本发明涉及用于在受试者中调节具有ig与itim结构域(tigit)和程序性细胞死亡-1(pd-1)信号传导途径的t细胞免疫受体的方法，其包括施用式(i)化合物或其药学上可接受的盐。
背景技术：
1、利用免疫系统对抗肿瘤的活性的免疫疗法被证明是多种恶性肿瘤的有效治疗方法。实际上，通过基因突变的积累，许多肿瘤表达可以潜在引起特定肿瘤免疫的抗原。但是，肿瘤还可以通过激活负调控途径和检查点诸如pd-1/pd-l1与ctla-4来抑制这些应答。
2、tigit(具有ig与itim结构域的t细胞免疫受体)为由激活的t细胞、treg和nk细胞表达的抑制性受体，还称为wucam，vstm3或vsig9。tigit具有免疫球蛋白可变结构域、跨膜结构域和基于免疫受体酪氨酸的抑制性基序(itim)，并且含有pvr蛋白家族的特征序列元件。已知它与脊髓灰质炎病毒受体(pvr；cd155)并且与nectin2(cd112)相互作用(stengel等人(2012)proc.nat’l acad.sci.(usa)19:5399)。tigit通过促进成熟的免疫调节性树突状细胞的生成来抑制t细胞激活。tigit和其他此类共抑制性分子(例如，ctla-4、pd-1、lag3和btla)可在逃避肿瘤细胞的免疫监视中发挥作用。实验表明pvr/cd155在黑色素瘤细胞(inozume等人(2014)j.invest.dermatol.134:s121—摘要693)和各种其他肿瘤上过表达。有可能的是，tigit/pvr相互作用可通过抑制t细胞和nk细胞的抗肿瘤应答来庇护此类肿瘤细胞免受免疫介导的根除(stanietsky等人(2009)proc.nat’l acad.sci.(usa)106:17858和lozano等人(2012)j.immunol.188:3869)。已知tigit途径负调控nk细胞功能，如由cd155/tigit相互作用所致的通过人(stanietsky等人(2009)proc.nat’l acad.sci.(usa)；106:17858)或小鼠(stanietsky等人(2013)eur j immunol.43:2138)原代nk细胞的杀伤减少所指示。此外，mdsc诱导的nk细胞功能(脱颗粒、ifn-γ生产)的抑制已显示依赖于cd155-tigit相互作用和通过tigithigh nk细胞观察到的较大功能抑制(sarhan等人(2016)cancer res 2016；76:5696)。其他实验还鉴别了选择性抑制th1和th17应答的调节性t细胞(treg)的tigit亚类(joller等人(2014)immunity 40:569)，表明tigit阻滞剂可增强抗肿瘤免疫应答的替代机制。
3、tigit可类似于其他共抑制性受体诸如ctla-4、pd-1和btla起到‘关闭’免疫应答的作用。靶向ctla-4(伊匹单抗(ipilimumab))和pd-1(纳武单抗(nivolumab)、帕博利珠单抗(pembrolizumab))的抗体已被批准用于治疗人癌症，确认这种治疗方法有效。结合人tigit的抗体或其他剂也可用于治疗癌症。在小鼠模型中，pd-l1和tigit的抗体阻滞导致cd8<+>t细胞介导的肿瘤排斥的协同增强(grogan等人(2014)j.immunol.192(1)增刊203.15；johnston等人(2014)cancer cell 26:1-15)。在黑色素瘤的动物模型中获得了类似结果(inozume等人(2014)j.invest.dermatol.134:s121—摘要693)。
