本发明属于天然药物化学领域，其涉及一种11位氟取代的喜树碱类化合物的制备及其在抗肿瘤方面的用途。
背景技术：
1、氟原子具有独特的物理化学性质，将氟原子引入到小分子药物中，是药物化学结构改造的重要研究策略之一。氟原子的亲脂性可以提高药物的细胞膜通透性，从而大大提高药物的生物利用度。同时，氟原子的强电负性会增强配体与靶标之间的结合能力，因而增加药物的药理活性。此外，因为碳-氟键具有较强的稳定性，使得药物分子的代谢稳定性增加，延长了药物在体内的作用时间，因此，对于代谢不稳定的碳氢位点可以采用碳-氟键进行取代，能够有效地改善药物的药代动力学特性。合理运用氟化策略有助于先导化合物的发现以及进一步的优化。
2、喜树碱是喜树中的一种天然源喹啉生物碱，通过抑制dna拓扑异构酶i而具有显著的抗肿瘤活性，其衍生物拓扑替康、伊立替康和贝洛替康已被批准用于结肠癌、小细胞肺癌和卵巢癌的临床治疗。抗肿瘤构效关系表明，喜树碱a环修饰可显著影响其抗肿瘤活性，是进一步开发新型高活性抗肿瘤药物最佳位点。
3、因此，我们以喜树碱为先导结构，在其11位引入氟原子，设计合成了一种11-氟喜树碱类衍生物，并测试了其对多种肿瘤细胞的抑制活性。实验结果表明，11-氟喜树碱类衍生物具有广谱的抗肿瘤活性，对多种肿瘤细胞的体外抑制活性优于临床药物拓扑替康，可作为一种新型的抗肿瘤药物进行开发。
技术实现思路
1、本发明提供一种11-氟喜树碱类化合物的制备及其在抗肿瘤方面的用途
2、本发明所述的11-氟喜树碱类化合物结构式如下所示：
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4、本发明所述的11-氟喜树碱类化合物制备方法按如下化学式1进行：
5、
6、以4-氟-2-硝基苯甲醛为起始原料，与铁粉、盐酸和乙醇在加热回流条件下，生成2-氨基-4-氟苯甲醛(化合物iii)；然后化合物iii与化合物iv在甲苯溶剂中，经对甲苯磺酸催化在加热回流条件下反应过夜，得到目标产物11-氟喜树碱i；最后化合物i与正丙醛反应得到最终产物7-乙基-11-氟喜树碱ii。
7、本发明涉及的一种11-氟喜树碱类化合物可在制备抗肿瘤药物中发挥作用，更为具体的是：可在制备治疗人肝癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、结肠癌、胆管癌、乳腺癌的药物中的用途。经体外抗肿瘤活性筛选结果表明，11-氟喜树碱类化合物具有广谱的抗肿瘤活性，对人肝癌细胞(hep-3b)、人肝癌细胞(hepg2)、人非小细胞肺癌细胞(a549)、人前列腺癌(pc-3m)、人低转移肝癌细胞(mhcc97l)、人结肠癌细胞(sw480)、人胆管癌细胞(qbc939)、人乳腺癌细胞(mcf-7)表现出较强的抑制活性。化合物11-氟喜树碱i和7-乙基-11-氟喜树碱ii对于所测8种肿瘤细胞系均表现出较强的抑制作用，ic50值分别为0.0618～2.327μm和0.0684～2.3355μm，均明显优于对照药物拓扑替康。其中，化合物i和ii对a549细胞系表现出最强的抑制活性，ic50值分别为0.0618±0.00533μm和0.0684±0.00853μm。
8、因此，本发明所述的11-氟喜树碱类化合物可用于制备抗肿瘤药物，且结构新颖、原料便宜可得、产品纯度高，对多种肿瘤细胞株的增殖表现出较强的抑制作用，具有良好的应用前景。
9、以下通过具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明。但不应将此理解为对本发明的限制。
1.一种喜树碱类化合物，如式所示的11-氟喜树碱类化合物i和ii。
2.根据权利要求1所述的一种11-氟喜树碱类化合物的制备方法：
3.根据权利要求1所述的一种11-氟喜树碱类化合物在制备治疗人肝癌(hep-3b)的药物中的用途。
4.根据权利要求1所述的一种11-氟喜树碱类化合物在制备治疗人肝癌(hepg2)的药物中的用途。
5.根据权利要求1所述的一种11-氟喜树碱类化合物在制备治疗人非小细胞肺癌(a549)的药物中的用途。
6.根据权利要求1所述的一种11-氟喜树碱类化合物在制备治疗人前列腺癌(pc-3m)的药物中的用途。
7.根据权利要求1所述的一种11-氟喜树碱类化合物在制备治疗人低转移肝癌(mhcc97l)的药物中的用途。
8.根据权利要求1所述的一种11-氟喜树碱类化合物在制备治疗人结肠癌(sw480)的药物中的用途。
9.根据权利要求1所述的一种11-氟喜树碱类化合物在制备治疗人胆管癌(qbc939)的药物中的用途。
10.根据权利要求1所述的一种11-氟喜树碱类化合物在制备治疗人乳腺癌(mcf-7)的药物中的用途。
