本发明属于新材料制备，具体涉及一种血小板膜包覆的仿生锌纳米颗粒及制备方法和应用。
背景技术：
1、心血管疾病严重危害人类健康，血管损伤是导致多种血管疾病发生的早期关键因素。血管损伤的发生包括自发性疾病相关事件（例如斑块破裂、血栓形成）和治疗性干预形成（例如血管成形术、支架植入或动脉旁路手术）。其中，内皮细胞（ec）层的破坏会暴露血管壁的基质，导致血小板的粘附，进而引发血栓炎症反应。血管平滑肌细胞（vsmcs）随后发生表型转换、增殖、迁移、导致的内膜增生，最终导致管腔狭窄。
2、在临床前的实验研究中，药物治疗血管损伤通常能够展现出良好的抗增生效果，但是当这些疗法被应用于实际临床治疗时，却常常无法达到预期的效果。这种现象的一个主要原因是，药物在体内很快就会被清除，导致通过全身给药方式到达血管损伤部位的药物浓度远低于有效治疗所需的浓度。然而，如果增加给药剂量，又可能会引起药物不良反应，从而产生许多副作用。近年来，纳米药物递送系统在血管再狭窄的治疗中展现出了显著的优势，提高治疗效果的同时可以减少传统药物治疗的副作用。纳米粒通过表面修饰，如负载靶向配体（例如抗体、小分子或多肽）来提高靶向性，实现药物靶向递送。纳米药物递送系统能够在目标部位缓释药物，使药物浓度在治疗窗口内保持合适的浓度，进而减少给药频率和副作用。然而，尽管现有的纳米粒子在药物递送方面具有显著优势，但其应用仍面临一系列挑战。这些挑战包括由网状内皮系统引起的免疫清除问题、生物相容性和稳定性不足问题以及药物靶向性的限制问题。纳米粒子本身作为外来物质，通过静脉注射进入人体后，很容易被单核吞噬细胞系统识别并快速清除。此外，纳米制剂还可能激发炎症反应和宿主防御机制，导致药物循环时间缩短，减少在病变部位可用的药物量。
3、仿生细胞衍生的纳米载体，尤其是细胞膜包覆的纳米粒子，已成为缓解或解决免疫清除、改善药物循环时间以及增强被动和主动靶向能力的有效策略。这些纳米载体通过模拟自体细胞的方式来“伪装”，能够在一定程度上尽量避免免疫系统的识别和清除，从而尽量延长药物在体内的循环时间并提高其疗效。公布号为cn202311439414.x（20240130），发明名称为“一种具有可控生长因子共递送的金属-有机框架复合水凝胶骨修复材料及其制备方法”的专利，公开了将骨形态发生蛋白2包封的zif-8nps加入到装载血小板衍生生长因子b的海藻酸钠/羟基磷灰石/聚乙烯醇水凝胶中。该水凝胶材料在细胞实验中证明其具有促成骨分化能力和促血管生成能力，能够实现药物缓释的效果。然而该水凝胶材料实际上是一种更适用于浅表部位的局部缓释的敷料类生物材料，并没有解决纳米粒子的靶向性问题。因此该技术思路不能解决机体深处的血管损伤问题。
4、还有一类仿生纳米粒设计思路是由红细胞膜和聚乳酸-羟基乙酸（plga）核心组成的核壳结构，与传统的聚乙二醇（peg）涂层相比，这种结构能够显著提高纳米粒子在体内的循环时间，并减少与网状内皮系统的相互作用，但也不能解决靶向到损伤血管处的技术问题。
5、综上所述，有必要提出一种改进的适用于机体深处的靶向损伤血管的药物递送系统，以缓解或部分缓解现有技术的不足。
技术实现思路
1、有鉴于此，本发明的目的在于提供一种治疗血管损伤的血小板膜包覆的仿生锌纳米颗粒及其制备方法和应用，具体技术方案如下。
2、一种血小板膜包覆的仿生锌纳米颗粒，所述血小板膜包覆的仿生锌纳米颗粒为一种靶向血管损伤处的仿生锌纳米颗粒；所述仿生锌纳米颗粒由可降解的靶向载药部件和针对lamin a蛋白的药物组成；所述靶向载药部件为由血小板膜包覆的zif-8纳米颗粒，所述血小板膜由天然血小板提取；所述针对lamin a蛋白的药物为锌离子，含量为每1mg的zif-8纳米颗粒中包含0.1-0.3mg的锌离子。
3、进一步，所述zif-8纳米颗粒的粒径范围为100-600nm。
4、优选的，所述zif-8纳米颗粒的粒径范围为150-250nm。
5、进一步，所述锌离子的摩尔浓度为1.3~1.4*10-6mol/l。
6、上述血小板膜包覆的仿生锌纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：
7、s01：以2-甲基咪唑和六水合硝酸锌为起始物料制备装载锌离子的zif-8纳米颗粒，所述2-甲基咪唑的浓度范围为1-4mg/ml，所述六水合硝酸锌的浓度范围为0.5-2mg/ml；
8、s02：从天然血小板中提取制备血小板膜；
9、s03：将s02中提取制备的血小板膜与s01中制备得到的装载锌离子的zif-8纳米颗粒混合，超声以使所述血小板膜破碎，破碎的所述血小板膜与所述zif-8纳米颗粒充分混合且破碎的所述血小板膜自组装到所述zif-8纳米颗粒上，得到所述血小板膜包覆的仿生锌纳米颗粒。