4、一些实验表明，仅在存在与tigit竞争结合pvr/cd155的共激活受体dnam-1/cd226的情况下，tigit阻滞才有效增强抗肿瘤cd8<+>t细胞应答(johnston等人(2014)cancercell 26:1-15)。进一步实验阐明了，起双tigit和pd-1阻滞作用的mab(单克隆抗体)增强cd8+ t细胞对黑色素瘤的应答并改良pd-1阻滞对于患有晚期黑色素瘤的患者的临床效力(joe-marc chauvin等人,(2015),j clin invest.may 1；125(5):2046–2058)。
5、因此，考虑到尚未对存在在加强免疫相关疾病诸如癌症中结合pd-1阻滞使用tigit阻滞进行较多的探索，仍需要开发表现出tigit与pd-1信号传导途径的双抑制的有效治疗剂。
技术实现思路
1、本发明涉及使用1,2,4-噁二唑化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐来调节具有ig与itim结构域(tigit)信号传导途径和程序性细胞死亡1(pd-1)信号传导途径的t细胞免疫受体的方法。
2、在一个方面中，本公开提供了一种在受试者中调节具有ig与itim结构域(tigit)信号传导途径和程序性细胞死亡1(pd-1)信号传导途径的t细胞免疫受体的方法，其包括将所述受试者与式(i)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐接触：
3、
4、其中，
5、r1表示氢、任选被-oh、-cooh、芳基、杂芳基或芳基-oh取代的-(c1-c6)烷基；
6、r2表示氢、任选被-oh、-sh、c(o)nh2、-cooh、芳基、杂芳基或芳基-oh取代的-(c1-c6)烷基；
7、ra表示氢；或者ra和r2与它们连接的原子一起形成吡咯烷环；
8、r3表示氢或由式(i’)表示的基团，
9、
10、-----表示连接点；
11、rb表示氢；或者rb和rc与它们连接的原子一起形成吡咯烷环；
12、rc表示氢、任选被-oh、-c(o)nh2、cooh、芳基或芳基-oh取代的-(c1-c6)烷基。
1.一种在受试者中调节具有ig与itim结构域(tigit)信号传导途径和程序性细胞死亡1(pd-1)信号传导途径的t细胞免疫受体的方法，其包括将所述受试者与式(i)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐接触：
2.如权利要求1所述的方法，其中r1表示氢、任选被-oh、-cooh、苯基、咪唑基或(p-oh)苯基取代的-(c1-c6)烷基。
3.如权利要求1至2中任一项所述的方法，其中r1表示任选被-oh、-cooh、咪唑基、苯基或(p-oh)苯基取代的-(c1-c6)烷基。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中r1表示任选被-oh、-cooh、咪唑基或(p-oh)苯基取代的-(c1-c6)烷基。
5.如权利要求1所述的方法，其中r2表示氢、任选被-oh、-sh、-c(o)nh2、-cooh、苯基、咪唑基或(p-oh)苯基取代的-(c1-c6)烷基。
6.如权利要求1或5中任一项所述的方法，其中r2表示氢、任选被-oh、-sh、-cooh、苯基、咪唑基或(p-oh)苯基取代的-(c1-c6)烷基。
7.如权利要求1、5或6中任一项所述的方法，其中r2表示氢、任选被-oh、-cooh、苯基、咪唑基或(p-oh)苯基取代的-(c1-c6)烷基。
8.如权利要求1所述的化合物，其中ra和r2与它们连接的原子一起形成吡咯烷环。
9.如权利要求1所述的方法，其中r3表示
10.如权利要求9所述的方法，其中rb和rc与它们连接的原子一起形成吡咯烷环。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物由式(ia)化合物表示，
12.如权利要求11所述的方法，其中
13.如权利要求12所述的方法，其中
