本发明属于医药，尤其涉及一种三乙酰穿心莲内酯纳米晶及其制备方法和应用。
背景技术：
1、三乙酰穿心莲内酯是将穿心莲内酯3，14，19位的羟基成酯修饰得到的衍生物，具有抗炎、抗肿瘤、神经保护和免疫调节等药理作用（中国专利zl 200510017654.6、zl200710148499.0、zl200710016490.4，文献phytotherapyresearch，2023，37（2）：410-423、pharmacological research,2019,144:227-234、中国药学杂志,2017,52(9):738-742等）。研究发现，三乙酰穿心莲内酯绝对生物利用度为7.19%，比穿心莲内酯提高了7倍多，对肺损伤相关疾病模型小鼠的药效作用显著提高，但由于药物水溶性极低，存在剂量大，成药性差的问题。中国专利zl 200710016490.4中实施例公开了将三乙酰穿心莲内酯制备成乳剂提高其药效作用，但仅提供了乳剂的制备和用于降低内毒素休克兔血清中tnf-α、il-1β含量的药效评价，未提供改善药物溶出、提高生物利用度和用于肺损伤相关疾病如急性肺损伤和慢阻肺的药效学治疗等数据，无法判断三乙酰穿心莲内酯用于肺损伤的治疗效果和药物制成乳剂后对肺损伤相关疾病药效作用的影响；同时，乳剂存在辅料用量大，载药量低、制剂稳定性差等问题。
2、纳米晶技术是将药物直接加工制成纳米粒的制剂技术，由于药物多保留晶体形式，通常将其称为纳米晶体药物（简称纳米晶），可改善难溶性药物的溶解性及其制剂的溶出度，提高药物生物利用度。同时，与传统纳米载体包载药物如乳剂等相比，纳米晶制备时仅需少量稳定剂，具有载药量高，成本低，且工艺易生产放大等优点。目前，已有多个纳米晶药物制剂上市，如阿瑞匹坦纳米晶胶囊（emend）、甲地孕酮纳米晶混悬液（megace es）等。中国专利已公开多个采用纳米晶技术改善药物生物利用度的专利（zl 202211356947.7、zl202210550188.1、zl 202111598896.4等）。
3、肺损伤是指由呼吸道和肺部受微生物感染或机械异物如香烟烟雾、雾霾颗粒刺激等导致的肺部疾病，包括急性肺损伤、慢阻肺等，其中以慢阻肺最为常见。慢阻肺是一种具有气流受限特征的慢性气道疾病，气流受限不完全可逆，且呈进行性发展，表现为复杂的气道炎症反应、氧化应激以及蛋白酶/抗蛋白酶失衡等。截至2020年，慢阻肺已位居全球疾病死亡原因的第3位，成为与高血压、糖尿病“等量齐观”的重大慢性疾病，2018年《中国成人肺部健康报告》显示，我国慢阻肺的患者数接近1亿，每年死亡患者达100万。目前，慢阻肺临床治疗的主要策略为支气管扩张剂和糖皮质激素联合用药，但糖皮质激素如地塞米松、布地奈德等长期用药存在抑制机体免疫功能，导致骨质疏松等副作用，开发新型慢阻肺治疗药物成为研究热点。
4、中国专利zl 200710016490.4公开了三乙酰穿心莲内酯作为tnf-α、il-1β的抑制剂用于慢阻肺的治疗，但实施例中仅报道了三乙酰穿心莲内酯可降低lps诱导的raw264.7细胞培养液上清液中和内毒素休克兔血清中tnf-α、il-1β的含量，缺乏用于慢阻肺治疗的体内外药效学数据；另外，慢阻肺作为一种具有气流受限特征的慢性气道疾病，肺功能改善是评价药物治疗效果的关键，该专利仅涉及药物的抗炎作用，缺乏药物对慢阻肺模型动物的肺通气功能（0.1 s用力呼气容积(fev0.1)、用力肺活量(fvc)、0.1秒率（fev0.1/fvc）、肺总量（tlc）、功能残气量（frc）、气道阻力（ri）、动态肺顺应性（cydn）等）、肺泡和气道壁结构、蛋白酶水平等指标影响的评价，因此，无法判断三乙酰穿心莲内酯对慢阻肺的治疗效果。
