本发明属于生物医药领域。具体地，涉及一种抗tnfr2抗体或其抗原结合片段治疗肿瘤的应用。
背景技术：
1、免疫检查点作为肿瘤微环境中的一个重要成分，与肿瘤的增殖、侵袭、转移及患者的预后评估紧密相关。同时，免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中展现出了巨大的治疗潜力。pd-1、pd-l1、ctla-4等免疫检查点抑制剂已被证明在多种类型的肿瘤中诱导抗肿瘤活性，但由于个体差异与肿瘤异质性，肿瘤患者对相关免疫检查点抑制剂治疗的反应比例仍然有限，因此，寻找新的免疫检查点分子并开发个性化治疗方案尤为重要。
2、tnfr2
3、肿瘤坏死因子受体超家族(tnfrsf)蛋白的成员是先天免疫细胞与适应性免疫细胞相互协调的关键，在免疫细胞的生命周期中发挥激活、抑制和凋亡等重要作用。其中，肿瘤坏死因子受体2(tumor necrosis factor receptor 2，tnfr2)是一种i型跨膜蛋白，主要表达于内皮细胞、心肌细胞、肿瘤浸润的调节性t细胞(treg)和多种人类肿瘤细胞中，具有促进肿瘤细胞增殖、免疫抑制等功能。
4、研究显示，tnfr2在肿瘤微环境中主要表达在抑制性免疫细胞中，包括调节性t细胞(treg)和髓源抑制性细胞，是免疫逃逸、肿瘤生长以及检查点阻断抵抗性的重要影响因素。异常升高的tnfr2+treg亚群能够参与形成免疫抑制性的肿瘤微环境，削弱机体的抗肿瘤免疫反应，协助肿瘤的免疫逃逸，与不良预后有关。tnfr2在某些肿瘤细胞中高表达，作为一种促癌蛋白表达于膜表面，在如il-6、tnf-α等炎症因子的刺激下，诱导肿瘤细胞内的nf-κb相关信号通路的活化，从而促进肿瘤的发生和进展。
5、多篇文献中均有关于tnfr2及其功能的详细描述，例如al-hatamleh等人“aperspective review on the role of nanomedicine in the modulation of tnf-tnfr2 axis in breast cancer immunotherapy[关于纳米药物在乳腺癌免疫疗法中调节tnf-tnfr2轴的作用的前瞻性回顾]”journal of oncology[肿瘤学杂志]2019；vanamee等人“tnfr2:a novel target for cancer immunotherapy[tnfr2：癌症免疫疗法的新靶点]”trends in molecular medicine[分子医学趋势]23.11(2017)：1037-1046；等人“targeting tnfr2as a novel therapeutic strategy for alzheimer’s disease[靶向tnfr2作为阿尔茨海默病的新治疗策略]”frontiers in neuroscience[神经科学前沿]13(2019)：49；chen等人“interaction of tnf with tnf receptor type 2promotesexpansion and function of mouse cd4+cd25+tregulatory cells[tnf与2型tnf受体的相互作用促进小鼠cd4+cd25+t调节性细胞的扩增和功能]”the journal of immunology[免疫学杂志]179.1(2007)：154-161。
6、对tnfr2加以阻断或修饰，可以通过抑制肿瘤免疫逃逸、抑制肿瘤细胞增殖及转移等多种途径增强抗肿瘤效应，在免疫治疗和靶向治疗中发挥作用。
7、作为肿瘤治疗的潜力靶点，目前陆续出现靶向tnfr2相关药物的研究，但大多数仍处于临床前或早期临床阶段，瑞典公司bioinvent的bi-1808为一款靶向抑制tnfr2的单抗，目前正处于临床ⅰ期阶段，用于治疗肺癌、卵巢癌与淋巴瘤等；阿诺生物的an3025作为一种新型人源化igg1 tnfr2抗体，正处于临床前研究阶段，在小鼠单独给药模型中展现了显著的抗肿瘤疗效。根据目前已披露的资料，全球已有超过40项针对tnfr2靶点的临床试验正在进行中，但至今未发现靶向抑制tnfr2以治疗胶质瘤的相关药物的研究。
8、除了单药疗法外，联合免疫检查点药物治疗肿瘤也是药物重要的开发策略。与联合免疫检查点pd-1/pd-l1联合用药治疗肿瘤的策略为目前使用的一种广泛且有效的联用方案。目前正在研发中的大多数tnfr2抑制剂都采用了联合使用pd-1/pd-l1抑制剂的方案，并且取得了一定的成果，如bioinvent的bi-1808，阿诺生物的an3025，boston immune的bitr2101等。
9、综上所述，tnfr2有望成为理想的肿瘤治疗靶点，临床治疗前景广阔，抗tnfr2抗体和/或其联合用药治疗肿瘤有望成为新的肿瘤治疗方案，为肿瘤患者带来新的可能。
技术实现思路
1、本发明所要解决的技术问题为为克服现有技术中未发现靶向抑制tnfr2以治疗胶质瘤的相关药物的缺陷，提供了一种抗tnfr2抗体或其抗原结合片段治疗肿瘤的应用。具体地，提供了一种抗tnfr2抗体或其抗原结合片段在制备诊断、预防和/或治疗胶质瘤的药物中的应用，以及抗tnfr2抗体或其抗原结合片段联合免疫检查点抑制剂在制备诊断、预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。
2、本发明人意外发现，所述抗tnfr2抗体或其抗原结合片段在治疗肿瘤的应用中效果优异，能够有效抑制胶质瘤、结肠癌，且无非预期毒性，其单独使用、或与免疫检查点抑制剂联合使用均能有效抑制肿瘤的生长，且与免疫检查点抑制剂pd-1/pd-l1联合使用的疗效优于单药，亦无非预期的联用毒性的增加。
3、本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
