本申请属于生物医学工程领域，尤其是涉及一种靶向fgl1的多肽及其应用。
背景技术：
1、癌症是严重危害人类健康的主要疾病，据世界卫生组织统计，2022年，全球新增癌症病例约2000万例，死亡病例约970万例。传统化疗药物直接作用于肿瘤细胞，不良反应严重、耐药率高。激活自身免疫功能对抗肿瘤已成为治疗癌症的新策略。
2、免疫检查点阻断(immune checkpoint blockade，icb)是一种革新的肿瘤免疫疗法，其通过激活自身免疫系统从而摧毁肿瘤细胞。免疫检查点阻断在黑色素瘤、非小细胞肺癌、脑胶质瘤、肾癌和结直肠癌等疾病治疗中疗效显著，为癌症的治愈带来新希望。程序性细胞死亡受体1(pd-1)及其配体(pd-l1)抑制剂是临床常用的免疫检查点阻断药物，目前该药物治疗整体响应率仅约30％。如何提高疗效、扩大受益患者是免疫治疗难题，新免疫检查点的发现有望突破该瓶颈。
3、研究发现肿瘤细胞表达的纤维蛋白原蛋白1(fibrinogen like protein 1，fgl1)可与t细胞表达的抑制性受体淋巴细胞活化基因3(lymphocyteactivation gene-3，lag3)结合，形成独立于pd-1/pd-l1的新型肿瘤免疫逃逸通路fgl1/lag3。正常生理条件下，fgl1仅在肝和胰腺组织中低表达，但在肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、肾癌、肝癌等实体瘤中高度表达，阳性率可达50-60％。临床研究证实，fgl1高表达的肿瘤恶性程度高，耐药性强，预后不佳。fgl1抑制剂可增强免疫应答，改善生存状况。针对fgl1的新治疗策略如抗体、疫苗、纳米颗粒等正在研发中。
4、实时、精确、全面侦测肿瘤中fgl1的表达状态是实施新型免疫治疗的必要前提。活检是临床测定肿瘤fgl1表达的主要方法，但病理活检为侵袭式，患者耐受性差，重复检测受限。此外，活检无法实时监控肿瘤微环境的变化。受肿瘤异质性影响，血清学检测不能区分和判别全身每个病灶的fgl1表达情况。
5、正电子断层成像(pet)是先进的临床分子影像技术，它着眼于生物体病理生理过程中细胞和分子水平的功能变化，可对全身正常器官、软组织、骨骼及病灶的功能状态及生化改变进行全面、精确、可视化客观评价，具有无创、微量、定量、实时、特异、灵敏度高等优势。葡萄糖代谢示踪剂18f-fdg虽可定位肿瘤并监测肿瘤的扩散和侵袭，但不能提供肿瘤表面受体或配体表达的准确信息。此外，18f-fdg pet特异性低，难以区分葡萄糖代谢异常是源于肿瘤细胞增殖还是免疫细胞浸润，这给肿瘤诊治尤其是疗效判断带来困惑。
6、fgl1是一种高灵敏度、高特异性的癌症病灶定位显像和新型免疫检查点治疗的理想标志物，但目前尚缺乏靶向fgl1的探针的报道。
技术实现思路
1、本发明要解决的技术问题是：为解决现有技术中尚缺乏靶向fgl1的探针的问题，从而提供一种靶向fgl1的多肽及其应用。
2、本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
3、一种靶向fgl1的多肽，选自以下多肽或其修饰形式的一种或多种：
4、fglp1：
5、pro-cys-ser-pro-thr-ile-pro-leu-gln-asp-leu-ser-leu-leu-arg-arg-ala-gly-val-thr；
6、fglp2：
7、pro-cys-ser-pro-thr-ile-pro-leu-gln-asp-cys-leu-ser-leu-leu-arg-arg-ala
8、-asp-val-cys-thr；
9、fglp3：
10、pro-cys-ser-pro-thr-hyp-pro-leu-gln-asp-cys-leu-ser-leu-leu-arg-arg-ala-gly-val-cys-thr；
11、fglp4：
12、pro-cys-ser-pro-thr-ile-pro-leu-gln-asp-leu-ser-leu-leu-arg-arg-ala-gly-val-thr-asn-asp-arg-gly-gly-gly。
13、优选地，所述靶向fgl1的多肽中每个氨基酸的构型独立地选自d型或l型。
14、优选地，所述靶向fgl1多肽中每个氨基酸可独立地选自取代的氨基酸，所述取代包括氯代、氟代、溴代，或者甲基、硝基、甲氧基取代。
15、本发明还提供上述靶向fgl1的多肽在制备肿瘤诊断或显像示踪剂中的应用，优选为在制备放射性核素显像示踪剂中的应用。