14.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物由式(ib)化合物表示，
15.如权利要求14所述的方法，其中
16.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述化合物为
17.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述化合物为，
18.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中接触细胞发生在有需要的受试者中，从而调节所述受试者的免疫应答。
19.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中接触细胞发生在有需要的受试者中，从而治疗选自以下的疾病或病症：癌症、免疫病症、免疫缺陷性病症、炎性病症、感染性疾病和移植排斥。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述疾病或病症为癌症。
21.一种用于在受试者中抑制肿瘤细胞生长和/或转移的方法，其包括向有需要的所述受试者施用tigit/pd-1双途径抑制剂。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述肿瘤细胞属于选自以下的癌症：小细胞肺部癌症、多发性骨髓瘤、膀胱癌、原发性导管癌、卵巢癌、霍奇金氏淋巴瘤、胃癌、急性髓系白血病和胰腺癌症。
23.如权利要求21所述的方法，其中所述肿瘤细胞属于选自以下的癌症：母细胞瘤、乳腺癌症、上皮癌症、结肠癌症、肺部癌症、黑色素瘤、前列腺癌症、肾脏癌症、骨癌症、胰腺癌症、皮肤癌症、头部或颈部癌症、子宫癌症、卵巢癌症、直肠结肠癌症、直肠癌症、肛门区癌症、腹膜癌症、胃部癌症、睾丸癌症、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌症、阴道癌症、外阴癌症、食管癌症、小肠癌症、内分泌系统癌症、甲状腺癌症、甲状旁腺癌症、肾上腺癌症、肉瘤、尿道癌症、阴茎癌症、慢性或急性白血病、儿童期实体肿瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、间皮瘤、胸腺癌、骨髓瘤、膀胱癌症、输尿管癌症、肾盂癌、肝部癌症、胰腺癌症、移植后淋巴组织增生性病症(ptld)、中枢神经系统肿瘤(cns)、肿瘤血管生成、脊柱轴肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、表皮癌症、涎腺癌、鳞状细胞癌症、与斑痣性错构瘤病有关的异常血管增殖、水肿(诸如与脑肿瘤有关的水肿)、麦格氏综合征、梅克尔细胞癌和环境诱导的癌症。
24.如权利要求19所述的方法，其中所述疾病为感染性疾病。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述感染性疾病为细菌感染、病毒感染、真菌感染或寄生虫感染。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述细菌感染为由至少一种选自以下的细菌引起的感染：衣原体、杆菌、博德特菌、肉毒菌、弯曲菌、伯克氏菌、炭疽菌、霍乱、梭菌、李斯特菌、淋球菌、棒杆菌、白喉、密螺旋体、布鲁氏菌、肠球菌、支原体、疏螺旋体、欧文氏菌、埃希氏菌、弗朗西斯菌、嗜血杆菌、螺杆菌、克雷伯氏菌、黄单胞菌、军团菌、细螺旋体、细螺旋体病、莱姆病、脑膜炎球菌、肺炎球菌、分枝杆菌、奈瑟菌、弧菌、巴斯德菌、暗杆菌、沙雷氏菌、鼠疫、链球菌、变形杆菌、肠杆菌、假单胞菌、立克次氏体、沙门氏菌、志贺氏菌、葡萄球菌、破伤风和耶尔森氏菌。
