本发明在其一个实施方式中涉及为了使应在中枢神经系统(cns)中起作用的化合物(蛋白质、核酸、低分子化合物等)通过血脑屏障而能够与这些化合物结合来使用的对人转铁蛋白受体具有亲和性的肽和其使用方法。
背景技术：
1、对除包括脑室周围器官(松果体、脑垂体、最后区等)在内的几个区域以外的大部分脑组织供给血液的毛细血管与存在于肌肉等其它组织中的毛细血管不同，形成其内皮的内皮细胞彼此通过牢固的细胞间接合而紧密结合。因此会妨碍物质从血液向脑部的被动转运，虽然也有例外，但除了脂溶性高的物质或分子量小(200～500道尔顿以下)且在生理ph附近为电中性的物质以外，难以从毛细血管向脑实质迁移。这种通过脑内的毛细血管内皮来限制血液与脑组织液之间的物质交换的机制被称为血脑屏障(blood-brain barrier，bbb)。另外，血脑屏障不仅限制脑的组织液与血液之间的物质交换，而且还限制包括脑和脊髓在内的中枢神经系统的组织液与血液之间的物质交换。
2、由于血脑屏障的存在，中枢神经系统的大部分细胞不会受到血中的激素、细胞因子等物质的浓度变动的影响，从而能保持其生化学的稳态性。但是，血脑屏障的存在在药剂开发上引起问题。例如，对作为起因于艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶缺损的遗传性代谢疾病的粘多糖贮积症ii型(亨特综合征)，进行了静脉内给药重组艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶的酶补充疗法，但是对于亨特综合征中观察到的显著的中枢神经系统(cns)异常，由于艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶不能通过血脑屏障而有效性低。此外，对于阿尔茨海默病、脑肿瘤等中枢神经系统的疾病而言，也需要使药剂到达中枢神经系统，不能通过血脑屏障的药剂无法发挥药效。
3、开发了各种用于使应在中枢神经系统中起作用的这类蛋白质等高分子物质通过血脑屏障的方法。作为这样的方法，报道了各种对高分子物质进行修饰以与存在于脑内毛细血管的内皮细胞上的膜蛋白具有亲和性的方法。作为存在于脑内毛细血管的内皮细胞上的膜蛋白，可列举针对胰岛素、转铁蛋白、胰岛素样生长因子(igf-i、igf-ii)、ldl、瘦素等化合物的受体。这些中，关于针对转铁蛋白受体的抗体，有报道指出其能够通过血脑屏障并迁移至脑实质，并且能够通过与应在中枢神经系统中起作用的药剂结合而使该药剂迁移至脑内(专利文献1～8)。
4、进而，在抗转铁蛋白受体抗体上结合有艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶且可通过血脑屏障并在中枢神经系统中发挥药效的亨特综合征治疗剂(izcargo(注册商标))已于2021年上市(非专利文献1)。
5、现有技术文献
6、专利文献
7、专利文献1：us2007/0082380
8、专利文献2：us2008/0152645
9、专利文献3：us2009/0053219
10、专利文献4：us2011/0110935
11、专利文献5：us2018/0171012
12、专利文献6：us2018/0179291
13、专利文献7：us2020/0317798
14、专利文献8：us2020/0384061
15、非专利文献
16、非专利文献1：附带说明书“izcargo点滴静注用10mg”2021年3月(第1版)
技术实现思路
1、发明所要解决的问题
2、在上述背景之下，本发明的目的之一为提供为了使应在中枢神经系统(cns)中起作用的化合物(蛋白质、核酸、低分子化合物等)通过血脑屏障而能够与这些化合物结合来使用的对人转铁蛋白受体具有亲和性的肽和其使用方法。
3、用于解决问题的方法
4、在面对上述目的的研究中，本发明人反复进行了深入研究，结果发现，对于通过本说明书中详述的制作方法得到的、含有特异性识别人转铁蛋白受体(htfr)的胞外域的抗htfr重链抗体的可变区的对htfr具有亲和性的肽(抗htfr重链抗体可变区肽)可高效地通过血脑屏障，从而完成了本发明。即，本发明包括以下方案。需要说明的是，在以下的1.～104.所示的发明中，人转铁蛋白受体亲和性肽可以替换为含有重链抗体的可变区的肽，另外，也可以将肽替换为蛋白质。
5、1.一种对人转铁蛋白受体具有亲和性的肽(人转铁蛋白受体亲和性肽)，其含有具有选自由以下的(1)～(5)组成的组的cdr1、cdr2和cdr3这3个互补决定区的重链抗体的可变区：
6、(1)cdr1的氨基酸序列为序列号8或序列号9的氨基酸序列、cdr2的氨基酸序列为序列号10或序列号11的氨基酸序列且cdr3的氨基酸序列为序列号12或序列号13的氨基酸序列；
7、(2)cdr1的氨基酸序列为序列号14或序列号15的氨基酸序列、cdr2的氨基酸序列为序列号16或序列号17的氨基酸序列且cdr3的氨基酸序列为序列号18或序列号19的氨基酸序列；
8、(3)cdr1的氨基酸序列为序列号20或序列号21的氨基酸序列、cdr2的氨基酸序列为序列号22或序列号23的氨基酸序列且cdr3的氨基酸序列为序列号24或序列号25的氨基酸序列；
9、(4)cdr1的氨基酸序列为序列号26或序列号27的氨基酸序列、cdr2的氨基酸序列为序列号28或序列号29的氨基酸序列且cdr3的氨基酸序列为序列号30或序列号31的氨基酸序列；
10、(5)cdr1的氨基酸序列为序列号20或序列号21的氨基酸序列、cdr2的氨基酸序列为序列号56或序列号57的氨基酸序列且cdr3的氨基酸序列为序列号24或序列号25的氨基酸序列。
11、2.一种人转铁蛋白受体亲和性肽，其选自由以下的(1)～(6)组成的组：
