本技术涉及生物医药领域，具体的涉及一种用于治疗或诊断精神分裂症的方法和产品。
背景技术：
1、精神分裂症(scz)是一种严重的精神疾病，影响着全世界2100万人，造成巨大的社会和经济负担。scz患者会表现出思维、感知、情绪和语言方面的困难。scz发作一般出现在青春期后期(16岁至25岁)或成年早期，成年早期是对社会生活和职业生活而言的重要年龄段(addington，2007)。scz患者的预期寿命比健康个体短约10年至25年。scz包括三种临床症状：阳性症状(例如幻觉、妄想和精神病)、阴性症状(例如社交退缩、情感障碍、言语贫乏)和认知缺陷(例如执行功能差、工作记忆受损和注意力问题)(hustig和norrie，1998)。有两类公知的抗精神病药物能够在一定程度上缓解阳性或阴性症状，包括第一代(例如氟哌啶醇和氯丙嗪)和第二代抗精神病药物(例如利培酮和奥氮平)(remington，2003)。然而，这些药物对认知损伤的改善作用很小，并且经常引起显著的副作用(mintz和kopelowicz，2007)。因此，迫切需要开发出能同时减轻scz三种临床症状而且副作用更小的新药。
2、基于精神分裂症易感基因突变的小鼠模型，仅能模拟出精神分裂症的某些“表面”特征，没有任何单基因突变可以诱导出精神分裂症的所有症状，也没有单个基因能解释精神分裂症的病因学。大量证据表明，精神分裂症的病理生理学涉及若干种关键神经递质，包括多巴胺、谷氨酸、血清素和γ-氨基丁酸(gaba)。然而，药物诱导的模型只能模拟精神分裂症表型的一些方面。因此，目前缺乏良好的动物模型，对精神分裂症的研究是一大阻碍。尽管精神分裂症的发病机制涉及遗传和环境两个因素，但具体哪些遗传因素和怎样的环境因素之间相互作用会导致精神分裂症，仍然无法确定。
3、脑源性神经营养因子(bdnf)在神经元分化和突触发生中起重要作用，影响成年人的发育、突触传递和可塑性。然而，bdnf基因的基因组结构相当复杂。共有9个启动子，位于9个小外显子的5'非翻译区(5'utr)的上游，并且每个启动子被剪接到共同外显子上，即编码前体bdnf的前体蛋白(pre-probdnf蛋白)的外显子10(pruunsild等人，2007)。大量证据表明，不同的启动子驱动不同bdnf转录物在不同脑区、不同细胞类型(神经元/神经胶质细胞)、不同亚细胞区室(例如体细胞/树突)和不同发育阶段中的表达(baj等人，2011；greenberg等人，2009)。此外，9个bdnf启动子受不同的转录因子和表观遗传因子调节，并参与多种生理功能(pruunsild等人，2007)。例如，对bdnf启动子i或bdnf启动子ii进行选择性破坏，会导致产热缺陷和肥胖(mcallan等人，2018；you等人，2020)。此外，驱动活性依赖性bdnf转录的bdnf启动子iv(hong等人，2008；sakata等人，2009a)，通过调节gaba能传递在行为维持中起关键作用(jiao等人，2011；sakata等人，2013；sakata等人，2009a)。然而尚不清楚是哪些bdnf启动子在scz中起关键作用。
4、因此，迫切需要加深对scz机制的认识，也需要更好的动物模型。
技术实现思路
1、本发明人发现，启动子vi驱动的bdnf表达的缺陷加上生命早期逆境，共同导致精神分裂症样的内表型。出生后暴露于应激场景(诸如缺氧或社交隔离)的启动子vi突变小鼠(bdnf-e6-/-)，在社交互动、空间记忆和感觉运动门控诸如前脉冲抑制(ppi)方面显示出缺陷。生命早期应激和bdnf-e6(bdnf-e6 mrna和由其翻译的bdnf蛋白)缺陷中单独一项都不会引起这些异常。此外，出生后应激使得野生型(wt)小鼠的血液糖皮质激素(例如皮质醇和/或皮质酮)水平上升；对无生命早期应激经历的bdnf-e6-/-小鼠施用糖皮质激素(例如皮质醇和/或皮质酮)也导致了前脉冲抑制(ppi)缺陷和社交功能障碍。此外，糖皮质激素(例如皮质醇和/或皮质酮)拮抗剂或trkb激动剂治疗在缺氧或社交隔离bdnf-e6-/-小鼠中挽救了ppi缺陷。
2、在一个方面，本技术提供了一种用于预防、减轻和/或治疗精神分裂症的药品。药品可包括原肌球蛋白受体激酶b(trkb)激动剂和糖皮质激素(例如皮质醇或皮质酮，其中任一种在本技术中也可称为cort)抑制剂。
3、在一些实施方案中，所述trkb激动剂包括trkb激动性抗体或其抗原结合片段。
4、在一些实施方案中，所述trkb激动剂能够特异性结合人trkb。
5、在一些实施方案中，所述抗原结合片段包括fab、fab'、f(ab)2、fv片段、f(ab')2、scfv、di-scfv和/或dab。