27.如权利要求25所述的方法，其中所述病毒感染为由至少一种选自以下的病毒引起的感染：虫媒病毒性脑炎病毒、腺病毒、单纯疱疹病毒1型、单纯疱疹病毒2型、水痘-带状疱疹病毒、eb病毒、巨细胞病毒、疱疹病毒8型、乳头状瘤病毒、bk病毒、冠状病毒、埃可病毒、jc病毒、天花病毒、乙型肝炎病毒、博卡病毒、细小病毒b19、星状病毒、诺沃克病毒、柯萨奇病毒、甲型肝炎病毒、脊髓灰质炎病毒、鼻病毒、严重急性呼吸综合征病毒、丙型肝炎病毒、黄热病病毒、登革病毒、西尼罗病毒、风疹病毒、戊型肝炎病毒、人免疫缺陷病毒(hiv)、人嗜t淋巴细胞病毒(htlv)、流感病毒、瓜纳瑞托病毒、胡宁病毒、拉沙病毒、马秋波病毒、萨比亚病毒、克里米亚-刚果出血热病毒、埃博拉病毒、马尔堡病毒、麻疹病毒、软疣病毒、腮腺炎病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒、亨德拉病毒、尼帕病毒、狂犬病病毒、丁型肝炎病毒、轮状病毒、环状病毒、科罗拉多壁虱热病毒、牛痘病毒和版纳病毒。
28.如权利要求25所述的方法，其中所述真菌感染为由至少一种选自以下的真菌引起的感染：鹅口疮、粗球孢子菌、皮炎芽生菌、耳真菌病、念珠菌(白念珠菌、克鲁斯念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌等)、头癣、须癣、体癣、股癣、掌黑癣、申克孢子丝菌、接合菌病、着色芽生菌病、隐球菌(新型隐球菌等)、荚膜组织胞浆菌、脚湿气、巴西副球孢子菌、暗色丝孢霉病、黄癣、毛霉菌目(毛霉属、犁头霉属、根霉属)、孢子丝菌病、曲霉属(烟曲霉、黑曲霉等)、罗布菌病、足菌肿、甲真菌病、毛结节菌病、花斑糠疹和鼻孢子菌病。
29.如权利要求25所述的方法，其中所述寄生虫感染为由至少一种选自以下的寄生虫引起的感染：人蛔虫、结肠小袋纤毛虫、溶组织内阿米巴、蓝氏贾第鞭毛虫、福氏内格里虫、美洲钩虫、巴西日圆线虫、粪类圆线虫、鼠隐孢子虫、冈比亚锥虫、罗德西亚锥虫、田鼠巴贝虫、克氏锥虫、墨西哥利什曼原虫、巴西利什曼原虫、热带利什曼原虫、杜氏利什曼原虫、班氏吴策线虫、麦地那龙线虫、刚地弓形虫、大片吸虫、异形异形吸虫、间日疟原虫、布氏锥虫、卵形疟原虫、三日疟原虫、恶性疟原虫、卡氏肺孢子虫、阴道毛滴虫、火鸡组织滴虫、侧尾腺口纲、毛首鞭形线虫、棘阿米巴虫、蛲虫、十二指肠钩口线虫、血吸虫、肝吸虫、肠吸虫、肺吸虫、曼氏血吸虫、埃及血吸虫、日本血吸虫、肝片吸虫和卫氏肺吸虫。
30.一种在受试者中调节免疫应答的方法，其包括将过表达具有ig与itim结构域(tigit)和pd-l1或pd-l2中至少一个的t细胞免疫受体的所述受试者的生物样品暴露于如权利要求1-17中任一项所述的式(i)化合物。
31.一种在受试者中调节免疫应答的方法，其包括：
32.如权利要求31所述的方法，其还包括：
33.如权利要求30、31或32所述的方法，其中所述生物样品选自全血、血浆、血清、细胞(例如，肿瘤细胞)、唾液、尿液、粪便和组织。
34.如权利要求30-33中任一项所述的方法，其中所述受试者患有癌症，并且任选地，所述受试者的所述生物样品包含所述癌症的一个或多个细胞。
35.如权利要求30-33中任一项所述的方法，其中所述受试者患有选自以下的感染性疾病：细菌感染、病毒感染、真菌感染和寄生虫感染。
36.如权利要求30-35中任一项所述的方法，其中在所述受试者已接受式(i)化合物之前获得对照样品，并且在所述受试者已经接受式(i)化合物之后获得受试者样品。