12、(1)与序列号3的氨基酸序列具有80％以上的氨基酸序列一致性并且含有具有上述1的(1)所示的氨基酸序列的cdr1、cdr2和cdr3这3个互补决定区的肽；
13、(2)与序列号4的氨基酸序列具有80％以上的氨基酸序列一致性并且含有具有上述1的(2)所示的氨基酸序列的cdr1、cdr2和cdr3这3个互补决定区的肽；
14、(3)与序列号5的氨基酸序列具有80％以上的氨基酸序列一致性并且含有具有上述1的(3)所示的氨基酸序列的cdr1、cdr2和cdr3这3个互补决定区的肽；
15、(4)与序列号6的氨基酸序列具有80％以上的氨基酸序列一致性并且含有具有上述1的(4)所示的氨基酸序列的cdr1、cdr2和cdr3这3个互补决定区的肽；
16、(5)与序列号7的氨基酸序列具有80％以上的氨基酸序列一致性并且含有具有上述1的(3)所示的氨基酸序列的cdr1、cdr2和cdr3这3个互补决定区的肽；和
17、(6)与序列号55的氨基酸序列具有80％以上的氨基酸序列一致性并且含有具有上述1的(5)所示的氨基酸序列的cdr1、cdr2和cdr3这3个互补决定区的肽。
18、3.根据上述2所述的人转铁蛋白受体亲和性肽，其中，该氨基酸序列一致性为85％以上。
19、4.根据上述2所述的人转铁蛋白受体亲和性肽，其中，该氨基酸序列一致性为90％以上。
20、5.根据上述2所述的人转铁蛋白受体亲和性肽，其中，该氨基酸序列一致性为95％以上。
21、6.根据上述1所述的人转铁蛋白受体亲和性肽，其含有选自由以下的(1)～(6)组成的组中的氨基酸序列：
22、(1)序列号3的氨基酸序列中置换、缺失或添加了1～10个氨基酸，并且cdr1的氨基酸序列为序列号8或序列号9的氨基酸序列、cdr2的氨基酸序列为序列号10或序列号11的氨基酸序列且cdr3的氨基酸序列为序列号12或序列号13的氨基酸序列的氨基酸序列；
23、(2)序列号4的氨基酸序列中置换、缺失或添加了1～10个氨基酸，并且cdr1的氨基酸序列为序列号14或序列号15的氨基酸序列、cdr2的氨基酸序列为序列号16或序列号17的氨基酸序列且cdr3的氨基酸序列为序列号18或序列号19的氨基酸序列的氨基酸序列；
24、(3)序列号5的氨基酸序列中置换、缺失或添加了1～10个氨基酸，并且cdr1的氨基酸序列为序列号20或序列号21的氨基酸序列、cdr2的氨基酸序列为序列号22或序列号23的氨基酸序列且cdr3的氨基酸序列为序列号24或序列号25的氨基酸序列的氨基酸序列；
25、(4)序列号6的氨基酸序列中置换、缺失或添加了1～10个氨基酸，并且cdr1的氨基酸序列为序列号26或序列号27的氨基酸序列、cdr2的氨基酸序列为序列号28或序列号29的氨基酸序列且cdr3的氨基酸序列为序列号30或序列号31的氨基酸序列的氨基酸序列；
26、(5)序列号7的氨基酸序列中置换、缺失或添加了1～10个氨基酸，并且cdr1的氨基酸序列为序列号20或序列号21的氨基酸序列、cdr2的氨基酸序列为序列号22或序列号23的氨基酸序列且cdr3的氨基酸序列为序列号24或序列号25的氨基酸序列的氨基酸序列；
27、(6)序列号55的氨基酸序列中置换、缺失或添加了1～10个氨基酸，并且cdr1的氨基酸序列为序列号20或序列号21的氨基酸序列、cdr2的氨基酸序列为序列号55或序列号56的氨基酸序列且cdr3的氨基酸序列为序列号24或序列号25的氨基酸序列的氨基酸序列。
28、7.根据上述5所述的人转铁蛋白受体亲和性肽，其中，置换、缺失或添加的氨基酸的个数为1～5个。
29、8.根据上述5所述的人转铁蛋白受体亲和性肽，其中，置换、缺失或添加的氨基酸的个数为1～3个。
30、9.根据上述1～8中任一项所述的人转铁蛋白受体亲和性肽，其中，对人转铁蛋白受体的胞外域和猴转铁蛋白受体的胞外域这两者具有亲和性。
31、10.根据上述9所述的人转铁蛋白受体亲和性肽，其与人转铁蛋白受体的胞外域的解离常数均为5×10-9～1×10-7。
32、11.根据上述9所述的人转铁蛋白受体亲和性肽，其与人转铁蛋白受体的胞外域的解离常数均为8×10-9～2×10-8。
33、12.根据上述9所述的人转铁蛋白受体亲和性肽，其中，在将与人转铁蛋白受体的胞外域的解离常数的值设为1时，与猴转铁蛋白受体的解离常数的值为0.5～2.5。
34、13.根据上述9所述的人转铁蛋白受体亲和性肽，其中，在将与人转铁蛋白受体的胞外域的解离常数的值设为1时，与猴转铁蛋白受体的解离常数的值为0.7～1.2。
35、14.一种重链抗体可变区肽，其为将两个以上的上述1～13中任一项所述的人转铁蛋白受体亲和性肽结合而成的肽，所述重链抗体可变区肽选自由以下的(1)～(3)组成的组：
36、(1)将2～10个上述1～12所述的人转铁蛋白受体亲和性肽直接或借助接头结合而成的肽；
37、(2)将2或3个上述1～12所述的人转铁蛋白受体亲和性肽直接或借助接头结合而成的肽；
38、(3)将2个上述1～12所述的人转铁蛋白受体亲和性肽直接或借助接头结合而成的肽。
39、15.根据上述14所述的人转铁蛋白受体亲和性肽，其中，使两个以上的该人转铁蛋白受体亲和性肽结合的接头为由1～50个氨基酸构成的肽接头。
40、16.根据上述14所述的人转铁蛋白受体亲和性肽，其中，使两个以上的该人转铁蛋白受体亲和性肽结合的肽接头的氨基酸序列选自由1个氨基酸、氨基酸序列gly-ser、氨基酸序列ser-ser、氨基酸序列gly-gly-ser、氨基酸序列gly-gly-gly、序列号32、序列号33、序列号34、序列号35、序列号36、序列号58和序列号69的氨基酸序列组成的组。