6、在一些实施方案中，所述trkb激动剂包含轻链可变区，所述轻链可变区包含lcdr1、lcdr2和lcdr3，并且所述lcdr1包含seq id no:9、15、21、29、37、45、53、61、69、81和91中任一项所示的氨基酸序列。
7、在一些实施方案中，所述lcdr2包含seq id no:10、16、22、20、28、46、54、62、70、82和92中任一项所示的氨基酸序列。
8、在一些实施方案中，所述lcdr3包含seq id no:11、17、23、31、39、47、55、63、71、83和93中任一项所示的氨基酸序列。
9、在一些实施方案中，所述轻链可变区包含seq id no:27、35、43、51、59、67、75、88和98中任一项所示的氨基酸序列。
10、在一些实施方案中，所述trkb激动性抗体包含轻链恒定区，并且所述轻链恒定区是人igκ恒定区或人igλ恒定区。
11、在一些实施方案中，所述trkb激动剂包含重链可变区，所述重链可变区包含hcdr1、hcdr2和hcdr3，并且所述hcdr1包含seq id no:12、18、24、32、40、48、64、72、84和94中任一项所示的氨基酸序列。
12、在一些实施方案中，所述hcdr2包含seq id no:13、19、25、33、41、49、65、73、85和95中任一项所示的氨基酸序列。
13、在一些实施方案中，所述hcdr3包含seq id no:14、20、26、34、42、50、66、74、86和96中任一项所示的氨基酸序列。
14、在一些实施方案中，所述重链可变区包含seq id no:28、36、44、52、60、68、76、87和97中任一项所示的氨基酸序列。
15、在一些实施方案中，所述trkb激动性抗体包含重链恒定区，并且所述重链恒定区是人igg恒定区。
16、在一些实施方案中，所述糖皮质激素抑制剂能够减少糖皮质激素的量。例如，所述糖皮质激素抑制剂可以是cort抑制剂，可能够减少所述cort的量。
17、在一些实施方案中，所述糖皮质激素抑制剂能够抑制糖皮质激素的活性。例如，所述糖皮质激素抑制剂可以是cort抑制剂，可能够抑制所述cort的活性。
18、在一些实施方案中，所述糖皮质激素抑制剂(例如cort抑制剂)包括米非司酮(ru-486)或其功能衍生物。
19、另一方面，本技术提供了一种用于预防、减轻和/或治疗有此需要的受试者的精神分裂症的方法。所述方法可包括对受试者施用trkb激动剂和/或糖皮质激素(例如皮质醇、皮质酮或cort)抑制剂，并且所述受试者具有降低的bdnf(例如bdnf-e6)表达水平和/或活性以及升高的糖皮质激素(例如皮质醇、皮质酮或cort)水平和/或活性。
20、在一些实施方案中，所述受试者具有bdnf基因的启动子vi的缺陷。
21、在一些实施方案中，所述受试者经历过出生后应激。
22、在一些实施方案中，所述出生后应激包括出生后缺氧和/或社交隔离。
23、在一些实施方案中，所述受试者在海马、前额叶皮层和/或下丘脑中具有降低的bdnf(例如bdnf-e6)表达水平和/或活性。
24、在一些实施方案中，所述trkb激动剂包括trkb激动性抗体或其抗原结合片段。
25、在一些实施方案中，所述trkb激动剂能够特异性结合人trkb。
26、在一些实施方案中，所述抗原结合片段包括fab、fab'、f(ab)2、fv片段、f(ab')2、scfv、di-scfv和/或dab。
27、在一些实施方案中，所述trkb激动剂包含轻链可变区，所述轻链可变区包含lcdr1、lcdr2和lcdr3，并且所述lcdr1包含seq id no:9、15、21、29、37、45、53、61、69、81和91中任一项所示的氨基酸序列。
28、在一些实施方案中，所述lcdr2包含seq id no:10、16、22、20、28、46、54、62、70、82和92中任一项所示的氨基酸序列。
29、在一些实施方案中，所述lcdr3包含seq id no:11、17、23、31、39、47、55、63、71、83和93中任一项所示的氨基酸序列。
30、在一些实施方案中，所述轻链可变区包含seq id no:27、35、43、51、59、67、75、88和98中任一项所示的氨基酸序列。
31、在一些实施方案中，所述trkb激动性抗体包含轻链恒定区，并且所述轻链恒定区是人igκ恒定区或人igλ恒定区。
32、在一些实施方案中，所述trkb激动剂包含重链可变区，所述重链可变区包含hcdr1、hcdr2和hcdr3，并且所述hcdr1包含seq id no:12、18、24、32、40、48、64、72、84和94中任一项所示的氨基酸序列。