37.一种治疗由tigit信号传导途径和pd-1信号传导途径介导的疾病或病症的方法，其包括施用治疗有效量的如权利要求1-17中任一项所述的式(i)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述疾病或病症选自：癌症、免疫病症、免疫缺陷性病症、炎性病症、感染性疾病和移植排斥。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述癌症选自：母细胞瘤、乳腺癌症、上皮癌症、结肠癌症、肺部癌症、黑色素瘤、前列腺癌症、肾脏癌症、骨癌症、胰腺癌症、皮肤癌症、头部或颈部癌症、子宫癌症、卵巢癌症、直肠结肠癌症、直肠癌症、肛门区癌症、腹膜癌症、胃部癌症、睾丸癌症、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌症、阴道癌症、外阴癌症、食管癌症、小肠癌症、内分泌系统癌症、甲状腺癌症、甲状旁腺癌症、肾上腺癌症、肉瘤、尿道癌症、阴茎癌症、慢性或急性白血病、儿童期实体肿瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、间皮瘤、胸腺癌、骨髓瘤、膀胱癌症、输尿管癌症、肾盂癌、肝部癌症、胰腺癌症、移植后淋巴组织增生性病症(ptld)、中枢神经系统肿瘤(cns)、肿瘤血管生成、脊柱轴肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、表皮癌症、涎腺癌、鳞状细胞癌症、与斑痣性错构瘤病有关的异常血管增殖、水肿(诸如与脑肿瘤有关的水肿)、麦格氏综合征、梅克尔细胞癌和环境诱导的癌症。
40.如权利要求38所述的方法，其中所述感染性疾病为细菌感染、病毒感染、真菌感染或寄生虫感染。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述感染性疾病选自：至少一种选自炭疽菌、杆菌、博德特菌、疏螺旋体、肉毒菌、布鲁氏菌、伯克氏菌、弯曲菌、衣原体、霍乱、梭菌、淋球菌、棒杆菌、白喉、肠杆菌、肠球菌、欧文氏菌、埃希氏菌、弗朗西斯菌、嗜血杆菌、螺杆菌、克雷伯氏菌、军团菌、细螺旋体、细螺旋体病、李斯特菌、莱姆病、脑膜炎球菌、分枝杆菌、支原体、奈瑟菌、巴斯德菌、暗杆菌、鼠疫、肺炎球菌、变形杆菌、假单胞菌、立克次氏体、沙门氏菌、沙雷氏菌、志贺氏菌、葡萄球菌、链球菌、破伤风、密螺旋体、弧菌、耶尔森氏菌和黄单胞菌的细菌；至少一种选自虫媒病毒性脑炎病毒、腺病毒、单纯疱疹病毒1型、单纯疱疹病毒2型、水痘-带状疱疹病毒、eb病毒、巨细胞病毒、疱疹病毒8型、乳头状瘤病毒、bk病毒、冠状病毒、埃可病毒、jc病毒、天花、乙型肝炎、博卡病毒、细小病毒b19、星状病毒、诺沃克病毒、柯萨奇病毒、甲型肝炎、脊髓灰质炎病毒、鼻病毒、严重急性呼吸综合征病毒、丙型肝炎、黄热病、登革病毒、西尼罗病毒、风疹、戊型肝炎、人免疫缺陷病毒(hiv)、人嗜t淋巴细胞病毒(htlv)、流感、瓜纳瑞托病毒、胡宁病毒、拉沙病毒、马秋波病毒、萨比亚病毒、克里米亚-刚果出血热病毒、埃博拉病毒、马尔堡病毒、麻疹病毒、软疣病毒、腮腺炎病毒、副流感、呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒、亨德拉病毒、尼帕病毒、狂犬病、丁型肝炎、轮状病毒、环状病毒、科罗拉多壁虱热病毒、牛痘病毒和版纳病毒的病毒；选自鹅口疮、曲霉属(烟曲霉、黑曲霉等)、皮炎芽生菌、念珠菌(白念珠菌、克鲁斯念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌等)、粗球孢子菌、隐球菌(新型隐球菌等)、荚膜组织胞浆菌、毛霉菌(毛霉属、犁头霉属、根霉属)、巴西副球孢子菌、孢子丝菌病、申克孢子丝菌、接合菌病、着色芽生菌病、罗布菌病、足菌肿、甲真菌病、毛结节菌病、花斑糠疹、须癣、头癣、体癣、股癣、黄癣、掌黑癣、脚湿气、耳真菌病、暗色丝孢霉病和鼻孢子菌病的真菌感染；以及至少一种选自棘阿米巴虫、田鼠巴贝虫、结肠小袋纤毛虫、溶组织内阿米巴、蓝氏贾第鞭毛虫、鼠隐孢子虫、冈比亚锥虫、罗德西亚锥虫、布氏锥虫、克氏锥虫、墨西哥利什曼原虫、巴西利什曼原虫、热带利什曼原虫、杜氏利什曼原虫、刚地弓形虫、间日疟原虫、卵形疟原虫、三日疟原虫、恶性疟原虫、卡氏肺孢子虫、阴道毛滴虫、火鸡组织滴虫、侧尾腺口纲、毛首鞭形线虫、人蛔虫、蛲虫、十二指肠钩口线虫、福氏内格里虫、美洲钩虫、巴西日圆线虫、粪类圆线虫、班氏吴策线虫、麦地那龙线虫、血吸虫、肝吸虫、肠吸虫、肺吸虫、曼氏血吸虫、埃及血吸虫、日本血吸虫、肝片吸虫、大片吸虫、异形异形吸虫和卫氏肺吸虫的寄生虫。
