背景技术：
1、谷氨酸(l-谷氨酸)是哺乳动物中枢神经系统中主要的神经递质，通过离子型和代谢型谷氨酸受体发挥作用。代谢型谷氨酸受体(mglu)属于g蛋白偶联受体(gpcr)的c家族(也称为家族3)。它们的特征在于通过富含半胱氨酸的区域连接到大的双叶型(bi-lobed)胞外氨基末端结构域的七跨膜(7tm)α-螺旋结构域(图1)。虽然正构结合位点包含在氨基末端结构域中，但目前已知的变构结合位点位于7tm结构域中。mglu家族包括八种已知的mglu受体类型(命名为mglu1至mglu8)。数种受体类型表达为特异性剪接变体，例如mglu5a和mglu5b或mglu8a、mglu8b和mglu8c。根据其结构、优选的信号转导机制和药理学，该家族被分为三组。i组受体(mglu1和mglu5)与gαq偶联，这一过程导致磷脂酶c的刺激以及细胞内钙和磷酸肌醇水平的增加。ii组受体(mglu2和mglu3)和iii组受体(mglu4、mglu6、mglu7和mglu8)与gαi偶联，导致环磷酸腺苷(camp)水平降低。虽然i组受体主要位于突触后并通常增强突触后信号传导，但ii组和iii组受体位于突触前并通常对神经递质释放具有抑制作用。不希望受理论束缚，越来越多的证据表明mglu在突触传递的持久变化中起重要作用，并且对fmr1敲除小鼠中突触可塑性的研究已经确定了脆性x表型和mglu信号之间的联系。
2、在正构位点结合的小分子mglu拮抗剂的鉴定极大地增加了对这些受体所起作用及其与疾病的相应关系的理解。因为这些拮抗剂中的大多数被设计为谷氨酸(glutamate)的类似物，所以它们通常缺乏靶向mglu的药物所需的特性，例如口服生物利用度和/或向中枢神经系统(cns)的分布。此外，由于谷氨酸结合位点的高度保守性，大多数正构拮抗剂在各种mglu中缺乏选择性。
3、能够成功处理上述问题的最近的策略是设计在拓扑上不同于正构结合位点或变构结合位点的位点结合mglu的化合物。选择性负性变构调节剂(nam)是它们本身不会直接使受体失活，但会降低谷氨酸位点激动剂在其细胞外n-末端结合位点的亲和力的化合物。因此，负性变构调节是抑制适当生理受体激活的有吸引力的机制。研究和表征最多的小分子是mglu5 nam、2-甲基-6-(苯乙炔基)吡啶(mpep)和3-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)乙炔基]吡啶(mtep)。mpep和mtep在许多包括药物成瘾和疼痛以及焦虑的啮齿动物疾病模型中都被证明是有效的。这些化合物还能够抑制狗和雪貂的短暂性下食管括约肌松弛(tlesd)，其是胃食管反流病(gerd)的主要原因。此外，mpep对脆性x综合征(fxs)和帕金森病(pd)小鼠模型以及暴食症狒狒模型有效。
4、尽管mpep和mtep作为工具化合物的效用已经被清楚地证明，但是这两种分子都存在使它们作为治疗分子的进一步发展复杂化或阻止它们的问题。mpep已被证明在较高浓度下直接抑制n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体活性，并且是mglu4的正性变构调节剂。虽然mtep缓解了这些选择性问题，但它是细胞色素p450 1a2的有效抑制剂，并在恒河猴静脉给药后被有效清除。
5、然而，已知mglu5 nam的潜在副作用可能会降低其最终的治疗效用。此外，靶向正构结合位点的常规mglu5受体调节剂可能缺乏令人满意的水溶性，表现出较差的口服生物利用度和/或表现出副作用。因此，仍然需要克服这些缺陷并有效地为mglu5受体提供选择性负性变构调节剂的方法和组合物。
技术实现思路
1、根据本发明的目的，如本文所实施和广泛描述的，本发明在一个方面涉及用作代谢型谷氨酸受体亚型5(mglu5)的负性变构调节剂的化合物、其制备方法、包含其的药物组合物以及使用其治疗与谷氨酸功能障碍有关的病症的方法。
2、公开了化合物或其药学上可接受的盐，其具有下式表示的结构：
3、
4、其中a选自噁二唑、咪唑或三唑；a1是取代或未取代的吡啶；b选自取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吡唑、取代或未取代的苯基、四氢吡喃、四氢呋喃、氧基四氢呋喃；b’是键、-o-、或者取代或未取代的c1-c6烷基；
5、c选自取代或未取代的吡啶、取代或未取代的噻唑、取代或未取代的苯基、环己基、四氢吡喃、取代或未取代的吡唑、哒嗪、吡嗪；c’是键、或者取代或未取代的c1-c6烷基；
6、或其药学上可接受的盐。
7、其它实例包括下式的化合物：
8、
9、
10、或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物。