41、17.根据上述14所述的人转铁蛋白受体亲和性肽，其中，使该重链抗体可变区肽结合的肽接头的氨基酸序列由2～10个选自由1个氨基酸、氨基酸序列gly-ser、氨基酸序列ser-ser、氨基酸序列gly-gly-ser、氨基酸序列gly-gly-gly、序列号32、序列号33、序列号34、序列号58和序列号69组成的组中的氨基酸序列串联而成的氨基酸序列构成。
42、18.一种人转铁蛋白受体亲和性肽-药物复合物，其为上述1～17中任一项所述的人转铁蛋白受体亲和性肽与药物结合而成的复合物。
43、19.根据上述18所述的复合物，其中，该药物为其它蛋白质(a)、核酸或低分子化合物中的任意一种。
44、20.一种融合蛋白，其为上述1～17中任一项所述的人转铁蛋白受体亲和性肽与其它蛋白质(a)的融合蛋白。
45、21.根据上述20所述的融合蛋白，其中，该人转铁蛋白受体亲和性肽直接或借助接头结合在该其它蛋白质(a)的c末端。
46、22.根据上述20所述的融合蛋白，其中，该人转铁蛋白受体亲和性肽直接或借助接头结合在该其它蛋白质(a)的n末端。
47、23.根据上述21或22所述的融合蛋白，其中，该接头为由1～50个氨基酸构成的肽接头。
48、24.根据上述23所述的融合蛋白，其中，该肽接头的氨基酸序列选自由1个氨基酸、氨基酸序列gly-ser、氨基酸序列ser-ser、氨基酸序列gly-gly-ser、氨基酸序列gly-gly-gly、序列号32、序列号33、序列号34、序列号35、序列号36、序列号58和序列号69的氨基酸序列组成的组。
49、25.根据上述23所述的融合蛋白，其中，该肽接头的氨基酸序列由2～10个选自由1个氨基酸、氨基酸序列gly-ser、氨基酸序列ser-ser、氨基酸序列gly-gly-ser、氨基酸序列gly-gly-gly、序列号32、序列号33、序列号34的各氨基酸序列、序列号58和序列号69的氨基酸序列组成的组中的氨基酸序列串联而成的氨基酸序列构成。
50、26.根据上述20～25中任一项所述的融合蛋白，其中，该其它蛋白质(a)来自人。
51、27.根据上述20～26中任一项所述的融合蛋白，其中，该其它蛋白质(a)为细胞因子、生长因子或抗体药物。
52、28.根据上述20～26中任一项所述的融合蛋白，其中，该其它蛋白质(a)选自由脑源性神经生长因子(bdnf)、神经生长因子(ngf)、溶酶体酶、睫状神经营养因子(cntf)、胶质细胞源性神经营养因子(gdnf)、神经营养因子3、神经营养因子4/5、神经营养因子6、神经调节蛋白1、促红细胞生成素、达贝泊汀、激活素、碱性成纤维细胞生长因子(bfgf)、成纤维细胞生长因子2(fgf2)、表皮生长因子(egf)、血管内皮生长因子(vegf)、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、白介素6、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)、粒细胞集落刺激因子(g-csf)、巨噬细胞集落刺激因子(m-csf)、肿瘤坏死因子α受体(tnf-α受体)、pd-1配体、pd-l1、pd-l2、具有分解β淀粉样蛋白的活性的酶、抗β淀粉样蛋白抗体、抗bace抗体、抗egfr抗体、抗pd-1抗体、抗pd-l1抗体、抗pd-l2抗体、抗her2抗体、抗tnf-α抗体和抗ctla-4抗体组成的组。
53、29.根据上述20～26中任一项所述的融合蛋白，其中，该其它蛋白质(a)为溶酶体酶，该溶酶体酶选自由α-l-艾杜糖醛酸酶、艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶、酸性α-葡糖苷酶、葡糖脑苷脂酶、β-半乳糖苷酶、gm2激活蛋白、β-氨基己糖苷酶a、β-氨基己糖苷酶b、n-乙酰葡糖胺-1-磷酰转移酶、α-甘露糖苷酶、β-甘露糖苷酶、半乳糖神经酰胺酶、鞘脂激活蛋白c、芳基硫酸酯酶a、α-l-岩藻糖苷酶、天冬氨酰氨基葡萄糖苷酶、α-n-乙酰氨基半乳糖苷酶、酸性鞘磷脂酶、α-半乳糖苷酶a、β-葡糖醛酸糖苷酶、乙酰肝素n-硫酸酯酶、α-n-乙酰氨基葡萄糖苷酶、乙酰coaα-氨基葡糖苷n-乙酰基转移酶、n-乙酰葡糖胺-6-硫酸酯酶、酸性神经酰胺酶、淀粉-1,6-葡糖苷酶、唾液酸酶、棕榈酰蛋白硫酯酶-1、三肽基肽酶-1、透明质酸酶-1、cln1和cln2组成的组。
54、30.根据上述20～29中任一项所述的融合蛋白，其结合有血清白蛋白。
55、31.根据上述20～29中任一项所述的融合蛋白，其结合有人igg fc区或其一部分。
56、32.一种核酸，其编码上述1～17中任一项所述的人转铁蛋白受体亲和性肽。
57、33.一种核酸，其编码上述20～31中任一项所述的融合蛋白。
58、34.一种表达载体，其整合有上述32或33所述的核酸。
59、35.一种细胞，其用上述34所述的表达载体进行了转化。
60、36.根据上述35所述的细胞，其中，该细胞来自哺乳动物。
61、37.一种人转铁蛋白受体亲和性肽，其含有选自由序列号3、序列号4、序列号5、序列号6、序列号7和序列号55组成的组中的氨基酸序列中置换、缺失或添加了1～10个氨基酸的氨基酸序列。
62、38.根据上述37的人转铁蛋白受体亲和性肽，其中，置换、缺失或添加的氨基酸的个数为1～5个。
63、39.根据上述37的人转铁蛋白受体亲和性肽，其中，置换、缺失或添加的氨基酸的个数为1～3个。
64、40.根据上述1的人转铁蛋白受体亲和性肽，其含有选自由序列号3、序列号4、序列号5、序列号6、序列号8和序列号55组成的组中的氨基酸序列。
65、41.根据上述1的人转铁蛋白受体亲和性肽，其选自由以下的(1)～(6)组成的组：
