本发明属于制药，涉及一种右旋龙脑的合成方法。
背景技术：
1、右旋龙脑又称天然冰片，是一种重要的中药。右旋龙脑对于人们中枢神经的兴奋具有重要的调节功效，具有开窍醒神、清热止痛的功效，主要用于治疗热病神昏、惊厥、中风痰厥、气郁暴厥、中恶昏迷、胸痹心痛、目赤、口疮、咽喉肿痛、耳道流脓等病症。右旋龙脑应用于临床时，一般作为配伍制剂，具有抗血栓、抗菌、抗炎、抗妊娠、抗病毒和镇痛作用。此外，右旋龙脑还可作为一种重要的香料，用于护肤品和日用化妆品。
2、天然龙脑主要是从樟科植物龙脑樟的枝叶中提取并通过精制而成。合成龙脑是一种外消旋体，右旋龙脑的含量仅在55%左右，而起药效作用主要是右旋龙脑，因此，天然龙脑的药用效果远远优于合成龙脑。天然龙脑的精制工艺一般都采用传统的升华法，而龙脑和樟脑两种物质分子量接近，因此，升华温度相差也不大，进而精制效果不理想，不符合化学原料药的要求。又由于国内天然龙脑的生产规模小，设备落后，因此，现有的生产现状已远远满足不了市场对其质量和产量的需求。
3、工业上制备右旋龙脑主要以天然右旋樟脑为起始物料，经碱金属/nh3、连二亚硫酸钠、三异丙基氧化铝等还原后制备右旋龙脑。但是，在还原过程中会产生部分左旋龙脑，而右旋龙脑与左旋龙脑性质极为接近且无合适的拆分剂进行分离，这导致合成右旋龙脑不符合化学原料药申报质量标准。
技术实现思路
1、本发明的目的是提供一种右旋龙脑的合成方法，以解决右旋龙脑制备过程中左旋龙脑含量较高的问题。
2、为实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：
3、本技术提供一种右旋龙脑的合成方法，该方法以樟脑为原料，经过磺酸化反应、还原反应、脱水氧化处理、柱纯化处理、拆分反应、脱磺酸基反应以及水解反应后得到右旋龙脑。其中，右旋龙脑合成过程中的整体反应式为：
4、。
5、具体的，本技术提供的右旋龙脑的合成方法包括：
6、s01：樟脑和乙酸酐混合并预热到20-60℃后，缓慢滴加浓硫酸进行磺酸化反应，降温析晶，得到樟脑磺酸。
7、取天然樟脑，将樟脑和乙酸酐按照一定的质量比加入到反应容器中。搅拌并预热至20-60℃后，缓慢滴加浓度为98%的浓硫酸进行磺酸化反应。滴加反应结束后，定时取样分析，以监控反应进度。当监控到樟脑的含量＜1%时，停止反应。当磺酸化反应结束后，将反应物料降温至0-5℃，以便于析出晶体，得到樟脑磺酸。
8、本技术中，先采用浓硫酸对樟脑进行磺酸化处理，以在樟脑中引入磺酸基。该磺酸基的引入是为了使后续步骤中制备得到的含磺酸基的柱纯化产物与拆分剂结合，以便于对柱纯化产物进行拆分处理，得到拆分产物。若没有在樟脑中引入磺酸基，那樟脑无法与拆分剂结合，进而无法实现柱纯化产物的拆分。
9、在本技术中，樟脑、浓硫酸和乙酸酐的质量比为1:（1-2）:（2-5），优选质量比为1:1.3:3.5。较为优选的，樟脑、浓硫酸和乙酸酐的最佳反应温度为30-40℃。
10、s02：在氮气氛围下，樟脑磺酸、还原剂和还原溶剂混合，在40-80℃下进行还原反应，得到还原产物。
11、在氮气氛围保护下，将樟脑磺酸、还原剂和还原溶剂加入到反应容器中混合，搅拌升温至40-80℃，并在温度为40-80℃的条件下进行还原反应，得到还原产物。还原反应过程中，定时取样分析，以监控反应进度。当监控到樟脑磺酸的含量＜1%时，停止还原反应。
12、在本技术中，樟脑磺酸和还原剂的质量比为（2-3）:1，优选质量比为2.3:1。较为优选的，樟脑磺酸和还原剂的反应温度为50-60℃。还原溶剂的加入量以溶解樟脑磺酸和还原剂为准。
13、在本技术中，还原剂包括硼氢化钠、硼氢化锌、四氢铝锂、钯碳/水合肼、异丙醇铝、连二亚硫酸钠和碱金属/nh3中的一种或几种。较为优选地，还原剂为异丙醇铝。
14、在本技术中，还原溶剂包括四氢呋喃、甲苯、二甲苯和正庚烷中的一种或几种。较为优选地，还原溶剂为四氢呋喃。
15、s03：所述还原产物经洗涤、减压蒸馏、溶清后，缓慢加入浓硫酸进行脱水氧化处理，得到脱水氧化产物。
16、还原产物中含有剩余过量的还原剂，为去除多余的还原剂，本技术中采用淬灭、洗涤的方式处理还原产物。具体的，还原产物采用饱和食盐水进行洗涤分液，得到的有机相采用无水硫酸钠干燥，得到去除多余还原剂的还原产物。