11、还公开了包含有效量的至少一种所公开的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。
12、还公开了制备药物的方法，其包括将至少一种所公开的化合物与药学上可接受的载体或稀释剂组合。
13、还公开了用于治疗哺乳动物中与代谢型谷氨酸受体活性有关的病症的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种所公开的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
14、还公开了降低哺乳动物中代谢型谷氨酸受体活性的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种所公开的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
15、还公开了抑制哺乳动物中代谢型谷氨酸受体活性的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种所公开的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
16、还公开了用于对哺乳动物中代谢型谷氨酸受体活性进行负性变构调节的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种所公开的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
17、还公开了用于在哺乳动物中部分拮抗代谢型谷氨酸受体活性的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种所公开的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
18、还公开了用于调节哺乳动物中代谢型谷氨酸受体活性的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种所公开的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
19、还公开了用于调节至少一个细胞中代谢型谷氨酸受体活性的方法，其包括将所述至少一个细胞与有效量的至少一种所公开的化合物或其药学上可接受的盐接触的步骤。
20、还公开了用于抑制至少一个细胞中代谢型谷氨酸受体活性的方法，其包括将所述至少一个细胞与至少一种所公开的化合物或其药学上可接受的盐接触的步骤。
21、还公开了至少一种公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物在制备用于治疗哺乳动物中与谷氨酸功能障碍有关的病症的药物中的用途。
22、还公开了药盒，其包含至少一种以下列出的示例性权利要求中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，和以下中的一种或多种：(a)至少一种已知增加mglu5活性的药剂；(b)至少一种已知降低mglu5活性的药剂；(c)至少一种已知用于治疗神经病症和/或精神病症的药剂；或(d)用于治疗与谷氨酸功能障碍有关的病症的说明书。
23、虽然本发明的方面可在特定的法定类别(statutory class)(例如系统法定类别)中描述和要求保护，但这仅是为了方便并且本领域技术人员会理解本发明的每个方面可在任何法定类别中描述和要求保护。除非另外说明，决不意图将本文提出的任何方法或方面解释为要求其步骤以特定顺序进行。因此，当方法权利要求在权利要求书或说明书中没有特别说明步骤应当被限制为特定的顺序时，决不意图以任何方面推断顺序。这适用于任何可能的非表达的解释基础，包括关于步骤安排或操作流程的逻辑事项、源自语法组织或标点符号的普通含义、或说明书中描述的方面的数目或类型。
1.具有下式的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：
3.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：
4.根据权利要求1所述的化合物，其中a选自1,2,4-噁二唑或1,3,4-噁二唑。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中a选自：
6.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：