技术实现思路
1、针对三乙酰穿心莲内酯水溶性低、用药剂量大，成药性差的问题，本发明提出一种三乙酰穿心莲内酯纳米晶及其制备方法和应用，可有效增加药物吸收和生物利用度，改善其用于肺损伤相关疾病治疗的作用，降低用药剂量，提高其成药性，方便制剂加工和应用。
2、为了达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
3、一种三乙酰穿心莲内酯纳米晶，所述三乙酰穿心莲内酯纳米晶主要是由三乙酰穿心莲内酯、稳定剂和赋形剂组成，加水复溶得到的三乙酰穿心莲内酯纳米晶混悬液中药物微粒平均粒径小于500 nm，pdi小于0.2。
4、三乙酰穿心莲内酯纳米晶和三乙酰穿心莲内酯原料药具有相同的晶型，二者xrd图谱在2θ值为11.71°，11.83°，12.38°，12.50°，13.46°，14.37°，19.63°和20.48°处均出现明显的结晶衍射峰。
5、一种三乙酰穿心莲内酯纳米晶制剂，包含上述三乙穿心莲内酯纳米晶和本领域常规药用辅料。
6、所述三乙酰穿心莲内酯纳米晶制剂包括固体制剂、液体制剂和半固体制剂，给药途径包括口服、肺部吸入、注射和局部用药。
7、上述的三乙酰穿心莲内酯纳米晶或上述三乙酰穿心莲内酯纳米晶制剂在制备治疗肺损伤相关疾病药物中的应用。
8、所述肺损伤相关疾病包括慢阻肺，三乙酰穿心莲内酯纳米晶或其制剂可显著改善肺通气功能，抑制肺泡和气道壁病理改变，下调肺组织蛋白酶水平；可显著减少肺部炎症细胞数量和炎症因子分泌，抑制肺组织炎症细胞浸润。
9、上述三乙酰穿心莲内酯纳米晶的制备方法，包括如下步骤：
10、（1）将药物三乙酰穿心莲内酯溶解于有机溶剂中，得到药物溶液；将稳定剂溶解于水中得到稳定剂溶液；
11、（2）将所述药物溶液加入到稳定剂溶液中，高速剪切分散得到药物粗混悬液；
12、（3）对所述药物粗混悬液进行高压均质处理，得到三乙酰穿心莲内酯的纳米晶混悬液；
13、（4）将赋形剂加到所述纳米晶混悬液中，通过喷雾干燥，制得三乙酰穿心莲内酯纳米晶。
14、所述步骤（1）有机溶剂选自乙醇和丙酮中的一种或两种的混合液；所述稳定剂选自大豆磷脂、泊洛沙姆188、羟丙基甲基纤维素e5、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮k30和吐温80中的一种或几种；所述步骤（4）中赋形剂为乳糖、甘露醇和葡萄糖中的一种或几种的混合物。
15、所述步骤（1）中稳定剂优选为大豆磷脂和泊洛沙姆188中的一种或两种的混合物；所述步骤（4）中赋形剂优选为乳糖和甘露醇中的一种或两种的混合物。
16、所述步骤（1）中药物三乙酰穿心莲内酯与有机溶剂的质量体积比为0.20～0.40g:1 ml；
17、所述步骤（2）中药物溶液与稳定剂溶液的体积比为1:20～1:50，药物粗混悬液中三乙酰穿心莲内酯与稳定剂的质量比为1:1～5:1，所述高速剪切条件为剪切搅拌速度为5000～10000 rpm，剪切时间为5～10 min；
18、所述步骤（3）中高压均质处理的均质压力为10000～20000 psi，均质次数为10～20次；
19、所述步骤（4）中赋形剂与三乙酰穿心莲内酯纳米晶混悬液质量体积比为0.03～0.10 g:1 ml。
20、所述步骤（4）中喷雾干燥时工艺参数为：进口温度60～70℃、出口温度30～40℃、喷雾压力0.1～0.2 mpa、进样速率1.0～2.0 ml/min、干燥空气风量0.5～1.0 m³/min。