66、(1)与序列号3的氨基酸序列具有80％以上的一致性，并且cdr1的氨基酸序列为序列号8或序列号9的氨基酸序列、cdr2的氨基酸序列为序列号10或序列号11的氨基酸序列且cdr3的氨基酸序列为序列号12或序列号13的氨基酸序列的肽；
67、(2)与序列号4的氨基酸序列具有80％以上的一致性，并且cdr1的氨基酸序列为序列号14或序列号15的氨基酸序列、cdr2的氨基酸序列为序列号16或序列号17的氨基酸序列且cdr3的氨基酸序列为序列号18或序列号19的氨基酸序列的肽；
68、(3)与序列号5的氨基酸序列具有80％以上的一致性，并且cdr1的氨基酸序列为序列号20或序列号21的氨基酸序列、cdr2的氨基酸序列为序列号22或序列号23的氨基酸序列且cdr3的氨基酸序列为序列号24或序列号25的氨基酸序列的肽；
69、(4)与序列号6的氨基酸序列具有80％以上的一致性，并且cdr1的氨基酸序列为序列号26或序列号27的氨基酸序列、cdr2的氨基酸序列为序列号28或序列号29的氨基酸序列且cdr3的氨基酸序列为序列号30或序列号31的氨基酸序列的肽；
70、(5)与序列号7的氨基酸序列具有80％以上的一致性，并且cdr1的氨基酸序列为序列号20或序列号21的氨基酸序列、cdr2的氨基酸序列为序列号22或序列号23的氨基酸序列且cdr3的氨基酸序列为序列号24或序列号25的氨基酸序列的肽；
71、(6)与序列号55的氨基酸序列具有80％以上的一致性，并且cdr1的氨基酸序列为序列号20或序列号21的氨基酸序列、cdr2的氨基酸序列为序列号56或序列号57的氨基酸序列且cdr3的氨基酸序列为序列号24或序列号25的氨基酸序列的肽。
72、42.根据上述41的人转铁蛋白受体亲和性肽，其中，该氨基酸序列一致性为85％以上。
73、43.根据上述41的人转铁蛋白受体亲和性肽，其中，该氨基酸序列一致性为90％以上。
74、44.根据上述41的人转铁蛋白受体亲和性肽，其中，该氨基酸序列一致性为95％以上。
75、45.一种重链抗体-药物复合物，其为以存在于血管内皮细胞表面的分子为抗原的重链抗体与药物结合而成的复合物。
76、46.根据上述45的复合物，其中，该药物为其它蛋白质(a)、核酸、或低分子化合物中的任意一种。
77、47.一种融合蛋白，其为以存在于血管内皮细胞表面的分子为抗原的重链抗体与其它蛋白质(a)的融合蛋白，其中，该重链抗体直接或借助接头结合在该其它蛋白质(a)的c末端，或者该重链抗体直接或借助接头结合在该其它蛋白质(a)的n末端。
78、48.根据上述47的融合蛋白，其中，该接头为由1～50个氨基酸构成的肽接头。
79、49.根据上述47的融合蛋白，其中，该肽接头的氨基酸序列选自由1个氨基酸、氨基酸序列gly-ser、氨基酸序列ser-ser、氨基酸序列gly-gly-ser、氨基酸序列gly-gly-gly、序列号11、序列号12、序列号13、序列号14、序列号15的各氨基酸序列和3个序列号11的氨基酸序列连接而成的氨基酸序列组成的组。
80、50.根据上述47的融合蛋白，其中，该肽接头的氨基酸序列由2～10个选自由1个氨基酸、氨基酸序列gly-ser、氨基酸序列ser-ser、氨基酸序列gly-gly-ser、氨基酸序列gly-gly-gly、序列号11、序列号12、序列号13的各氨基酸序列和3个序列号11的氨基酸序列连接而成的氨基酸序列组成的组中的氨基酸序列串联而成的氨基酸序列构成。
81、51.根据上述46～50中任一项的复合物或融合蛋白，其中，该其它蛋白质(a)来自人。
82、52.根据上述46～51中任一项的复合物或融合蛋白，其中，该其它蛋白质(a)为细胞因子、生长因子或抗体药物。
83、53.根据上述46～51中任一项的复合物或融合蛋白，其中，该其它蛋白质(a)选自由脑源性神经生长因子(bdnf)、神经生长因子(ngf)、溶酶体酶、睫状神经营养因子(cntf)、胶质细胞源性神经营养因子(gdnf)、神经营养因子3、神经营养因子4/5、神经营养因子6、神经调节蛋白1、促红细胞生成素、达贝泊汀、激活素、碱性成纤维细胞生长因子(bfgf)、成纤维细胞生长因子2(fgf2)、表皮生长因子(egf)、血管内皮生长因子(vegf)、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、白介素6、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)、粒细胞集落刺激因子(g-csf)、巨噬细胞集落刺激因子(m-csf)、肿瘤坏死因子α受体(tnf-α受体)、pd-1配体、pd-l1、pd-l2、具有分解β淀粉样蛋白的活性的酶、抗β淀粉样蛋白抗体、抗bace抗体、抗egfr抗体、抗pd-1抗体、抗pd-l1抗体、抗pd-l2抗体、抗her2抗体、抗tnf-α抗体和抗ctla-4抗体组成的组。
84、54.根据上述46～51中任一项的复合物或融合蛋白，其中，该其它蛋白质(a)为溶酶体酶，该溶酶体酶选自由α-l-艾杜糖醛酸酶、艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶、酸性α-葡糖苷酶、葡糖脑苷脂酶、β-半乳糖苷酶、gm2激活蛋白、β-氨基己糖苷酶a、β-氨基己糖苷酶b、n-乙酰葡糖胺-1-磷酰转移酶、α-甘露糖苷酶、β-甘露糖苷酶、半乳糖神经酰胺酶、鞘脂激活蛋白c、芳基硫酸酯酶a、α-l-岩藻糖苷酶、天冬氨酰氨基葡萄糖苷酶、α-n-乙酰氨基半乳糖苷酶、酸性鞘磷脂酶、α-半乳糖苷酶a、β-葡糖醛酸糖苷酶、乙酰肝素n-硫酸酯酶、α-n-乙酰氨基葡萄糖苷酶、乙酰coaα-氨基葡糖苷n-乙酰基转移酶、n-乙酰葡糖胺-6-硫酸酯酶、酸性神经酰胺酶、淀粉-1,6-葡糖苷酶、唾液酸酶、棕榈酰蛋白硫酯酶-1、三肽基肽酶-1、透明质酸酶-1、cln1和cln2组成的组。