4、本发明提供的技术方案之一为：一种抗tnfr2抗体或其抗原结合片段在制备诊断、预防和/或治疗胶质瘤的药物中的应用，所述抗tnfr2抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区vl，以及重链可变区vh；其中，根据kabat编号，所述vl包含氨基酸序列如seq id no:1所示的cdr1、氨基酸序列如seq id no:2所示的cdr2和氨基酸序列如seq id no:3所示的cdr3；所述vh包含氨基酸序列如seq id no:4所示的cdr1、氨基酸序列如seq id no:5所示的cdr2和氨基酸序列如seq id no:6所示的cdr3。
5、在一些实施方案中，所述vl包含如seq id no:7所示的氨基酸序列，所述vh包含如seq id no:8所示的氨基酸序列。
6、在一些具体实施方案中，所述vl的氨基酸序列如seq id no:7所示，所述vh的氨基酸序列如seq id no:8所示。
7、在一些实施方案中，所述抗tnfr2抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列如seqid no:9所示的轻链，所述抗tnfr2抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列如seq idno:10所示的重链。
8、在一些具体实施方案中，所述抗tnfr2抗体或其抗原结合片段的轻链的氨基酸序列如seq id no:9所示，重链的氨基酸序列如seq id no:10所示。
9、在一些实施方案中，所述抗原结合片段可为本领域公知的可以特异性结合抗原的蛋白质结构，优选选自fab、fab’、fv、scfv或(fab’)2片段。
10、在一些具体实施方案中，所述抗原结合片段为scfv。
11、本发明提供的技术方案之二为：一种药物组合物，其包含抗tnfr2抗体或其抗原结合片段和免疫检查点抑制剂，所述抗tnfr2抗体或其抗原结合片段如技术方案一所定义。
12、在一些实施方案中，所述的免疫检查点抑制剂靶向本领域已知的免疫检查点，优选为靶向选自以下一种或多种靶点的抑制剂：ctla-4、pd-1、pd-l1、lag-3和tim-3。
13、在一些具体实施方案中，所述免疫检查点抑制剂为靶向pd-1或pd-l1的抑制剂。
14、在一些实施方案中，所述抑制剂为小分子化合物或抗体。
15、在一些具体的实施方案中，所述的免疫检查点抑制剂为抗pd-1抗体和/或抗pd-l1抗体。
16、本发明提供的技术方案之三为：一种套装药盒，包含药盒a和药盒b，其中，所述药盒a含有如技术方案之一所定义的抗tnfr2抗体或其抗原结合片段；
17、所述药盒b含有免疫检查点抑制剂；
18、所述药盒a和药盒b的使用不分先后顺序，或先使用药盒a再使用药盒b，或先使用药盒b再使用药盒a。
19、在一些实施方案中，所述免疫检查点抑制剂如技术方案之二所述。
20、本发明提供的技术方案之四为：一种如技术方案之二所述的药物组合物或如技术方案之三所述的套装药盒在制备诊断、预防和/或治疗结肠癌的药物中的应用。
21、在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
22、本发明的积极进步效果在于：
23、本发明的抗tnfr2抗体在治疗肿瘤的应用中效果优异，能够有效抑制胶质瘤、结肠癌，且无非预期毒性，其单独使用，或与免疫检查点抑制剂联合使用均能有效抑制肿瘤的生长，且与免疫检查点抑制剂pd-1/pd-l1联合使用的疗效优于单药，亦无非预期的联用毒性的增加。
1.一种抗tnfr2抗体或其抗原结合片段在制备诊断、预防和/或治疗胶质瘤的药物中的应用，所述抗tnfr2抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区vl，以及重链可变区vh；其中，根据kabat编号，所述vl包含氨基酸序列如seq id no:1所示的cdr1、氨基酸序列如seq idno:2所示的cdr2和氨基酸序列如seq id no:3所示的cdr3；所述vh包含氨基酸序列如seqid no:4所示的cdr1、氨基酸序列如seq id no:5所示的cdr2和氨基酸序列如seq id no:6所示的cdr3。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述vl包含如seq id no:7所示的氨基酸序列，所述vh包含如seq id no:8所示的氨基酸序列。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗tnfr2抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列如seq id no:9所示的轻链，所述抗tnfr2抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列如seq id no:10所示的重链。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗原结合片段选自fab、fab’、fv、scfv或(fab’)2片段；
5.一种药物组合物，其特征在于，其包含抗tnfr2抗体或其抗原结合片段和免疫检查点抑制剂，所述抗tnfr2抗体或其抗原结合片段如权利要求1-4中任一项所定义。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的免疫检查点抑制剂为靶向选自以下一种或多种靶点的抑制剂：ctla-4、pd-1、pd-l1、lag-3和tim-3。
7.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂为靶向pd-1或pd-l1的抑制剂；和/或，所述抑制剂为小分子化合物或抗体。
8.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的免疫检查点抑制剂为抗pd-1抗体和/或抗pd-l1抗体。
9.一种套装药盒，包含药盒a和药盒b，其中，所述药盒a含有如权利要求1-4中任一项所定义的抗tnfr2抗体或其抗原结合片段；
10.如权利要求5-7中任一项所述的药物组合物或如权利要求8所述的套装药盒在制备诊断、预防和/或治疗结肠癌的药物中的应用。