16、优选地，所述肿瘤包括肝癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、结直肠癌、脑胶质瘤和乳腺癌中的一种或多种。
17、一种靶向fgl1的多肽配体，由上述靶向fgl1的多肽与螯合剂制备而成。
18、优选地，所述螯合剂为大环配体或无环配体，所述大环配体优选为1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(dota)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(nota)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4-二乙酸(noda)、1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1,4,8,11-四乙酸(teta)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三(亚甲基膦酸)(notp)或其衍生物。
19、优选地，所述靶向fgl1的多肽配体选自以下结构中的一种：
20、nota-fglp1：
21、
22、noda-fglp2：
23、
24、noda-fglp3：
25、
26、nota-fglp4：
27、
28、一种靶向fgl1的探针，包括靶向fgl1的多肽配体与放射性核素。
29、优选地，所述放射性核素选自99mtc、68ga、64cu、67ga、90y、111in、177lu、125i中的一种。
30、本发明的有益效果是：
31、本发明的靶向fgl1多肽可以亲和/靶向fgl1蛋白，通过螯合剂与放射性核素构建靶向fgl1的探针，探针可特异性地靶向至肿瘤部位，并且在肿瘤部位有良好的摄取和滞留能力，可用于fgl1高表达肿瘤的早期诊断，可以实时无损在位监测早期恶性肿瘤，同时靶向fgl1的探针在肿瘤部位的浓聚和滞留，可以获得更好的肿瘤显像效果，使其更利于临床推广应用。
1.一种靶向fgl1的多肽，其特征在于，选自以下多肽或其修饰形式的一种或多种：
2.根据权利要求1所述的靶向fgl1的多肽，其特征在于，靶向fgl1的多肽中每个氨基酸的构型独立地选自d型或l型。
3.根据权利要求1或2所述的靶向fgl1的多肽，其特征在于，所述靶向fgl1多肽中每个氨基酸可独立地选自取代的氨基酸，所述取代包括氯代、氟代、溴代，或者甲基、硝基、甲氧基取代。
4.一种权利要求1-3任一项所述的靶向fgl1的多肽在制备肿瘤诊断或显像示踪试剂中的应用，优选为在制备放射性核素显像示踪剂中的应用。
5.根据权利要求4所述的靶向fgl1的多肽在制备肿瘤诊断或示踪试剂中的应用，其特征在于，所述肿瘤包括肝癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、结直肠癌、脑胶质瘤和乳腺癌中的一种或多种。
6.一种靶向fgl1的多肽配体，其特征在于，由权利要求1-3任一项所述的靶向fgl1的多肽与螯合剂制备而成。
7.根据权利要求6所述的靶向fgl1的多肽配体，其特征在于，所述螯合剂为大环配体或无环配体，所述大环配体优选为1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(dota)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(nota)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4-二乙酸(noda)、1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1,4,8,11-四乙酸(teta)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三(亚甲基膦酸)(notp)或其衍生物。
8.根据权利要求6或7所述的靶向fgl1的多肽配体，其特征在于，所述靶向fgl1的多肽配体选自以下结构中的一种：
9.一种靶向fgl1的探针，其特征在于，包括权利要求6-8任一项所述的靶向fgl1的多肽配体与放射性核素。
10.根据权利要求9所述的靶向fgl1的探针，其特征在于，所述放射性核素选自99mtc、68ga、64cu、67ga、90y、111in、177lu、125i中的一种。