85、55.根据上述46～54中任一项的融合蛋白，其还结合有血清白蛋白。
86、56.根据上述46～54中任一项的融合蛋白，其还结合有人igg fc区或其一部分。
87、57.根据上述45～56中任一项的复合物或融合蛋白，其中，血管内皮细胞为脑血管内皮细胞。
88、58.根据上述45～57中任一项的复合物或融合蛋白，其中，该存在于血管内皮细胞表面的分子选自由转铁蛋白受体(tfr)、胰岛素受体、瘦素受体、脂蛋白受体、igf受体、oatp-f、有机阴离子转运体、mct-8和单羧酸转运体组成的组，特别地，其来自人。
89、59.根据上述45～57中任一项的复合物或融合蛋白，其中，该存在于血管内皮细胞表面的分子为转铁蛋白受体(tfr)，特别地，其来自人。
90、60.根据上述45或46的复合物，其中，该药物与该重链抗体借助选自由聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇与丙二醇的共聚物、聚氧乙基化多元醇、聚乙烯醇、多糖类、葡聚糖、聚乙烯基醚、生物降解性高分子、脂质聚合物、几丁质类、透明质酸、生物素-链霉亲和素和这些的衍生物组成的组中的接头而结合。将该抗体与该人溶酶体酶借助选自由聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇与丙二醇的共聚物、聚氧乙基化多元醇、聚乙烯醇、多糖类、葡聚糖、聚乙烯基醚、生物降解性高分子、脂质聚合物、几丁质类、透明质酸、生物素-链霉亲和素和这些的衍生物组成的组中的接头而结合。
91、61.根据上述45～60的复合物或融合蛋白，其中，该重链抗体为来自骆驼科的动物的重链抗体或来自软骨鱼类的免疫球蛋白新抗原受体的全部或一部分。
92、62.根据上述61的复合物或融合蛋白，其中，该重链抗体为单重链抗体。
93、63.根据上述61或62的复合物或融合蛋白，其中，该重链抗体选自由以下的(1)～(4)组成的组：
94、(1)仅由重链的可变区的全部或其一部分构成的抗体；
95、(2)由重链的可变区的全部或其一部分与铰链区的一部分构成的抗体；
96、(3)由重链可变区和全部铰链区构成的抗体；和
97、(4)除了重链的可变区和铰链区以外还含有恒定区的一部分的抗体。
98、64.一种核酸，其编码上述47～59、61～63中任一项的融合蛋白。
99、65.一种表达载体，其整合有上述64的核酸。
100、66.一种细胞，其用上述65的表达载体进行了转化。
101、67.根据上述66的细胞，其中，该细胞来自哺乳动物。
102、68.一种药物组合物，其含有上述45～63的复合物或融合蛋白作为有效成分，特别地，该有效成分通过血脑屏障而在中枢神经中显示药效。
103、69.一种对人转铁蛋白受体具有亲和性的重链抗体可变区肽，其具有选自由以下的(1)～(6)组成的组的cdr1、cdr2和cdr3这3个互补决定区：
104、(1)cdr1的氨基酸序列为序列号8或序列号9的氨基酸序列、cdr2的氨基酸序列为序列号10或序列号11的氨基酸序列且cdr3的氨基酸序列为序列号12或序列号13的氨基酸序列；在此，cdr1、cdr2和cdr3的各氨基酸序列可以是任意的，其中，优选cdr1的氨基酸序列为序列号8的氨基酸序列、cdr2的氨基酸序列为序列号10的氨基酸序列且cdr3的氨基酸序列为序列号12的氨基酸序列，或者cdr1的氨基酸序列为序列号9的氨基酸序列、cdr2的氨基酸序列为序列号11的氨基酸序列且cdr3的氨基酸序列为序列号13的氨基酸序列；
105、(2)cdr1的氨基酸序列为序列号14或序列号15的氨基酸序列、cdr2的氨基酸序列为序列号16或序列号17的氨基酸序列且cdr3的氨基酸序列为序列号18或序列号19的氨基酸序列；在此，cdr1、cdr2和cdr3的各氨基酸序列可以是任意的，其中，优选cdr1的氨基酸序列为序列号14的氨基酸序列、cdr2的氨基酸序列为序列号16的氨基酸序列且cdr3的氨基酸序列为序列号18的氨基酸序列，或者cdr1的氨基酸序列为序列号15的氨基酸序列、cdr2的氨基酸序列为序列号17的氨基酸序列且cdr3的氨基酸序列为序列号19的氨基酸序列；
106、(3)cdr1的氨基酸序列为序列号20或序列号21的氨基酸序列、cdr2的氨基酸序列为序列号22或序列号23的氨基酸序列且cdr3的氨基酸序列为序列号24或序列号25的氨基酸序列；在此，cdr1、cdr2和cdr3的各氨基酸序列可以是任意的，其中，优选cdr1的氨基酸序列为序列号20的氨基酸序列、cdr2的氨基酸序列为序列号22的氨基酸序列且cdr3的氨基酸序列为序列号24的氨基酸序列，或者cdr1的氨基酸序列为序列号21的氨基酸序列、cdr2的氨基酸序列为序列号23的氨基酸序列且cdr3的氨基酸序列为序列号25的氨基酸序列；
107、(4)cdr1的氨基酸序列为序列号26或序列号27的氨基酸序列、cdr2的氨基酸序列为序列号28或序列号29的氨基酸序列且cdr3的氨基酸序列为序列号30或序列号31的氨基酸序列；在此，cdr1、cdr2和cdr3的各氨基酸序列可以是任意的，其中，优选cdr1的氨基酸序列为序列号26的氨基酸序列、cdr2的氨基酸序列为序列号28的氨基酸序列且cdr3的氨基酸序列为序列号30的氨基酸序列，或者cdr1的氨基酸序列为序列号27的氨基酸序列、cdr2的氨基酸序列为序列号29的氨基酸序列且cdr3的氨基酸序列为序列号31的氨基酸序列；
