本发明涉及农药中间体的制备领域，具体涉及一种制备n-(5-嘧啶甲基)-2-吡啶胺类化合物及其中间体的方法。
背景技术：
0、技术背景
1、n-(5-嘧啶甲基)-2-吡啶胺类化合物的制备均由2-氨基吡啶与不同的嘧啶结构或嘧啶结构前体反应来实现。
2、中国专利cn108373468a(2018-08-07)报道了由2-氨基吡啶和5-溴甲基嘧啶直接亲核取代合成n-2-吡啶-5-嘧啶甲胺的方法。该方法涉及到芳香胺和一级溴代物的取代，副反应较多，不利于提纯和生产5-溴甲基嘧啶价格昂贵，不易得到，成本高等不易生成，其合成路线如下：
3、
4、专利wo2019/86474(syngenta)报道了由boc保护的2-胺基吡啶，在nah作为碱的条件下，和5-氯甲基嘧啶进行亲核取代后解除boc保护，从而合成n-2-吡啶-5-嘧啶甲胺的路线。该路线产物单一，收率高，但是涉及到胺基的保护和去保护，成本较高。
5、
6、dupond公司(wo2019/173173a1，wo2017/189339a1)报道了由2-氨基吡啶和5-甲酰基嘧啶合成亚胺后，分别和亚硫酸氢钠或甲醇反应得到与亚胺加成的产物后，通过nabh4进行还原得到n-2-吡啶-5-嘧啶甲胺。该路线收率较高，副产物较少。但是该反应路线长，有大量三废产生，不利于环保，其中5-甲酰基嘧啶市场报价很高，而且，目前基本没有报道其合成的方法。
7、中国专利cn111454247a(2020-07-28)报道了由2-氨基吡啶和2-溴甲基丙二酸酯进行亲核取代反应，然后在丙二酸酯片段上构建嘧啶环。该路线涉及到芳香胺和一级溴代物的取代，副反应较多，且面临嘧啶环构建放在合成的后段，总体成本较高。
8、总体而言，现有合成方法均以2-氨基吡啶为原料，主要问题在于如何将2-氨基吡啶和嘧啶环部分连接起来，后构建嘧啶环的方法总体成本较高，而从5-取代嘧啶合成则面临5-甲酰基嘧啶成本较高、2-氨基吡啶与一级卤代物取代的选择性难控制、2-氨基吡啶中氮原子boc保护的路线则成本较高、2-氨基吡啶与5-甲酰基嘧啶还原胺化副反应难控制的问题。因此，需要在合成路线中寻找降低5-甲酰基嘧啶成本的方法以及如何提高2-氨基吡啶与5-甲酰基嘧啶还原胺化收率的方法。
技术实现思路
1、针对现有技术中制备n-(5-嘧啶甲基)-2-吡啶胺类化合物中存在的工艺复杂、合成成本高，特别是副反应产物多的缺陷。本发明首先克服现有技术中合成5-甲酰基嘧啶成本居高不下的问题，为此，本发明首先提供一种新颖的取代的甲酰基嘧啶的合成方法，降低了取代的5-甲酰基嘧啶合成成本，通过该方法合成的中间体在制备n-(5-嘧啶甲基)-2-吡啶胺类化合物可以提高产品的收率和纯度，降低整个n-(5-嘧啶甲基)-2-吡啶胺类化合物合成工艺的成本，工艺路线绿色环保、可以极大的降低能耗，更适合工业化生产，产品具有较强的市场竞争力。
2、本发明提供一种新颖的取代的甲酰基嘧啶的合成方法，该合成方法采用如下技术方案：步骤(1)、甲氧基丙烯酸甲酯和原甲酸酯在氨气的存在下合成得到式i化合物；步骤(2)、式i化合物与维尔斯迈尔试剂反应得到式ii化合物，其中，式i和式ii化合物结构如下：原甲酸酯结构为：rc(oet)3，其中r为h或c1-c6烷基。
3、其具体的合成路线如下：
4、
5、本发明还提供一种制备n-(5-嘧啶甲基)-2-吡啶胺类化合物(式vi)方法，其包括如下步骤：
6、步骤一)、式ii化合物与乙二醇反应制备得到式iii化合物；
7、步骤二)、式iii化合物在氢气条件下脱氯得式iv化合物；
8、步骤三)、式iv化合物和2-氨基吡啶制备得到式v化合物，
9、步骤四)、式v化合物在还原剂作用下制备得式vi化合物，其中,式ii、式iii、式iv、式v和式vi结构如下：
10、
11、其中r为h或c1-c6烷基。
12、本发明还提供另外一种制备n-(5-嘧啶甲基)-2-吡啶胺类化合物(式vi)方法，包括如下步骤：
13、步骤a，式ii化合物和2-氨基吡啶制备得到式vii化合物；
14、步骤b，式vii化合物在还原剂作用下制备得到式vi化合物，
15、其中，式ii结构如下：
16、式vii结构如下：
17、式vi结构如下：其中，r为h或c1-c6烷基。
18、有益效果：
19、1、本发明以甲氧基丙烯酸甲酯为起始原料合成4-羟基嘧啶中间体，以4-羟基嘧啶为关键中间体合成式ii化合物，降低了传统方法中从4，6-二羟基嘧啶合成5-甲酰基嘧啶中所需要耗费的氯代试剂的量以及加氢脱氯步骤中的成本，从而降低了嘧啶环合成在整个合成周期中所占的成本；
20、2、采用4-氯-5-嘧啶醛形成乙二醇缩醛后加氢脱氯，可以提高脱氯步骤中的选择性，有效避免传统工艺中醛被还原的副反应；
21、3、采用5-嘧啶基乙二醇缩醛和2-氨基吡啶反应的产物还原来制备n-(5-嘧啶甲基)-2-吡啶胺类化合物，可以提高还原胺化步骤中的产物单一性，有效避免副产物；
22、4、采用4-氯-5-嘧啶醛和2-氨基吡啶缩合制备亚胺产物，一锅连续实现加氢脱氯和亚胺加氢反应，将嘧啶环部分的构建和两个分子片段的连接浓缩到一步反应中，提升了工艺流程中反应的集中度，减少中间过程的后处理过程，提高了整个工艺的产率，从而降低了整体生产成本。
1.一种式ii化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的氨气可以液体或气体的纯nh3，也可以是溶于有机溶剂中的nh3，所述的有机溶剂为醇类溶剂、卤代烷烃溶剂、芳烃类溶剂，优选醇类溶剂，最优选甲醇、乙醇和丙醇中一种。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中甲氧基丙烯酸甲酯、原甲酸酯和氨气的摩尔比为：1:(1-2):(1-5)，优选1:(1-1.5):(1-2)；所述的原甲酸酯选自原甲酸甲酯、原甲酸乙酯，原甲酸异丙酯中一种；步骤(1)反应温度为25-50℃，优选30-40℃，反应时间为1-10，优选2-5h。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的维尔斯迈尔试剂是由甲酰化试剂与酸性卤化物制备得到，所述的甲酰化试剂选自dmf，n,n-二乙基甲酰胺，n-甲基-n-乙基甲酰胺中的一种；所述的酸性卤化物选自三氯氧磷，三溴氧磷，氯化亚砜，草酰氯、气体光气或固体光气中一种。