10、进一步，以每4-10*109个血小板提取的血小板膜包覆1mg的zif-8纳米颗粒。
11、进一步，所述s03中的超声操作为：超声功率100-200w，超声频率40-50khz，超声时间5-15min。
12、上述血小板膜包覆的仿生锌纳米颗粒在制备修复或治疗内侵入机械性血管损伤中的应用，所述内侵入机械性血管损伤导致的损伤表现包括血管内膜损伤和/或血管平滑肌异常。
13、进一步，所述血小板膜包覆的仿生锌纳米颗粒中的靶向载药部件用于将锌离子靶向递送到血管损伤部位；所述锌离子用于减少损伤部位处的pre-lamin a积累（由lamin a异常翻译后修饰导致）和/或用于减少血管内膜增生厚度（或血管平滑肌异常）。
14、进一步，所述药物的剂型为注射剂。
15、优选的，所述药物的剂型为静脉注射剂。
16、进一步，所述药物以剂量单位的形式制备，以含有0.5-1mg/kg的含药（锌离子）zif-8配制为一次使用的独立剂量形式，以14个独立剂量形式配制为一个剂量单位。
17、优选的，所述独立剂量为含有0.5mg/kg的含药（锌离子）zif-8。
18、有益技术效果
19、本发明首先提供了一种靶向血管损伤处的血小板膜包覆的仿生锌纳米颗粒及相关的制备方法。本发明所述的这种血管内膜损伤通常是由于血管成形术、支架植入或动脉旁路手术等原因造成的内侵入机械性血管损伤。损伤后，lamin a的加工过程发生异常，导致了pre-lamin a的积累。本发明提供的这种血小板膜包覆的仿生锌纳米颗粒可以通过注射的方式靶向到血管损伤处，通过的锌离子回补的方式修复或治疗这种损伤。具体来说，通过锌离子的回补缓解了损伤血管的pre-lamin a的积累，维持了基因组的稳定性，恢复了血管平滑肌的功能，减少了血管内膜增生的厚度。
20、其次，本发明方法创新的采用了用血小板膜来包覆zif-8载药骨架。血小板膜表面表达一系列特定的蛋白，这些蛋白作为粘附底物受体，当血管受损时，血管壁暴露的基质蛋白与血液中的血小板发生相互作用，促使血小板粘附并启动血栓形成。这些基质蛋白包括不同类型的胶原、vwf因子、纤维连接蛋白等。此外，还有血小板粘附的受体，这些受体包括与基质蛋白相互作用的受体，如gpibα与von willebrand因子的结合，以及其他一些受体，如血小板膜糖蛋白vi（gpvi）和αiibβ3整合素，这些受体最终导致血小板的激活和聚集。基于这些机理，赋予了血小板靶向于损伤血管表面的独特能力，同时血小板表面的特殊受体还赋予了血小板免疫逃逸能力与在血液系统中的长循环能力。因此本发明制备得到的pc-zif-8颗粒不仅可以准确靶向到血管损伤处，还能避免免疫清除问题，实现长循环有效给药。
1.一种血小板膜包覆的仿生锌纳米颗粒，其特征在于，所述血小板膜包覆的仿生锌纳米颗粒为一种靶向血管损伤处的仿生锌纳米颗粒；所述仿生锌纳米颗粒由可降解的靶向载药部件和针对lamin a蛋白的药物组成；所述靶向载药部件为由血小板膜包覆的zif-8纳米颗粒，所述血小板膜由天然血小板提取；所述针对lamin a蛋白的药物为锌离子，含量为每1mg的zif-8纳米颗粒中包含0.1-0.3mg的锌离子。
2.如权利要求1所述的血小板膜包覆的仿生锌纳米颗粒，其特征在于，所述zif-8纳米颗粒的粒径范围为100-600nm。
3.如权利要求2所述的血小板膜包覆的仿生锌纳米颗粒，其特征在于，所述zif-8纳米颗粒的粒径范围为150-250nm。
4.如权利要求1所述的血小板膜包覆的仿生锌纳米颗粒，其特征在于，所述锌离子的摩尔浓度为1.3~1.4*10-6mol/l。
5.权利要求1-4任一项所述的血小板膜包覆的仿生锌纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，以每4-10*109个血小板提取的血小板膜包覆1mg的zif-8纳米颗粒。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在，所述s03中的超声操作为：超声功率100-200w，超声频率40-50khz，超声时间5-15min。
8.权利要求1-4任一项所述的血小板膜包覆的仿生锌纳米颗粒在制备修复或治疗内侵入机械性血管损伤中的应用，其特征在于，所述内侵入机械性血管损伤导致的损伤表现包括血管内膜损伤和/或血管平滑肌异常。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述血小板膜包覆的仿生锌纳米颗粒中的靶向载药部件用于将锌离子靶向递送到血管损伤部位；所述锌离子用于减少血管损伤部位处的pre-lamin a积累和/或用于减少血管内膜增生厚度。
10.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为注射剂。