108、(5)cdr1的氨基酸序列为序列号20或序列号21的氨基酸序列、cdr2的氨基酸序列为序列号22或序列号23的氨基酸序列且cdr3的氨基酸序列为序列号24或序列号25的氨基酸序列；在此，cdr1、cdr2和cdr3的各氨基酸序列可以是任意的，其中，优选cdr1的氨基酸序列为序列号20的氨基酸序列、cdr2的氨基酸序列为序列号22的氨基酸序列且cdr3的氨基酸序列为序列号24的氨基酸序列，或者cdr1的氨基酸序列为序列号21的氨基酸序列、cdr2的氨基酸序列为序列号23的氨基酸序列且cdr3的氨基酸序列为序列号25的氨基酸序列；
109、(6)cdr1的氨基酸序列为序列号20或序列号21的氨基酸序列、cdr2的氨基酸序列为序列号56或序列号57的氨基酸序列且cdr3的氨基酸序列为序列号24或序列号25的氨基酸序列。在此，cdr1、cdr2和cdr3的各氨基酸序列可以是任意的，其中，优选cdr1的氨基酸序列为序列号20的氨基酸序列、cdr2的氨基酸序列为序列号56的氨基酸序列且cdr3的氨基酸序列为序列号24的氨基酸序列，或者cdr1的氨基酸序列为序列号21的氨基酸序列、cdr2的氨基酸序列为序列号57的氨基酸序列且cdr3的氨基酸序列为序列号25的氨基酸序列。
110、70.一种具有cdr1、cdr2和cdr3这3个互补性决定区的、对人转铁蛋白受体具有亲和性的重链抗体可变区肽，其选自由以下的(1)～(6)组成的组：
111、(1)含有与序列号3所示的氨基酸序列具有80％以上的一致性的氨基酸序列且cdr1、cdr1和cdr3的氨基酸序列如上述69的选项(1)所示的肽；
112、(2)含有与序列号4所示的氨基酸序列具有80％以上的一致性的氨基酸序列且cdr1、cdr1和cdr3的氨基酸序列如上述69的选项(2)所示的肽；
113、(3)含有与序列号5所示的氨基酸序列具有80％以上的一致性的氨基酸序列且cdr1、cdr1和cdr3的氨基酸序列如上述69的选项(3)所示的肽；
114、(4)含有与序列号6所示的氨基酸序列具有80％以上的一致性的氨基酸序列且cdr1、cdr1和cdr3的氨基酸序列如上述69的选项(4)所示的肽；
115、(5)含有与序列号7所示的氨基酸序列具有80％以上的一致性的氨基酸序列且cdr1、cdr1和cdr3的氨基酸序列如上述69的选项(5)所示的肽；
116、(6)含有与序列号8所示的氨基酸序列具有80％以上的一致性的氨基酸序列且cdr1、cdr1和cdr3的氨基酸序列如上述69的选项(6)所示的肽。
117、71.根据上述70的选自由(1)～(6)组成的组中的重链抗体可变区肽，其中，该一致性为85％以上。
118、72.根据上述70的选自由(1)～(6)组成的组中的重链抗体可变区肽，其中，该一致性为90％以上。
119、73.根据上述70的选自由(1)～(6)组成的组中的重链抗体可变区肽，其中，该一致性为95％以上。
120、74.一种具有cdr1、cdr2和cdr3这3个互补决定区的、对人转铁蛋白受体具有亲和性的重链抗体可变区肽，其选自由以下的(1)～(6)组成的组：
121、(1)含有序列号3所示的氨基酸序列中置换、缺失或添加了1～10个氨基酸的氨基酸序列且cdr1、cdr1和cdr3的氨基酸序列如上述69的选项(1)所示的肽；
122、(2)含有序列号4所示的氨基酸序列中置换、缺失或添加了1～10个氨基酸的氨基酸序列且cdr1、cdr1和cdr3的氨基酸序列如上述69的选项(2)所示的肽；
123、(3)含有序列号5所示的氨基酸序列中置换、缺失或添加了1～10个氨基酸的氨基酸序列且cdr1、cdr1和cdr3的氨基酸序列如上述69的选项(3)所示的肽；
124、(4)含有序列号6所示的氨基酸序列中置换、缺失或添加了1～10个氨基酸的氨基酸序列且cdr1、cdr1和cdr3的氨基酸序列如上述69的选项(4)所示的肽；
125、(5)含有序列号7所示的氨基酸序列中置换、缺失或添加了1～10个氨基酸的氨基酸序列且cdr1、cdr1和cdr3的氨基酸序列如上述69的选项(5)所示的肽；
126、(6)含有序列号8所示的氨基酸序列中置换、缺失或添加了1～10个氨基酸的氨基酸序列且cdr1、cdr1和cdr3的氨基酸序列如上述69的选项(6)所示的肽。
127、75.根据上述74的选自由(1)～(6)组成的组中的重链抗体可变区肽，其中，该置换、缺失或添加的氨基酸的个数为1～5个。
128、76.根据上述74的选自由(1)～(6)组成的组中的重链抗体可变区肽，其中，该置换、缺失或添加的氨基酸的个数为1～3个。
129、77.根据上述69～76中任一项的重链抗体可变区肽，其对人转铁蛋白受体的胞外域和猴转铁蛋白受体的胞外域这两者具有亲和性。
130、78.根据上述77的重链抗体可变区肽，其与人转铁蛋白受体的胞外域的解离常数均为5×10-9～1×10-7。
131、79.根据上述77的重链抗体可变区肽，其与人转铁蛋白受体的胞外域的解离常数均为8×10-9～2×10-8。
132、80.根据上述77的重链抗体可变区肽，其中，在将与人转铁蛋白受体的胞外域的解离常数的值设为1时，与猴转铁蛋白受体的解离常数的值为0.5～2.5。
133、81.根据上述77的重链抗体可变区肽，其中，在将与人转铁蛋白受体的胞外域的解离常数的值设为1时，与猴转铁蛋白受体的解离常数的值为0.7～1.2。
134、82.一种重链抗体可变区肽，其为将两个以上的上述69～81的重链抗体可变区肽结合而成的肽，并且选自由以下的(1)～(3)组成的组；
135、(1)将2～10个上述41～53的重链抗体可变区肽直接或借助接头结合而成的肽；
136、(2)将2或3个上述41～53的重链抗体可变区肽直接或借助接头结合而成的肽；
137、(3)将2个上述41～53的重链抗体可变区肽直接或借助接头结合而成的肽。
138、83.根据上述82的重链抗体可变区肽，其中，将该重链抗体可变区肽间结合的接头为由1～50个氨基酸构成的肽接头。