33、在一些实施方案中，所述hcdr2包含seq id no:13、19、25、33、41、49、65、73、85和95中任一项所示的氨基酸序列。
34、在一些实施方案中，所述hcdr3包含seq id no:14、20、26、34、42、50、66、74、86和96中任一项所示的氨基酸序列。
35、在一些实施方案中，所述重链可变区包含seq id no:28、36、44、52、60、68、76、87和97中任一项所示的氨基酸序列。
36、在一些实施方案中，所述trkb激动性抗体包含重链恒定区，并且所述重链恒定区是人igg恒定区。
37、在一些实施方案中，所述糖皮质激素(例如皮质醇、皮质酮或cort)抑制剂能够减少糖皮质激素(例如皮质醇、皮质酮或cort)的量。在一些实施方案中，所述糖皮质激素抑制剂是cort抑制剂。
38、在一些实施方案中，所述糖皮质激素(例如皮质醇、皮质酮或cort)抑制剂能够抑制糖皮质激素(例如皮质醇、皮质酮或cort)的活性。在一些实施方案中，所述糖皮质激素抑制剂可以是cort抑制剂。
39、在一些实施方案中，所述cort抑制剂包括米非司酮(ru-486)或其衍生物。
40、另一方面，本技术提供了一种用于确定受试者是否患有精神分裂症或有患上精神分裂症的风险的方法，包括确定所述受试者的bdnf(例如bdnf-e6)表达水平和/或活性，以及确定所述受试者的糖皮质激素(例如皮质醇、皮质酮或cort)水平和/或活性。
41、在一些实施方案中，所述bdnf(例如bdnf-e6)的表达水平和/或活性从所述受试者的血液样品中确定。
42、在一些实施方案中，所述糖皮质激素(例如皮质醇、皮质酮或cort)的水平和/或活性从所述受试者的血液样品中确定。
43、在一些实施方案中，所述方法还包括选择具有降低的bdnf(例如bdnf-e6)表达水平和/或活性和升高的糖皮质激素(例如皮质醇、皮质酮或cort)水平和/或活性的受试者，所选择的受试者被确定为倾向于患精神分裂症或有患上精神分裂症的风险。
44、在一些实施方案中，所述方法还包括确定所述受试者是否具有bdnf基因的启动子vi的缺陷。
45、在一些实施方案中，所述方法还包括确定所述受试者是否经历过出生后应激。
46、在一些实施方案中，所述出生后应激包括出生后缺氧和/或社交隔离。
47、在一些实施方案中，所述方法包括确定所述受试者的海马、前额叶皮层和/或下丘脑中bdnf(例如bdnf-e6)的表达水平和/或活性。
48、在一些实施方案中，所述方法还包括对所选择的受试者施用trkb激动剂和/或糖皮质激素(例如皮质醇、皮质酮或cort)抑制剂。
49、另一方面，本技术提供了一种用于确定受试者是否患有精神分裂症或有患上精神分裂症的风险的系统，所述系统包括：用于确定所述受试者是否具有降低的bdnf(例如bdnf-e6)表达水平和/或活性的第一模块，和用于确定所述受试者是否具有升高的糖皮质激素(例如皮质醇、皮质酮或cort)水平和/或活性的第二模块。
50、在一些实施方案中，所述bdnf(例如bdnf-e6)来自所述受试者的血液。
51、在一些实施方案中，所述糖皮质激素(例如皮质醇、皮质酮或cort)来自所述受试者的血液。
52、另一方面，本技术提供了用于预防、减轻和/或治疗精神分裂症的药品，包括原肌球蛋白受体激酶b(trkb)激动性抗体或其抗原结合片段以及针对生命早期逆境相关因子的抑制剂。在一些实施方案中，所述trkb激动性抗体或其抗原结合片段能够特异性结合人trkb。在一些实施方案中，所述trkb激动性抗体或其抗原结合片段能够诱导trkb下游信号通路的活化。在一些实施方案中，所述trkb激动性抗体或其抗原结合片段能够与天然人trkb配体脑源性神经营养因子(bdnf)相当地诱导基因表达。在一些实施方案中，所述抗原结合片段包括fab、fab'、f(ab)2、fv片段、f(ab')2、scfv、di-scfv和/或dab。在一些实施方案中，所述trkb激动性抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区，其中所述轻链可变区包含lcdr1至lcdr3，并且所述lcdr1包含seq id no:9、15、21、29、37、45、53、61、69、81和91中任一项所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述lcdr2包含seq id no:10、16、22、20、28、46、54、62、70、82和92中任一项所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述lcdr3包含seqid no:11、17、23、31、39、47、55、63、71、83和93中任一项所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述轻链可变区包含seq id no:27、35、43、51、59、67、75、88和98中任一项所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述trkb激动性抗体包含轻链恒定区，并且所述轻链恒定区是人igκ恒定区或人igλ恒定区。