7.根据权利要求1所述的化合物，其中：
8.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：
9.根据权利要求1所述的化合物，其中：
10.根据权利要求1的化合物，其中：
11.根据权利要求1或权利要求10所述的化合物，其中b选自：
12.根据权利要求1或权利要求10所述的化合物，其中c选自：
13.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：
14.药物组合物，其包含权利要求1或10之一所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
15.药物组合物，其包含权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
16.用于治疗个体中与代谢型谷氨酸受体活性有关的病症的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的权利要求1-13之一所述的至少一种化合物或其药学上可接受的盐的步骤，从而治疗所述个体中所述与代谢型谷氨酸受体活性有关的病症。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述代谢型谷氨酸受体是mglu5。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述个体是人。
19.根据权利要求16所述的方法，其中在所述施用步骤之前，所述个体已经被诊断为需要治疗所述病症。
20.根据权利要求16所述的方法，其进一步包括识别需要治疗所述病症的个体的步骤。
21.根据权利要求16所述的方法，其中所述病症是神经病症和/或精神病症。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述神经病症和/或精神病症选自情感障碍、年龄有关的认知衰退、阿尔茨海默病、遗忘症、肌萎缩侧索硬化、焦虑症、安格尔曼综合征、阿斯伯格综合征、注意力缺陷多动障碍、双相情感障碍、脑水肿、慢性疼痛、谵妄、痴呆、抑郁症、糖尿病、唐氏综合征、张力失常、进食障碍、癫痫、纤维肌痛、亨廷顿氏相关舞蹈病、左旋多巴诱导的运动障碍、躁狂抑郁症、偏头痛、运动障碍、多发性硬化、发作性睡病、1型神经纤维瘤病、神经病理性疼痛、肥胖、疼痛、妄想症、帕金森病、疱疹后神经病理性疼痛、精神病、pten错构瘤综合征、老年痴呆症、睡眠障碍、物质相关障碍、创伤后应激障碍(ptsd)或单相抑郁症。
23.根据权利要求21所述的方法，其中所述神经病症和/或精神病症是自闭症谱系障碍。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述自闭症谱系障碍选自自闭症、经典自闭症、阿斯伯格综合征、有时被称为非典型自闭症的待分类的广泛性发育障碍(pdd-nos)、脆性x综合征、rett综合征和儿童瓦解性障碍。
25.根据权利要求1-12之一所述的化合物，其用于治疗个体中与诸如mglu5的代谢型谷氨酸受体活性有关的病症。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中所述病症是神经病症和/或精神病症，例如情感障碍、年龄有关的认知衰退、阿尔茨海默病、遗忘症、肌萎缩侧索硬化、焦虑症、安格尔曼综合征、阿斯伯格综合征、注意力缺陷多动障碍、双相情感障碍、脑水肿、慢性疼痛、谵妄、痴呆、抑郁症、糖尿病、唐氏综合征、张力失常、进食障碍、癫痫、纤维肌痛、亨廷顿氏相关舞蹈病、左旋多巴诱导的运动障碍、躁狂抑郁症、偏头痛、运动障碍、多发性硬化、发作性睡病、1型神经纤维瘤病、神经病理性疼痛、肥胖、疼痛、妄想症、帕金森病、疱疹后神经病理性疼痛、精神病、pten错构瘤综合征、老年痴呆症、睡眠障碍、物质相关障碍，创伤后应激障碍(ptsd)、或单相抑郁症。
27.根据权利要求25所述的化合物，其中所述神经病症和/或精神病症是自闭症谱系障碍，例如自闭症、经典自闭症、阿斯伯格综合征、有时称为非典型自闭症的待分类的广泛性发育障碍(pdd-nos)、脆性x综合征、rett综合征和儿童瓦解性障碍。
28.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：
29.具有下式的化合物：
30.根据权利要求28所述的化合物，其具有下式：
31.根据权利要求28所述的化合物，其中b是
32.根据权利要求28所述的化合物，其中c是
33.根据权利要求28所述的化合物，其中所述化合物是：
34.根据权利要求28所述的化合物，其中所述化合物选自：
