背景技术：
1、肌萎缩性侧索硬化症(als)，通常称为路盖里格氏病(lou gehrig'sdisease)，为一种影响运动神经元的致命性神经变性疾病，从而使得对随意运动的控制逐渐丧失。其与上运动神经元和其皮质脊髓轴突束(侧索硬化)的变性相关，并且与下运动神经元和其轴突的丧失相关，这导致肌肉消耗(肌萎缩)和随意肌麻痹(mitsumoto等人,1998)。上运动神经元起源于大脑皮层或脑干的运动区并且将运动信息移动到直接负责刺激靶肌肉的运动神经元下方。由于持续的肌肉收缩干扰行走、运动和语言，因此其功能障碍导致僵硬。下运动神经元将脑干和脊髓连接到肌肉纤维。其功能障碍导致肌肉萎缩、痉挛小、局部、不随意肌收缩。许多患有als的个体在症状发作后48个月内死于呼吸衰竭，并且大多数患有als的个体在发作后3至5年内死于呼吸衰竭。
2、als被认为是由类似于其它神经变性病状的遗传因素、环境因素和衰老相关功能障碍的组合引起的。除了遗传因素之外，年龄和男性性别也会增加als的风险。若干项研究已经表明als的环境风险因素，如吸烟、身体质量指数、体育锻炼、职业和环境暴露于金属、农药、β-甲基氨基-l-丙氨酸、头部损伤和病毒感染。然而，这些因素与als的因果关系仍然存在(masrori2020)。
3、约90-96％的als病例为散发性的，其中仅5-10％的病例由于遗传基因突变而成为家族性的。
4、als还与运动神经元和cns中的蛋白质内含物相关。散发性和家族性als两者均与被认为以朊病毒样方式在细胞之间扩散的异常累积tar dna结合蛋白43(tdp-43)聚集体相关。tdp-43为构成als中的运动神经元中神经病理学聚集体的主要形式的主要错误折叠、错误定位的泛素化蛋白。tdp-43为调节rna剪接和稳定性以及微小rna的dna/rna结合蛋白。tdp-43通常定位于其在转录中发挥作用的细胞核，但错误折叠的tdp-43聚集体在胞质溶胶中，从而导致可能导致转录缺陷的核功能丧失。目前尚不清楚als发病机理是否与tdp-43功能的丧失或与聚集体和细胞质错误定位相关的病理学有关。
5、多个分子途径已牵涉als的发病机理，如蛋白质稳态失败、兴奋毒性、神经炎症、线粒体功能障碍和氧化应激、少突胶质细胞功能障碍、细胞骨架失调和轴突运转运缺陷、rna代谢失调、核质转运缺陷和dna修复受损。有趣的是，与als相关的基因中的许多基因似乎聚集在关键途径中：蛋白质质量控制和降解、rna代谢以及细胞骨架和轴突转运(masrori2020)。
6、ρ激酶(rock)抑制剂als。有许多出版物涉及ρ激酶抑制剂在包含als的各种神经变性动物模型中的用途。大多数模型缺乏，因为所述模型不能复制als(或其它神经变性疾病)表型，或者仅与仅占als患者的5-10％的家族性als相关。作为一个实例，u.s.9,980,972描述了在sod1 g93小鼠模型中使用法舒地尔(fasudil)，所述模型在超氧化物歧化酶(sod)蛋白中含有突变。本专利要求用法舒地尔以每天10-1200ng/kg体重或每天1-12mg/kg体重治疗家族性早期als。没有人接受治疗。进一步地，sod中的突变仅与家族性als相关，这就是权利要求受到限制的原因。sod模型中的小鼠出现脊髓运动神经元的成年型神经变性和导致麻痹的进行性运动缺陷。进一步地，原始sod1-g93a小鼠(最初描述于gurney等人,1994)自此分化成具有不同遗传背景和转基因表达水平的品系家族，这显著影响症状的发作和严重程度。正如一篇出版物所述，“动物模型无法预测人类的治疗应答，并且除了肌电图的临床支持的诊断应用之外，不存在人als的经验证的生物标志物(animal models have notbeen able to predict treatment response in humans,and there are no validatedbiomarkers for human als beyond the clinically supported diagnosticapplication of electromyography).”(menke2016)。
7、动物模型的另一个问题为，其中所述动物模型中的许多动物模型表现出突变等位基因的高拷贝数，即，所述动物模型过表达例如突变sod。这甚至与人家族性als截然不同，在人家族性als中，受折磨的患者在一个等位基因中具有突变。其它模型，如展示tdp-43的tardbp(tdp-43)小鼠也依赖于不复制人als的过表达方法。