17、还原产物经洗涤后，在压力≤-0.08mpa、温度为45-50℃的条件下减压蒸馏，蒸干后的产物用溶清溶液进行溶解。在本技术中的溶清溶液包括四氢呋喃、二氯甲烷和甲苯中的一种或几种。较为优选的，溶清溶液为四氢呋喃。溶清溶液的加入量以溶解蒸干后的产物为准。
18、向溶清处理后的溶液中缓慢加入浓度为98%的浓硫酸脱水氧化处理1h，得到脱水氧化产物。其中，浓硫酸和还原产物的质量比为（0.4-0.6）:1。较为优选的，浓硫酸和还原产物的质量比为0.5:1。
19、s04：所述脱水氧化产物经洗涤、制沙、柱纯化后，得到柱纯化产物。
20、脱水氧化处理结束后，脱水氧化产物采用饱和食盐水洗涤分液，以使有机相洗涤至中性。洗涤结束后，将有机相进行制沙、柱纯化处理，得到柱纯化产物。其中，制沙、柱纯化的方法可以采用现有技术中的方法。
21、s05：所述柱纯化产物、拆分溶剂和拆分剂混合后，在60-100℃下进行拆分反应，降温析晶，得到拆分产物。
22、按照质量体积比为1:（10-12）将柱纯化产物溶解在拆分溶剂中，然后加入拆分剂进行混合，其中，柱纯化产物与拆分剂的质量比为1:（0.9-1.05）。搅拌升温至60-100℃后，在温度为60-100℃的条件下进行拆分反应1h。反应结束后，缓慢降温至30℃，以析出晶体，得到拆分产物。
23、以拆分剂d-对羟基苯甘氨酸为例，柱纯化产物与拆分剂的反应式为：
24、。
25、较为优选的，柱纯化产物与拆分剂的质量比为1:0.95，柱纯化产物与拆分剂之间的反应温度为75-80℃。拆分溶剂的加入量以溶解柱纯化产物和拆分剂为准。
26、在本技术中，拆分剂包括l-亮氨酸、l-苯甘氨酸、d-对羟基苯甘氨酸、l-对羟基苯甘氨酸和dl-酒石酸中的一种或几种。
27、在本技术中，拆分溶剂包括水、乙酸、无水乙醇和异丙醇中的一种或几种。较为优选的，拆分溶剂选用水。
28、s06：所述拆分产物、卤代试剂、有机酸性溶剂和还原性金属粉末发生脱磺酸基反应后，经碱性试剂水解后得到右旋龙脑。
29、为去除拆分产物中的磺酸基，本技术先在卤代试剂的作用下将磺酸基中的羟基卤代化后，再在还原性金属粉末的还原作用下脱除卤代化磺酸基，最终经碱性试剂水解后，得到右旋龙脑。
30、本技术中，卤代试剂包括氯化亚砜、三氯化磷和五氯化磷中的一种或几种，其用量为拆分产物的4-6eq。较为优选的，卤代试剂选用氯化亚砜。有机酸性溶剂包括甲酸或乙酸，其用量为拆分产物体积的3-4倍。较为优选的，有机酸性溶剂选用乙酸。还原性金属粉末包括锌粉或铁粉，其用量为拆分产物质量的0.5-0.6倍。较为优选的，还原性金属粉末选用锌粉。碱性试剂包括氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钠中的一种或几种，其用量为拆分产物的4-5eq。较为优选的，碱性试剂选用氢氧化钠。
31、本发明具有以下有益效果：
32、本发明提供的右旋龙脑的合成方法以廉价易得的樟脑为原料，经过磺酸化反应、还原反应、脱水氧化处理、柱纯化处理、拆分反应、脱磺酸基反应以及水解反应后得到高纯度的右旋龙脑。该方法中，先进行磺酸化、还原后，再进行拆分，能够将还原产生的左旋产物通过拆分步骤去除，提高产物中右旋龙脑的含量，进而提高右旋龙脑的纯度。本技术中，右旋龙脑中的左旋产物含量小于1.0%，且未检出异龙脑，可以与天然龙脑的质量相媲美。
1.一种右旋龙脑的合成方法，其特征在于，包括：
2.根据权利要求1所述的右旋龙脑的合成方法，其特征在于，所述合成方法的整体反应式为：
3.根据权利要求1所述的右旋龙脑的合成方法，其特征在于，所述还原产物经洗涤、减压蒸馏、溶清包括：所述还原产物采用饱和食盐水洗涤后，在压力≤-0.08mpa、温度为45-50℃下减压蒸馏，蒸干后用溶清溶液溶解；其中，所述溶清溶液包括四氢呋喃、二氯甲烷和甲苯中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的右旋龙脑的合成方法，其特征在于，所述拆分溶剂包括水、乙酸、无水乙醇和异丙醇中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的右旋龙脑的合成方法，其特征在于，所述碱性试剂包括氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钠中的一种或几种。