5.一种制备式vi化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤一)中式ii化合物与乙二醇在催化剂存在下反应生成式iii化合物，所述的催化剂为酸性催化剂，所述的酸性催化剂选自对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、苯磺酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、硫酸、氯化氢中一种，更优选对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、苯磺酸、三氟甲磺酸、甲磺酸中一种，式ii化合物与催化剂的用量摩尔比为1：0.005--2.50，优选1：0.01-2.20；最优选为1：0.05-1.0。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，式ii化合物与乙二醇的用量摩尔比为1：1-2，优选1：1-1.5，式ii化合物与乙二醇反应在溶剂中进行，所述的溶剂为苯类溶剂，优选甲苯和二甲苯，所述反应温度为100-150℃，优选为100-110℃。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，骤二)中，式iii化合物与氢气在催化剂存在下进行加氢还原反应生成式iv化合物，所述的催化剂为镍、pd/c中一种，pd/c优选为1％-20％pd/c，更优选5％pd/c、10％pd/c、15％pd/c和20％pd/c；加氢反应在溶剂中进行，所述溶剂为醇类溶剂、苯类溶剂、烃类溶剂中一种或多种，所述的醇类溶剂优选甲醇、乙醇，所述苯类溶剂优选甲苯、二甲苯；所述烃类溶剂优选戊烷和己烷，更优选甲醇、甲苯中一种。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，加氢反还原应过程中可以加入碱，所述碱为无机碱或有机碱，所述的无机碱优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中一种，所述的有机碱优选甲胺、二甲胺、三乙胺、异丙胺、吡啶中一种，所述反应温度为20-80℃，优选40-60℃。
10.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤三)中式iv化合物与2-氨基吡啶反应生成式v化合物，反应在溶剂中进行，所述的溶剂为卤代烷烃，所述的卤代烷烃为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷中一种；所述反应反应温度为为10-50℃。
11.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤四)中式v化合物在还原剂存在下反应生成式vi化合物，所述的所述还原剂包括金属还原剂和氢，所述的金属还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾中一种，式v化合物与还原剂的摩尔比为1：1-5，优选为1：1-1.5；反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙二醇、甲醇中一种，优选为甲醇、四氢呋喃和甲基四氢呋喃；所述反应的反应温度为0-50℃，优选为15-30℃。
12.一种制备式vi化合物的方法，包括如下步骤：
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤a中式ii化合物与氨基吡啶反应得到式vii化合物，反应在溶剂中进行，所述的溶剂为卤代烷烃，所述的卤代烷烃为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷中一种；式ii化合物和2-氨基吡啶的摩尔比为1：1-2，优选1：1-1.3。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，步骤b中包括式vii化合物与金属还原剂或氢制备式vi化合物，所述的金属还原剂包括硼氢化钠、硼氢化钾。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，式vii化合物与金属还原剂的摩尔比为1：1-1.5，优选1：1-1.2。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，式vii化合物与金属还原剂还原后产物在氢气条件下脱氯生成式vi化合物，脱氯氢化反应在催化剂存在下进行，所述的催化剂为镍、pd/c，其中，pd/c优选1-20％pd/c，更优选5％pd/c、10％pd/c、10％pd/c。
17.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，将式vii化合物直接与氢气反应生成式vi化合物，其中，式vii和氢气在催化剂存在下发生还原反应，所述的催化剂为镍、pd/c，其中，pd/c优选1-20％pd/c，更优选5％pd/c；相对于1mol式vii化合物，催化剂用量为0.01-0.03mol，优选为0.01-0.02mol；加氢反应温度为10-50℃，优选为10-20℃。