8、在体恤使用的基础上向三(3)名人als患者施用法舒地尔(koch等人,2020)。一名患者患有家族性ads，并且另外两名患者可能患有ads。在20个连续工作日(而不是周末)内，向患者给药30mg静脉内施用的法舒地尔，每日两次。除了安全性之外，不存在结论性结果。目前，德国、瑞士和法国正在根据相同的静脉内施用和给药时间表进行输注法舒地尔的临床试验。(lingor等人,2019)。所述试验旨在治疗三个平行组：法舒地尔15mg每日两次、法舒地尔30mg每日两次，以及匹配的安慰剂。2021年9月，除了一份出版物详细介绍了一项多国试验的意想不到的法律、行政和财务复杂性之外，没有关于这项试验的任何更新，所述多国试验拟在美国进行，但没有进行。(lingor 2021)。
9、其它出版物公开了使用不切实际的法舒地尔的施用途径(例如，心室内注射)用于治疗神经病和蛋白质构象病相关疾病，并且许多出版物未使用适当的剂量。在这方面，存在用于将动物中所使用的剂量转换为人中所使用的相同剂量的标准配方。人等效剂量(hed)可以例如使用与美国fda所使用的转化相同的nair和jacob(2016)的表1计算。
10、提供对人(而不仅仅为具有不能概括大多数als群体的基因突变的动物)非家族性als有益的新疗法的需求仍未得到显著满足。
技术实现思路
1、本发明设想使用法舒地尔治疗als患者。
2、在一个实施例中，提供了一种治疗患有肌萎缩性侧索硬化症(als)的患者的方法，所述方法包括以以下替代性给药方案施用治疗有效量的法舒地尔：
3、(a)在第一治疗期用法舒地尔治疗所述患者，每周至少3天，持续至少两周；
4、(b)在治疗时段之后，使所述患者经受第一非治疗时段，持续至少两周；
5、(c)在第二治疗期治疗所述患者，持续治疗期，随后使所述患者经受第二非治疗期。
6、在一个实施例中，所述患者每周治疗至少5天，其中在所述第一和/或第二治疗期期间。
7、在另一个实施例中，所述第一非治疗时段和第二非治疗时段介于至少一个月与少于六个月之间。
8、在具体实施例中，所述第一治疗期和所述第二治疗期的持续时间是一个月，并且第一非治疗期和第二非治疗期的持续时间是一个月。
9、在一些实施例中，(a)至(c)重复至少一次，优选地多于一次。
10、在具体实施例中，所述第一治疗期和所述第二治疗期的持续时间是一个月，并且第一非治疗期和第二非治疗期的持续时间是一个月，并且此方案(a)至(c)重复至少一次至所述患者的生命的持续时间。
11、在另一个实施例中，所述第一治疗期和所述第二治疗期中的剂量是30至60mg/天的法舒地尔，优选地60至120mg/天的法舒地尔，更优选地120至180mg/天的法舒地尔，并且最优选地180至240mg/天的法舒地尔。
12、在一个实施例中，法舒地尔通过静脉内输注施用。在另一个实施例中，法舒地尔是口服施用的。
13、在一个实施例中，经治疗的als患者具有tar dna结合蛋白43(tdp-43)内含物。在具体实施例中，病理性tdp-43是由于编码tdp-43的tardbp基因中的散发性突变所致。
14、在具体实施例中，所述als患者在遗传上为男性。在另一个实施例中，所述als患者在遗传上为女性。
15、在一个实施例中，对als患者的治疗使得如在六至十二个月内所测量的经修订的als功能评定量表(alsfrs-r)的衰退速率降低大于百分之五十。
16、在仍另一个实施例中，对als患者的治疗使得经修订的alsfrs-r稳定至少6个月。
17、在某些实施例中，对als患者的治疗使得alsfrs的十二个领域中的至少一个领域的衰退速率降低。
18、在另一个实施例中，对als患者的治疗使得肌肉消耗减少和随意肌麻痹减少。
19、仍其它实施例考虑了治疗具有如由患者的性别、年龄所预测的降低的缓慢肺活量(svc)的als患者，并且所述患者不存在延髓症状。
20、某些实施例涉及对als患者的治疗，其中alsfrs评分≤36。
21、一些实施例涉及用盐酸法舒地尔治疗als患者，其中所述患者还用利鲁唑(riluzole)和/或依达拉奉(edaravone)治疗。
22、在另一个实施例中，als患者用盐酸法舒地尔治疗，其中所述患者还用牛磺酸二醇和苯丁酸钠治疗。