在一些实施方案中，所述trkb激动性抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，其中所述重链可变区包含hcdr1至hcdr3，并且所述hcdr1包含seq idno:12、18、24、32、40、48、64、72、84和94中任一项所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述hcdr2包含seq id no:13、19、25、33、41、49、65、73、85和95中任一项所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述hcdr3包含seq id no:14、20、26、34、42、50、66、74、86和96中任一项所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链可变区包含seq id no:28、36、44、52、60、68、76、87和97中任一项所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述trkb激动性抗体包含重链恒定区，并且所述重链恒定区是人igg恒定区。在一些实施方案中，所述生命早期逆境包括病毒感染、吸烟、智商、社会认知、大麻使用、社交挫败、童年创伤、出生前和出生前后缺氧和/或出生前营养不良。在一些实施方案中，所述生命早期逆境相关因子的表达和/或活性水平因生命早期逆境而增加。在一些实施方案中，所述生命早期逆境相关因子包括糖皮质激素(例如皮质醇、皮质酮或cort)。在一些实施方案中，所述针对生命早期逆境相关因子的抑制剂能够抑制生命早期逆境相关因子的表达和/或活性水平。在一些实施方案中，所述针对生命早期逆境相关因子的抑制剂能够抑制糖皮质激素(例如皮质醇、皮质酮或cort)的含量。在一些实施方案中，所述针对生命早期逆境相关因子的抑制剂包括米非司酮(ru-486)。
53、另一方面，本技术还提供了一种预防、减轻和/或治疗有此需要的受试者的精神分裂症的方法，其中对所述受试者施用trkb激动性抗体或其抗原结合片段和/或针对生命早期逆境相关因子的抑制剂。在一些实施方案中，对所述受试者施用药品。在一些实施方案中，所述受试者的bdnf表达和/或活性水平与健康受试者相比降低。在一些实施方案中，所述受试者的bdnf表达和/或活性水平与健康受试者相比降低至少10％。在一些实施方案中，所述受试者的生命早期逆境相关因子的表达和/或活性水平与健康受试者相比增加。在一些实施方案中，所述受试者的糖皮质激素(例如皮质醇、皮质酮或cort)含量与健康受试者相比增加。在一些实施方案中，所述受试者的cort含量与健康受试者相比增加至少10％。在一些实施方案中，所述trkb激动性抗体或其抗原结合片段能够特异性结合人trkb。在一些实施方案中，所述trkb激动性抗体或其抗原结合片段能够诱导trkb下游信号通路的活化。在一些实施方案中，所述trkb激动性抗体或其抗原结合片段能够与天然人trkb配体脑源性神经营养因子(bdnf)相当地诱导基因表达。在一些实施方案中，所述抗原结合片段包括fab、fab'、f(ab)2、fv片段、f(ab')2、scfv、di-scfv和/或dab。在一些实施方案中，所述trkb激动性抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区，其中所述轻链可变区包含lcdr1至lcdr3，并且所述lcdr1包含seq id no:9、15、21、29、37、45、53、61、69、81和91中任一项所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述lcdr2包含seq id no:10、16、22、20、28、46、54、62、70、82和92中任一项所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述lcdr3包含seq id no:11、17、23、31、39、47、55、63、71、83和93中任一项所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述轻链可变区包含seq id no:27、35、43、51、59、67、75、88和98中任一项所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述trkb激动性抗体包含轻链恒定区，并且所述轻链恒定区是人igκ恒定区或人igλ恒定区。