139、84.根据上述83的重链抗体可变区肽，其中，使该重链抗体可变区肽之间结合的肽接头的氨基酸序列选自由1个氨基酸、氨基酸序列gly-ser、氨基酸序列ser-ser、氨基酸序列gly-gly-ser、氨基酸序列gly-gly-gly、序列号32、序列号33、序列号34、序列号35、序列号36、序列号58和序列号69的氨基酸序列组成的组。
140、85.一种重链抗体可变区肽，其中，使该重链抗体可变区肽之间结合的肽接头的氨基酸序列由2～10个选自由1个氨基酸、氨基酸序列gly-ser、氨基酸序列ser-ser、氨基酸序列gly-gly-ser、氨基酸序列gly-gly-gly、序列号32、序列号33、序列号34、序列号35、序列号36、序列号58和序列号69的氨基酸序列组成的组中的氨基酸序列串联而成的氨基酸序列构成。
141、86.一种重链抗体可变区肽与药物结合而成的重链抗体可变区肽-药物复合物，其中，该重链抗体可变区肽为上述69～85中任一项的肽。
142、87.根据上述86的复合物，其中，该药物为其它蛋白质(a)、核酸、或低分子化合物中的任意一种。
143、88.一种融合蛋白，其为重链抗体可变区肽与其它蛋白质(a)的融合蛋白，其中，该重链抗体可变区肽为上述69～85中任一项的肽。
144、89.根据上述88的融合蛋白，其中，该重链抗体可变区肽直接或借助接头结合在该其它蛋白质(a)的c末端。
145、90.根据上述88的融合蛋白，其中，该重链抗体可变区肽直接或借助接头结合在该其它蛋白质(a)的n末端。
146、91.根据上述89或90的融合蛋白，其中，该接头为由1～50个氨基酸构成的肽接头。
147、92.根据上述91所述的融合蛋白，其中，该肽接头的氨基酸序列选自由1个氨基酸、氨基酸序列gly-ser、氨基酸序列ser-ser、氨基酸序列gly-gly-ser、氨基酸序列gly-gly-gly、序列号32、序列号33、序列号34、序列号35、序列号36、序列号58和序列号69的氨基酸序列组成的组。
148、93.根据上述91的融合蛋白，其中，该肽接头的氨基酸序列由2～10个选自由1个氨基酸、氨基酸序列gly-ser、氨基酸序列ser-ser、氨基酸序列gly-gly-ser、氨基酸序列gly-gly-gly、序列号32、序列号33、序列号34、序列号35、序列号36、序列号58和序列号69的氨基酸序列组成的组中的氨基酸序列串联而成的氨基酸序列构成。
149、94.根据上述87～93中任一项的复合物或融合蛋白，其中，该其它蛋白质(a)来自人。
150、95.根据上述87～94中任一项的复合物或融合蛋白，其中，该其它蛋白质(a)为细胞因子、生长因子或抗体药物。
151、96.根据上述87～94中任一项的复合物或融合蛋白，其中，该其它蛋白质(a)选自上述35所示的蛋白质。
152、97.根据上述87～94中任一项的复合物或融合蛋白，其中，该其它蛋白质(a)为溶酶体酶，该溶酶体酶选自上述36所示的溶酶体酶。
153、98.根据上述87～94中任一项的复合物或融合蛋白，其结合有血清白蛋白。
154、99.根据上述87～94中任一项的复合物或融合蛋白，其结合有人igg fc区或其一部分。
155、100.一种核酸，其编码上述69～85中任一项的重链抗体可变区肽。
156、101.一种核酸，其编码上述88～99中任一项的融合蛋白。
157、102.一种表达载体，其整合有上述100或101的核酸。
158、103.一种细胞，其用上述102的表达载体进行了转化。
159、104.根据上述103所述的细胞，其中，该细胞来自哺乳动物。
160、发明效果
161、作为本发明的一个实施方式的对人转铁蛋白受体具有亲和性的肽(htfr亲和性肽)通过与几乎或完全不能通过血脑屏障的物质结合而能够使该物质通过血脑屏障并到达中枢神经系统，因此能够在中枢神经系统中发挥该物质的功能。
1.一种对人转铁蛋白受体具有亲和性的肽(人转铁蛋白受体亲和性肽)，其含有具有选自由以下的(1)～(5)组成的组的cdr1、cdr2和cdr3这3个互补决定区的重链抗体的可变区：
2.一种人转铁蛋白受体亲和性肽，其选自由以下的(1)～(6)组成的组：
3.根据权利要求2所述的人转铁蛋白受体亲和性肽，其中，该氨基酸序列一致性为85％以上。
4.根据权利要求2所述的人转铁蛋白受体亲和性肽，其中，该氨基酸序列一致性为90％以上。
5.根据权利要求2所述的人转铁蛋白受体亲和性肽，其中，该氨基酸序列一致性为95％以上。
6.根据权利要求1所述的人转铁蛋白受体亲和性肽，其含有选自由以下的(1)～(6)组成的组中的氨基酸序列：
7.根据权利要求5所述的人转铁蛋白受体亲和性肽，其中，置换、缺失或添加的氨基酸的个数为1～5个。
8.根据权利要求5所述的人转铁蛋白受体亲和性肽，其中，置换、缺失或添加的氨基酸的个数为1～3个。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的人转铁蛋白受体亲和性肽，其中，对人转铁蛋白受体的胞外域和猴转铁蛋白受体的胞外域这两者具有亲和性。
10.根据权利要求9所述的人转铁蛋白受体亲和性肽，其与人转铁蛋白受体的胞外域的解离常数均为5×10-9～1×10-7。
11.根据权利要求9所述的人转铁蛋白受体亲和性肽，其与人转铁蛋白受体的胞外域的解离常数均为8×10-9～2×10-8。
12.根据权利要求9所述的人转铁蛋白受体亲和性肽，其中，在将与人转铁蛋白受体的胞外域的解离常数的值设为1时，与猴转铁蛋白受体的解离常数的值为0.5～2.5。
13.根据权利要求9所述的人转铁蛋白受体亲和性肽，其中，在将与人转铁蛋白受体的胞外域的解离常数的值设为1时，与猴转铁蛋白受体的解离常数的值为0.7～1.2。