1.一种治疗患有肌萎缩性侧索硬化症(als)的患者的方法，所述方法包括以以下替代性给药方案施用治疗有效量的法舒地尔(fasudil)：
2.根据权利要求1所述的方法，其中在所述第一治疗期和所述第二治疗期期间，所述患者每周治疗至少5天。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一非治疗时段和第二非治疗时段介于至少一个月与少于六个月之间。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述第一治疗期和所述第二治疗期的持续时间是一个月，并且第一非治疗期和第二非治疗期的持续时间是一个月。
5.根据权利要求1所述的方法，其中(a)至(c)重复至少一次。
6.根据权利要求4所述的方法，其中(a)至(c)重复至少一次。
7.根据权利要求1所述的方法，其中(a)至(c)在所述患者的生命的持续时间内重复。
8.根据权利要求4所述的方法，其中(a)至(c)在所述患者的生命的持续时间内重复。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述第一治疗期和所述第二治疗期中的剂量是30至60mg/天的法舒地尔。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述第一治疗期和所述第二治疗期中的剂量是60至120mg/天的法舒地尔。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述第一治疗期和所述第二治疗期中的剂量是120至180mg/天的法舒地尔。
12.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述第一治疗期和所述第二治疗期中的剂量是80至240mg/天的法舒地尔。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述治疗通过静脉内输注进行。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述治疗通过口服施用的法舒地尔进行。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者患有典型als。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者患有als伴额颞叶痴呆(als-ftd)。
17.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者仅患有下运动神经元受累。
18.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者仅患有上运动神经元受累。
19.根据权利要求1所述的方法，其中所述als患者具有tar dna结合蛋白43(tdp-43)内含物。
20.根据权利要求1所述的方法，其中如根据经修订的als功能评定量表(alsfrs-r)所测量的，所述治疗使得在至少三个月内衰退减少50％。
21.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗使得肌肉消耗减少和随意肌麻痹减少。
22.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述剂量在一天中以两个或三个相等部分施用。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述剂量在一天中以两个相等部分施用。
24.根据权利要求14所述的方法，其中所述法舒地尔以持续释放调配物施用。
25.根据权利要求1所述的方法，其中所述als患者在遗传上为男性。
26.根据权利要求1所述的方法，其中所述als患者在遗传上为女性。
27.一种治疗有效量的法舒地尔的用途，其用于以以下替代性给药方案治疗肌萎缩性侧索硬化症：
28.根据权利要求27所述的用途，其中在所述第二治疗期期间每周至少3天向所述患者施用法舒地尔。
29.根据权利要求28所述的用途，其中所述第二治疗期是至少2周。
30.根据权利要求29所述的用途，其中所述第一治疗期和所述第二治疗期是一个月。