在一些实施方案中，所述trkb激动性抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，其中所述重链可变区包含hcdr1至hcdr3，并且所述hcdr1包含seq id no:12、18、24、32、40、48、64、72、84和94中任一项所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述hcdr2包含seqid no:13、19、25、33、41、49、65、73、85和95中任一项所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述hcdr3包含seq id no:14、20、26、34、42、50、66、74、86和96中任一项所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链可变区包含seq id no:28、36、44、52、60、68、76、87和97中任一项所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述trkb激动性抗体包含重链恒定区，并且所述重链恒定区是人igg恒定区。在一些实施方案中，如果所述受试者的糖皮质激素(例如皮质醇、皮质酮或cort)含量与健康受试者相比增加，则将所述trkb激动性抗体或其抗原结合片段施用于所述有此需要的受试者。在一些实施方案中，所述生命早期逆境包括病毒感染、吸烟、智商、社会认知、大麻使用、社交挫败、童年创伤、出生前和出生前后缺氧和/或出生前营养不良。在一些实施方案中，所述生命早期逆境相关因子的表达和/或活性水平因生命早期逆境而增加。在一些实施方案中，所述生命早期逆境相关因子包括糖皮质激素(例如皮质醇、皮质酮或cort)。在一些实施方案中，所述针对生命早期逆境相关因子的抑制剂能够抑制生命早期逆境相关因子的表达和/或活性水平。在一些实施方案中，所述针对生命早期逆境相关因子的抑制剂能够抑制糖皮质激素(例如皮质醇、皮质酮或cort)的含量。在一些实施方案中，所述针对生命早期逆境相关因子的抑制剂包括米非司酮(ru-486)。在一些实施方案中，如果所述受试者的bdnf表达和/或活性水平与健康受试者相比降低，则将针对所述糖皮质激素(例如皮质醇、皮质酮或cort)的抑制剂施用于所述有此需要的受试者。
54、另一方面，本技术还提供了一种对患有精神分裂症的受试者进行诊断和/或临床分类的方法，包括以下步骤：测量所述受试者的bdnf表达和/或活性水平，以及测量所述受试者的生命早期逆境相关因子的表达和/或活性水平。在一些实施方案中，通过能够测量bdnf的dna、rna和/或蛋白表达和/或活性水平的检测方法，来测量所述受试者的bdnf表达和/或活性水平。在一些实施方案中，通过能够扩增bdnf基因或其部分的引物对、bdnf(例如bdnf-e6)转录物(例如mrna或cdna)和/或能够特异性结合bdnf的试剂(例如探针或抗体)，来测量所述受试者的bdnf表达和/或活性水平。在一些实施方案中，所述生命早期逆境相关因子包括糖皮质激素(例如皮质醇、皮质酮或cort)。在一些实施方案中，通过能够测量cort含量的检测方法来测量所述受试者的糖皮质激素(例如皮质醇、皮质酮或cort)含量。在一些实施方案中，通过能够特异性结合糖皮质激素(例如皮质醇、皮质酮或cort)的探针来测量所述受试者的糖皮质激素(例如皮质醇、皮质酮或cort)含量。在一些实施方案中，所述检测方法使用来自所述受试者的样品，所述样品包括血液样品。在一些实施方案中，所述方法还包括以下步骤：将bdnf的表达和/或活性水平与健康受试者进行比较，并且将所述受试者的生命早期逆境相关因子的表达和/或活性水平与健康受试者进行比较。在一些实施方案中，如果所述受试者的bdnf表达和/或活性水平与健康受试者相比降低，并且/或者受试者的生命早期逆境相关因子的表达和/或活性水平与健康受试者相比增加，则选择该患有精神分裂症的受试者。在一些实施方案中，该受试者的bdnf表达和/或活性水平与健康受试者相比降低至少10％。