21、本发明具有以下有益效果：
22、（1）采用高速剪切反溶剂法联合高压均质法，制备三乙酰穿心莲内酯纳米晶混悬液，进一步通过喷雾干燥制得药物纳米晶，所得纳米晶可添加本领域常规辅料，制备成固体制剂、液体制剂和半固体制剂等多种剂型，满足不同给药途径用药需求。纳米晶具有载药量高，有机溶剂用量低，环境污染可控，制备工艺成熟、稳定，易于生产放大等优点。
23、（2）与原料药相比，三乙酰穿心莲内酯纳米晶可改善药物的溶出性能，显著提高其生物利用度。
24、（3）与原料药相比，三乙酰穿心莲内酯纳米晶治疗肺损伤相关疾病包括慢阻肺的药效作用显著，用药剂量减少，便于制剂加工，用药顺应性和成药性好。
1.一种三乙酰穿心莲内酯纳米晶，其特征在于：所述三乙酰穿心莲内酯纳米晶主要是由三乙酰穿心莲内酯、稳定剂和赋形剂组成，加水复溶得到的三乙酰穿心莲内酯纳米晶混悬液中药物微粒平均粒径小于500 nm，pdi小于0.2。
2.根据权利要求1所述的三乙酰穿心莲内酯纳米晶，其特征在于：所述三乙酰穿心莲内酯纳米晶和三乙酰穿心莲内酯原料药具有相同的晶型，二者xrd图谱在2θ值为11.71°，11.83°，12.38°，12.50°，13.46°，14.37°，19.63°和20.48°处均出现明显的结晶衍射峰。
3.一种三乙酰穿心莲内酯纳米晶制剂，其特征在于，包含权利要求1或2所述三乙穿心莲内酯纳米晶和本领域常规药用辅料。
4.根据权利要求3所述的三乙酰穿心莲内酯纳米晶制剂，其特征在于：所述三乙酰穿心莲内酯纳米晶制剂包括固体制剂、液体制剂和半固体制剂，给药途径包括口服、肺部吸入、注射和局部用药。
5.权利要求1或2所述的三乙酰穿心莲内酯纳米晶或权利要求3或4所述三乙酰穿心莲内酯纳米晶制剂在制备治疗肺损伤相关疾病药物中的应用；所述肺损伤相关疾病包括慢阻肺。
6.权利要求1或2所述的三乙酰穿心莲内酯纳米晶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
7.根据权利要求6所述的三乙酰穿心莲内酯纳米晶的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）有机溶剂选自乙醇和丙酮中的一种或两种的混合液；稳定剂选自大豆磷脂、泊洛沙姆188、羟丙基甲基纤维素e5、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮k30和吐温80中的一种或几种；所述步骤（4）中赋形剂为乳糖、甘露醇和葡萄糖中的一种或几种的混合物。
8.根据权利要求7所述的三乙酰穿心莲内酯纳米晶的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中稳定剂优选为大豆磷脂和泊洛沙姆188中的一种或两种的混合物；所述步骤（4）中赋形剂优选为乳糖和甘露醇中的一种或两种的混合物。
9.根据权利要求7所述的三乙酰穿心莲内酯纳米晶的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中药物三乙酰穿心莲内酯与有机溶剂的质量体积比为0.20～0.40 g:1 ml；
10.根据权利要求9所述的三乙酰穿心莲内酯纳米晶的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）中喷雾干燥时工艺参数为：进口温度60～70℃、出口温度30～40℃、喷雾压力0.1～0.2 mpa、进样速率1.0～2.0 ml/min、干燥空气风量0.5～1.0 m³/min。