14.一种重链抗体可变区肽，其为将两个以上的权利要求1～13中任一项所述的人转铁蛋白受体亲和性肽结合而成的肽，所述重链抗体可变区肽选自由以下的(1)～(3)组成的组：
15.根据权利要求14所述的人转铁蛋白受体亲和性肽，其中，使该人转铁蛋白受体亲和性肽结合的接头为由1～50个氨基酸构成的肽接头。
16.根据权利要求14所述的人转铁蛋白受体亲和性肽，其中，使该人转铁蛋白受体亲和性肽结合的肽接头的氨基酸序列选自由1个氨基酸、氨基酸序列gly-ser、氨基酸序列ser-ser、氨基酸序列gly-gly-ser、氨基酸序列gly-gly-gly、序列号32、序列号33、序列号34、序列号35、序列号36、序列号59和序列号69的氨基酸序列组成的组。
17.根据权利要求14所述的人转铁蛋白受体亲和性肽，其中，使该重链抗体可变区肽结合的肽接头的氨基酸序列由2～10个选自由1个氨基酸、氨基酸序列gly-ser、氨基酸序列ser-ser、氨基酸序列gly-gly-ser、氨基酸序列gly-gly-gly、序列号32、序列号33、序列号34、序列号59和序列号69组成的组中的氨基酸序列串联而成的氨基酸序列构成。
18.一种人转铁蛋白受体亲和性肽-药物复合物，其为权利要求1～17中任一项所述的人转铁蛋白受体亲和性肽与药物结合而成的复合物。
19.根据权利要求18所述的复合物，其中，该药物为其它蛋白质(a)、核酸或低分子化合物中的任意一种。
20.一种融合蛋白，其为权利要求1～17中任一项所述的人转铁蛋白受体亲和性肽与其它蛋白质(a)的融合蛋白。
21.根据权利要求20所述的融合蛋白，其中，该人转铁蛋白受体亲和性肽直接或借助接头结合在该其它蛋白质(a)的c末端。
22.根据权利要求20所述的融合蛋白，其中，该人转铁蛋白受体亲和性肽直接或借助接头结合在该其它蛋白质(a)的n末端。
23.根据权利要求21或22所述的融合蛋白，其中，该接头为由1～50个氨基酸构成的肽接头。
24.根据权利要求23所述的融合蛋白，其中，该肽接头的氨基酸序列选自由1个氨基酸、氨基酸序列gly-ser、氨基酸序列ser-ser、氨基酸序列gly-gly-ser、氨基酸序列gly-gly-gly、序列号32、序列号33、序列号34、序列号35、序列号36、序列号59和序列号69的氨基酸序列组成的组。
25.根据权利要求23所述的融合蛋白，其中，该肽接头的氨基酸序列由2～10个选自由1个氨基酸、氨基酸序列gly-ser、氨基酸序列ser-ser、氨基酸序列gly-gly-ser、氨基酸序列gly-gly-gly、序列号32、序列号33、序列号34的各氨基酸序列、序列号59和序列号69的氨基酸序列组成的组中的氨基酸序列串联而成的氨基酸序列构成。
26.根据权利要求20～25中任一项所述的融合蛋白，其中，该其它蛋白质(a)来自人。
27.根据权利要求20～26中任一项所述的融合蛋白，其中，该其它蛋白质(a)为细胞因子、生长因子或抗体药物。
28.根据权利要求20～26中任一项所述的融合蛋白，其中，该其它蛋白质(a)选自由脑源性神经生长因子(bdnf)、神经生长因子(ngf)、溶酶体酶、睫状神经营养因子(cntf)、胶质细胞源性神经营养因子(gdnf)、神经营养因子3、神经营养因子4/5、神经营养因子6、神经调节蛋白1、促红细胞生成素、达贝泊汀、激活素、碱性成纤维细胞生长因子(bfgf)、成纤维细胞生长因子2(fgf2)、表皮生长因子(egf)、血管内皮生长因子(vegf)、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、白介素6、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)、粒细胞集落刺激因子(g-csf)、巨噬细胞集落刺激因子(m-csf)、肿瘤坏死因子α受体(tnf-α受体)、pd-1配体、pd-l1、pd-l2、具有分解β淀粉样蛋白的活性的酶、抗β淀粉样蛋白抗体、抗bace抗体、抗egfr抗体、抗pd-1抗体、抗pd-l1抗体、抗pd-l2抗体、抗her2抗体、抗tnf-α抗体和抗ctla-4抗体组成的组。
29.根据权利要求20～26中任一项所述的融合蛋白，其中，该其它蛋白质(a)为溶酶体酶，该溶酶体酶选自由α-l-艾杜糖醛酸酶、艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶、酸性α-葡糖苷酶、葡糖脑苷脂酶、β-半乳糖苷酶、gm2激活蛋白、β-氨基己糖苷酶a、β-氨基己糖苷酶b、n-乙酰葡糖胺-1-磷酰转移酶、α-甘露糖苷酶、β-甘露糖苷酶、半乳糖神经酰胺酶、鞘脂激活蛋白c、芳基硫酸酯酶a、α-l-岩藻糖苷酶、天冬氨酰氨基葡萄糖苷酶、α-n-乙酰氨基半乳糖苷酶、酸性鞘磷脂酶、α-半乳糖苷酶a、β-葡糖醛酸糖苷酶、乙酰肝素n-硫酸酯酶、α-n-乙酰氨基葡萄糖苷酶、乙酰coaα-氨基葡糖苷n-乙酰基转移酶、n-乙酰葡糖胺-6-硫酸酯酶、酸性神经酰胺酶、淀粉-1,6-葡糖苷酶、唾液酸酶、棕榈酰蛋白硫酯酶-1、三肽基肽酶-1、透明质酸酶-1、cln1和cln2组成的组。
30.根据权利要求20～29中任一项所述的融合蛋白，其结合有血清白蛋白。
31.根据权利要求20～29中任一项所述的融合蛋白，其结合有人igg fc区或其一部分。
32.一种核酸，其编码权利要求1～17中任一项所述的人转铁蛋白受体亲和性肽。
33.一种核酸，其编码权利要求20～31中任一项所述的融合蛋白。
34.一种表达载体，其整合有权利要求32或33所述的核酸。
35.一种细胞，其用权利要求34所述的表达载体进行了转化。
36.根据权利要求35所述的细胞，其中，该细胞来自哺乳动物。