在一些实施方案中，该受试者的生命早期逆境相关因子的表达和/或活性水平与健康受试者相比增加。在一些实施方案中，该受试者的糖皮质激素(例如皮质醇、皮质酮或cort)含量与健康受试者相比增加。在一些实施方案中，所述方法还包括以下步骤：对所选择的受试者施用trkb激动性抗体或其抗原结合片段和/或针对生命早期逆境相关因子的抑制剂。在一些实施方案中，如果所选择的受试者的bdnf表达和/或活性水平与健康受试者相比降低，则将所述针对生命早期逆境相关因子的抑制剂施用于所选择的受试者。在一些实施方案中，如果所述受试者的生命早期逆境相关因子的表达和/或活性水平与健康受试者相比增加，则将trkb激动性抗体或其抗原结合片段施用于所选择的受试者。在一些实施方案中，如果该受试者的糖皮质激素(例如皮质醇、皮质酮或cort)含量与健康受试者相比增加，则将trkb激动性抗体或其抗原结合片段施用于所选择的受试者。在一些实施方案中，如果该受试者的bdnf表达和/或活性水平与健康受试者相比降低，并且该受试者的生命早期逆境相关因子的表达和/或活性水平与健康受试者相比增加，则将trkb激动性抗体或其抗原结合片段和/或针对生命早期逆境相关因子的抑制剂施用于所选择的受试者。在一些实施方案中，如果该受试者的bdnf表达和/或活性水平与健康受试者相比降低，并且该受试者的糖皮质激素(例如皮质醇、皮质酮或cort)含量与健康受试者相比增加，则将trkb激动性抗体或其抗原结合片段和/或针对糖皮质激素(例如皮质醇、皮质酮或cort)的抑制剂施用于所选择的受试者。
55、另一方面，本技术还提供了一种对患有精神分裂症的受试者进行诊断和/或临床分类的系统，包括：测量受试者的bdnf表达和/或活性水平的第一测量模块，和测量受试者的生命早期逆境相关因子的表达和/或活性水平的第二测量模块。在一些实施方案中，所述第一测量模块能够测量bdnf的dna、rna和/或蛋白表达和/或活性水平。在一些实施方案中，所述第一测量模块包括能够扩增bdnf基因的引物对，和/或能够特异性结合bdnf的探针。在一些实施方案中，所述生命早期逆境相关因子包括糖皮质激素(例如皮质醇、皮质酮或cort)。在一些实施方案中，所述第二测量模块能够测量糖皮质激素(例如皮质醇、皮质酮或cort)的含量。在一些实施方案中，所述第二测量模块包括能够特异性结合糖皮质激素(例如皮质醇、皮质酮或cort)的探针。在一些实施方案中，所述系统包括从所述患有精神分裂症的受试者采集样品的样品采集模块。在一些实施方案中，所述样品包括血液样品。在一些实施方案中，所述系统包括判断模块，所述判断模块将所述患有精神分裂症的受试者与健康受试者的bdnf表达和/或活性水平进行比较，并且/或者将所述患有精神分裂症的受试者与健康受试者的生命早期逆境相关因子的表达和/或活性水平进行比较。在一些实施方案中，所述判断模块判断所述患有精神分裂症的受试者的bdnf表达和/或活性水平与健康受试者相比是否降低。在一些实施方案中，所述判断模块判断所述受试者的生命早期逆境相关因子的表达和/或活性水平与健康受试者相比是否增加。在一些实施方案中，所述判断模块判断所述受试者的糖皮质激素(例如皮质醇、皮质酮或cort)含量与健康受试者相比是否增加。在一些实施方案中，所述系统包括建议模块，所述建议模块根据来自所述判断模块的判断结果为所述患有精神分裂症的受试者提供关于治疗方案的建议。
56、根据以下具体实施方式，本技术的另外的方面和优点对于本领域技术人员将变得显而易见，在具体实施方式中仅显示和描述了本技术的示例性实施方案。如将认识到的，本技术能够具有其他实施方案和不同实施方案，并且其若干细节能够在各种明显的方面进行修改，所有这些修改都不背离本技术。因此，附图和具体描述本质上应被认为是示例性的，而非限制性的。
57、引用并入
58、本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用方式并入本文，其程度如同每篇单独的出版物、专利或专利申请被具体且单独地指明通过引用方式并入本文。
1.一种用于预防、减轻和/或治疗精神分裂症的药品，包括原肌球蛋白受体激酶b(trkb)激动剂和糖皮质激素(例如皮质醇、皮质酮或cort)抑制剂。
2.根据权利要求1所述的药品，其中所述trkb激动剂包括trkb激动性抗体或其抗原结合片段。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的药品，其中所述trkb激动剂能够特异性结合人trkb。
