方面提供一种含卢比替定的药物组合物，所述药物组合物为冻干组合物，所述冻干组合物包含：卢比替定、来源于无机酸的缓冲剂、支撑剂，其中，所述来源于无机酸的缓冲剂选自无机酸和无机酸盐的组合或无机酸和碱的组合。
6、进一步的，所述来源于无机酸的缓冲剂选自磷酸和磷酸盐的组合、盐酸和碱的组合、硫酸和碱的组合、磷酸和碱的组合，或者，选自磷酸和磷酸盐的组合、盐酸和碱的组合、硫酸和碱的组合，其中，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、nh4oh、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的任意一种；其中，所述磷酸盐包含磷酸盐的水合物。
7、优选的，所述来源于无机酸的缓冲剂选自磷酸和磷酸二氢钠的组合、磷酸和磷酸二氢钾的组合、盐酸和氢氧化钠的组合、硫酸和氢氧化钠的组合、磷酸和氢氧化钠的组合，或者，选自磷酸和磷酸二氢钠的组合、磷酸和磷酸二氢钾的组合、盐酸和氢氧化钠的组合、硫酸和氢氧化钠的组合。
8、更优选的，所述来源于无机酸的缓冲剂选自磷酸和磷酸二氢钾的组合、磷酸和磷酸二氢钠的组合，或者，选自磷酸和磷酸二氢钾的组合。
9、进一步的，在所述药物组合物中，所述支撑剂为二糖，选自蔗糖、海藻糖、乳糖中任意一种，优选的，所述支撑剂为蔗糖。
10、进一步的，在所述冻干组合物冻干前的原液中，卢比替定的浓度是0.4～0.6mg/ml，优选的，卢比替定浓度为0.5mg/ml。
11、进一步的，在所述药物组合物中，所述卢比替定与支撑剂的摩尔比是1：440～1：480，优选的，所述卢比替定与支撑剂的摩尔比是1：450～1：470，更优选的，所述卢比替定与支撑剂的摩尔比是1：455～1：465。进一步优选的，所述卢比替定与支撑剂的摩尔比为1:458.58。
12、优选的，在所述药物组合物中，所述支撑剂为蔗糖，所述卢比替丁与蔗糖的摩尔比为1:458.58，相应的质量比为1:200。
13、进一步的，在所述药物组合物中，所述冻干组合物冻干前原液的ph值为3～5，优选的，所述冻干组合物冻干前原液的ph值为3.5～4.5。
14、进一步的，所述药物组合物由卢比替定、磷酸、磷酸二氢钾、蔗糖、氢氧化钾、水组成，所述卢比替定的浓度为0.4～0.6mg/ml，冻干组合物冻干前原液的ph值为3～5。
15、进一步的，每80ml药物组合物各成分如下：
16、 处方组成 用量 卢比替定 40mg 蔗糖 8g 磷酸 33.71mg 磷酸二氢钾 544mg 氢氧化钾/磷酸 适量 注射用水 加至80ml
17、。
18、进一步的，所述药物组合物由卢比替定、磷酸、磷酸二氢钠、蔗糖、水组成，所述卢比替定的浓度为0.4～0.6mg/ml，冻干组合物冻干前原液的ph值为3～5。
19、进一步的，每80ml药物组合物各成分如下：
20、 处方组成 用量 卢比替定 40mg 蔗糖 8g 磷酸 11.5mg 磷酸二氢钠 294mg 注射用水 加至80ml
21、。
22、本发明第二方面提供含卢比替定的药物组合物的制备方法：将卢比替定、缓冲剂、支撑剂与水混合，调节ph值，即得。
23、进一步的，上述制备方法中，在调节ph值后还包括冻干程序。所述冻干程序分为三个阶段：预冻、一次干燥、二次干燥。所述预冻的温度为-50～5℃；所述一次干燥的温度为-40～-10℃，真空度为0.05-0.5mbar；所述二次干燥的温度为-25～45℃，真空度为0.01-0.5mbar。
24、优选的，所述二次干燥的真空度为0.05-0.5mbar。
25、进一步的，所述预冻所需时间为0.5～8h，所述一次干燥(第一次干燥)所需时间为50～120h，所述二次干燥(第二次干燥)所需时间为24～65h。
26、进一步的，所述药物组合物的制备方法可以选自以下三种制备方法中的任意一种：
27、制备方法一：
28、1)将卢比替定与无机酸混合；
29、2)加入水、碱/无机酸盐；
30、3)加入支撑剂，调节ph值，即得；
31、制备方法二：
32、1)将卢比替定与无机酸混合；
33、2)将碱/无机酸盐、支撑剂、水混合，调节ph值；
34、3)将步骤1)所得溶液与步骤2)所得溶液混合，调节ph值，即得；
35、制备方法三：
36、1)将无机酸、无机酸盐与卢比替定混合；
37、2)将支撑剂与水混合，调节ph值；
38、3)将步骤1)所得溶液与步骤2)所得溶液混合，调节ph值，即得。
39、进一步的，所述药物组合物的制备方法，在调节ph值后还包括冻干程序，所述冻干程序分为三个阶段：预冻、一次干燥、二次干燥；所述预冻的温度为-50～5℃；所述一次干燥的温度为-40～-10℃，真空度为0.1～0.5mbar；所述二次干燥的温度为-25～25℃，真空度为0.01～0.5mbar。
40、优选的，所述二次干燥的真空度为0.05-0.5mbar。
41、进一步的，所述预冻所需时间为0.5～8h，所述一次干燥(第一次干燥)所需时间为35～50h，所述二次干燥(第二次干燥)所需时间为28h。
42、优选的，所述预冻的温度为-40～5℃；所述一次干燥的温度为-40～-25℃。