4.根据权利要求2至3中任一项所述的药品，其中所述抗原结合片段包括fab、fab'、f(ab)2、fv片段、f(ab')2、scfv、di-scfv和/或dab。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药品，其中所述trkb激动剂包含轻链可变区，所述轻链可变区包含lcdr1、lcdr2和lcdr3，并且所述lcdr1包含seq id no:9、15、21、29、37、45、53、61、69、81和91中任一项所示的氨基酸序列。
6.根据权利要求5所述的药品，其中所述lcdr2包含seq id no:10、16、22、20、28、46、54、62、70、82和92中任一项所示的氨基酸序列。
7.根据权利要求5至6中任一项所述的药品，其中所述lcdr3包含seq id no:11、17、23、31、39、47、55、63、71、83和93中任一项所示的氨基酸序列。
8.根据权利要求5至7中任一项所述的药品，其中所述轻链可变区包含seq id no:27、35、43、51、59、67、75、88和98中任一项所示的氨基酸序列。
9.根据权利要求2至7中任一项所述的药品，其中所述trkb激动性抗体包含轻链恒定区，并且所述轻链恒定区是人igκ恒定区或人igλ恒定区。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的药品，其中所述trkb激动剂包含重链可变区，所述重链可变区包含hcdr1、hcdr2和hcdr3，并且所述hcdr1包含seq id no:12、18、24、32、40、48、64、72、84和94中任一项所示的氨基酸序列。
11.根据权利要求10所述的药品，其中所述hcdr2包含seq id no:13、19、25、33、41、49、65、73、85和95中任一项所示的氨基酸序列。
12.根据权利要求10至11中任一项所述的药品，其中所述hcdr3包含seq id no:14、20、26、34、42、50、66、74、86和96中任一项所示的氨基酸序列。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的药品，其中所述重链可变区包含seq id no:28、36、44、52、60、68、76、87和97中任一项所示的氨基酸序列。
14.根据权利要求2至13中任一项所述的药品，其中所述trkb激动性抗体包含重链恒定区，并且所述重链恒定区是人igg恒定区。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的药品，其中所述糖皮质激素抑制剂能够减少所述糖皮质激素的量。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的药品，其中所述糖皮质激素抑制剂能够抑制所述糖皮质激素的活性。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的药品，其中所述糖皮质激素抑制剂包括米非司酮(ru-486)或其功能衍生物。
18.一种用于预防、减轻和/或治疗有此需要的受试者的精神分裂症的方法，所述方法包括对所述受试者施用trkb激动剂和/或糖皮质激素(例如皮质醇、皮质酮或cort)抑制剂，并且所述受试者具有降低的bdnf(例如bdnf-e6)表达水平和/或活性以及升高的糖皮质激素(例如皮质醇、皮质酮或cort)水平和/或活性。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述受试者具有所述bdnf基因的启动子vi的缺陷。
20.根据权利要求18至19中任一项所述的方法，其中所述受试者经历过出生后应激。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述出生后应激包括出生后缺氧和/或社交隔离。
22.根据权利要求18至21中任一项所述的方法，其中所述受试者在海马、前额叶皮层和/或下丘脑中具有降低的bdnf(例如bdnf-e6)表达水平和/或活性。
23.根据权利要求18至22中任一项所述的方法，其中所述trkb激动剂包括trkb激动性抗体或其抗原结合片段。
24.根据权利要求18至23中任一项所述的方法，其中所述trkb激动剂能够特异性结合人trkb。
25.根据权利要求23至24中任一项所述的方法，其中所述抗原结合片段包括fab、fab'、f(ab)2、fv片段、f(ab')2、scfv、di-scfv和/或dab。
26.根据权利要求18至25中任一项所述的方法，其中所述trkb激动剂包含轻链可变区，所述轻链可变区包含lcdr1、lcdr2和lcdr3，并且所述lcdr1包含seq id no:9、15、21、29、37、45、53、61、69、81和91中任一项所示的氨基酸序列。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述lcdr2包含seq id no:10、16、22、20、28、46、54、62、70、82和92中任一项所示的氨基酸序列。
28.根据权利要求26至27中任一项所述的方法，其中所述lcdr3包含seq id no:11、17、23、31、39、47、55、63、71、83和93中任一项所示的氨基酸序列。
29.根据权利要求26至28中任一项所述的方法，其中所述轻链可变区包含seq id no:27、35、43、51、59、67、75、88和98中任一项所示的氨基酸序列。
30.根据权利要求23至29中任一项所述的方法，其中所述trkb激动性抗体包含轻链恒定区，并且所述轻链恒定区是人igκ恒定区或人igλ恒定区。
31.根据权利要求18至30中任一项所述的方法，其中所述trkb激动剂包含重链可变区，所述重链可变区包含hcdr1、hcdr2和hcdr3，并且所述hcdr1包含seq id no:12、18、24、32、40、48、64、72、84和94中任一项所示的氨基酸序列。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述hcdr2包含seq id no:13、19、25、33、41、49、65、73、85和95中任一项所示的氨基酸序列。
33.根据权利要求31至32中任一项所述的方法，其中所述hcdr3包含seq id no:14、20、26、34、42、50、66、74、86和96中任一项所示的氨基酸序列。
34.根据权利要求31至33中任一项所述的方法，其中所述重链可变区包含seq id no:28、36、44、52、60、68、76、87和97中任一项所示的氨基酸序列。
35.根据权利要求23至34中任一项所述的方法，其中所述trkb激动性抗体包含重链恒定区，并且所述重链恒定区是人igg恒定区。
36.根据权利要求18至35中任一项所述的方法，其中所述糖皮质激素(例如皮质醇、皮质酮或cort)抑制剂能够减少所述糖皮质激素的量。
37.根据权利要求18至36中任一项所述的方法，其中所述糖皮质激素抑制剂能够抑制所述糖皮质激素的活性。
38.根据权利要求18至37中任一项所述的方法，其中所述糖皮质激素抑制剂包括米非司酮(ru-486)或其衍生物。
39.一种用于确定受试者是否患有精神分裂症或有患上精神分裂症的风险的方法，包括确定所述受试者的bdnf(例如bdnf-e6)表达水平和/或活性，以及确定所述受试者的糖皮质激素(例如皮质醇、皮质酮或cort)水平和/或活性。
40.根据权利要求39所述的方法，其中bdnf(例如bdnf-e6)的所述表达水平和/或活性是从所述受试者的血液样品中确定的。
41.根据权利要求39至40中任一项所述的方法，其中所述糖皮质激素的所述水平和/或活性是从所述受试者的血液样品中确定的。
42.根据权利要求39至41中任一项所述的方法，还包括选择具有降低的bdnf(例如bdnf-e6)表达水平和/或活性和升高的所述糖皮质激素水平和/或活性的受试者，所选择的受试者被确定为倾向于患精神分裂症或有患上精神分裂症的风险。
43.根据权利要求39至42中任一项所述的方法，还包括确定所述受试者是否具有所述bdnf基因的启动子vi的缺陷。
44.根据权利要求39至43中任一项所述的方法，还包括确定所述受试者是否经历过出生后应激。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述出生后应激包括出生后缺氧和/或社交隔离。
46.根据权利要求39至45中任一项所述的方法，包括确定所述受试者的海马、前额叶皮层和/或下丘脑中bdnf(例如bdnf-e6)的表达水平和/或活性。
47.根据权利要求42至46中任一项所述的方法，还包括对所选择的受试者施用trkb激动剂和/或糖皮质激素(例如皮质醇、皮质酮或cort)抑制剂。
48.一种用于确定受试者是否患有精神分裂症或有患上精神分裂症的风险的系统，所述系统包括：用于确定所述受试者是否具有降低的bdnf(例如bdnf-e6)表达水平和/或活性的第一模块，和用于确定所述受试者是否具有升高的糖皮质激素(例如皮质醇、皮质酮或cort)水平和/或活性的第二模块。
49.根据权利要求48所述的系统，其中所述bdnf(例如bdnf-e6)来自所述受试者的血液。
50.根据权利要求48至49中任一项所述的系统，其中所述糖皮质激素(例如皮质醇、皮质酮或cort)来自所述受试者的血液。