43、进一步的，所述药物组合物的制备方法，在调节ph值后还包括冻干程序，所述冻干程序分为三个阶段：预冻、一次干燥、二次干燥；所述预冻的温度为-50～5℃；所述一次干燥的温度为-40～-10℃，真空度为0.05-0.5mbar；所述二次干燥的温度为-25～45℃，真空度为0.01-0.5mbar。
44、优选的，所述二次干燥的真空度为0.05-0.5mbar。
45、进一步的，所述预冻所需时间为0.5～8h，所述一次干燥(第一次干燥)所需时间为50～120h，所述二次干燥(第二次干燥)所需时间为24～65h。优选的，所述一次干燥(第一次干燥)所需时间为50～100h，所述二次干燥(第二次干燥)所需时间为24～46h。
46、本发明第三个方面提供含卢比替定的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
47、本发明在提供的药物组合物中通过缓冲剂、支撑剂等辅料的选择，使作为药物活性成分的卢比替定在冻干中保持良好的稳定性，同时解决了卢比替定在水中溶解度差的问题，得到一种满足静脉滴注要求的、能稳定保存的卢比替定药物组合物，该药物组合物在制备抗肿瘤药物中表现出重要的应用前景。
48、本发明利用无机酸和无机酸盐的组合或无机酸和碱的组合作为缓冲剂，确保了药物组合物在制备过程中活性成分卢比替定可以溶解完全，并能够保证药物组合物在储存过程中的ph值稳定，且不影响药物活性成分的质量和稳定性，杂质含量低，可以长久保存，渗透压符合静脉滴注药物(≥100ml)的要求(260～330mosmol/kg)。
49、本发明提供的药物组合物的制备方法操作简便，生产成本低，有利于规模化生产，为药物制剂的大范围应用提供帮助。
1.一种含卢比替定的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为冻干组合物，所述冻干组合物包含：卢比替定、来源于无机酸的缓冲剂、支撑剂。
2.如权利要求1所述药物组合物，其特征在于，所述来源于无机酸的缓冲剂为无机酸和无机酸盐的组合或无机酸和碱的组合。
3.如权利要求2所述药物组合物，其特征在于，所述无机酸和无机酸盐的组合为磷酸和磷酸盐的组合；所述无机酸和碱的组合为盐酸和碱的组合、硫酸和碱的组合或磷酸和碱的组合。
4.如权利要求3所述药物组合物，其特征在于，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、nh4oh、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中任意一种。
5.如权利要求1所述药物组合物，其特征在于，所述支撑剂为二糖，选自蔗糖、海藻糖、乳糖中任意一种。
6.如权利要求1所述药物组合物，其特征在于，在所述冻干组合物冻干前的原液中，卢比替定的浓度是0.4～0.6mg/ml。
7.如权利要求1所述药物组合物，其特征在于，所述卢比替定与支撑剂的摩尔比是1：440～1：480。
8.如权利要求1所述药物组合物，其特征在于，所述冻干组合物冻干前原液的ph值为3～5。
9.如权利要求1所述药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由卢比替定、磷酸、磷酸二氢钾、蔗糖、氢氧化钾、水组成，所述卢比替定的浓度为0.4～0.6mg/ml，冻干组合物冻干前原液的ph值为3～5。
10.如权利要求1所述药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由卢比替定、磷酸、磷酸二氢钠、蔗糖、水组成，所述卢比替定的浓度为0.4～0.6mg/ml，冻干组合物冻干前原液的ph值为3～5。
11.如权利要求9所述药物组合物，其特征在于，每80ml药物组合物各成分如下：
12.如权利要求10所述药物组合物，其特征在于，每80ml药物组合物各成分如下：
13.如权利要求1～12任意一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将卢比替定、来源于无机酸的缓冲剂、支撑剂与水混合，调节ph值，即得。
14.如权利要求13所述制备方法，其特征在于，是如下任意一种制备方法：
15.如权利要求13所述制备方法，其特征在于，在调节ph值后还包括冻干程序，所述冻干程序分为三个阶段：预冻、一次干燥、二次干燥；所述预冻的温度为-50～5℃；所述一次干燥的温度为-40～-10℃，真空度为0.1～0.5mbar；所述二次干燥的温度为-25～25℃，真空度为0.01～0.5mbar；优选的，所述二次干燥的真空度为0.05～0.5mbar。
16.如权利要求13所述制备方法，其特征在于，在调节ph值后还包括冻干程序，所述冻干程序分为三个阶段：预冻、一次干燥、二次干燥；所述预冻的温度为-50～5℃；所述一次干燥的温度为-40～-10℃，真空度为0.05～0.5mbar；所述二次干燥的温度为-25～45℃，真空度为0.01～0.5mbar；优选的，所述二次干燥的真空度为0.05～0.5mbar。
17.如权利要求1～12任一项所述药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