42.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其用于在受试者中调节由tigit信号传导途径和pd-1信号传导途径介导的免疫应答。
43.如权利要求42所述的化合物，其中所述免疫应答被调节成治疗由tigit信号传导途径和pd-1信号传导途径介导的疾病或病症。
44.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其用于治疗由tigit信号传导途径和pd-1信号传导途径介导的疾病或病症。
45.如权利要求43或44所述的化合物，其中所述疾病或病症选自：癌症、免疫病症、免疫缺陷性病症、炎性病症、感染性疾病和移植排斥。
46.如权利要求45所述的化合物，其中所述癌症选自：母细胞瘤、乳腺癌症、上皮癌症、结肠癌症、肺部癌症、黑色素瘤、前列腺癌症、肾脏癌症、骨癌症、胰腺癌症、皮肤癌症、头部或颈部癌症、子宫癌症、卵巢癌症、直肠结肠癌症、直肠癌症、肛门区癌症、腹膜癌症、胃部癌症、睾丸癌症、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌症、阴道癌症、外阴癌症、食管癌症、小肠癌症、内分泌系统癌症、甲状腺癌症、甲状旁腺癌症、肾上腺癌症、肉瘤、尿道癌症、阴茎癌症、慢性或急性白血病、儿童期实体肿瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、间皮瘤、胸腺癌、骨髓瘤、膀胱癌症、输尿管癌症、肾盂癌、肝部癌症、胰腺癌症、移植后淋巴组织增生性病症(ptld)、中枢神经系统肿瘤(cns)、肿瘤血管生成、脊柱轴肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、表皮癌症、涎腺癌、鳞状细胞癌症、与斑痣性错构瘤病有关的异常血管增殖、水肿(诸如与脑肿瘤有关的水肿)、麦格氏综合征、梅克尔细胞癌和环境诱导的癌症。
47.如权利要求45所述的化合物，其中所述感染性疾病为细菌感染、病毒感染、真菌感染或寄生虫感染。
48.如权利要求45所述的化合物，其中所述感染性疾病选自：至少一种选自炭疽菌、杆菌、博德特菌、疏螺旋体、肉毒菌、布鲁氏菌、伯克氏菌、弯曲菌、衣原体、霍乱、梭菌、淋球菌、棒杆菌、白喉、肠杆菌、肠球菌、欧文氏菌、埃希氏菌、弗朗西斯菌、嗜血杆菌、螺杆菌、克雷伯氏菌、军团菌、细螺旋体、细螺旋体病、李斯特菌、莱姆病、脑膜炎球菌、分枝杆菌、支原体、奈瑟菌、巴斯德菌、暗杆菌、鼠疫、肺炎球菌、变形杆菌、假单胞菌、立克次氏体、沙门氏菌、沙雷氏菌、志贺氏菌、葡萄球菌、链球菌、破伤风、密螺旋体、弧菌、耶尔森氏菌和黄单胞菌的细菌；至少一种选自虫媒病毒性脑炎病毒、腺病毒、单纯疱疹病毒1型、单纯疱疹病毒2型、水痘-带状疱疹病毒、eb病毒、巨细胞病毒、疱疹病毒8型、乳头状瘤病毒、bk病毒、冠状病毒、埃可病毒、jc病毒、天花、乙型肝炎、博卡病毒、细小病毒b19、星状病毒、诺沃克病毒、柯萨奇病毒、甲型肝炎、脊髓灰质炎病毒、鼻病毒、严重急性呼吸综合征病毒、丙型肝炎、黄热病、登革病毒、西尼罗病毒、风疹、戊型肝炎、人免疫缺陷病毒(hiv)、人嗜t淋巴细胞病毒(htlv)、流感、瓜纳瑞托病毒、胡宁病毒、拉沙病毒、马秋波病毒、萨比亚病毒、克里米亚-刚果出血热病毒、埃博拉病毒、马尔堡病毒、麻疹病毒、软疣病毒、腮腺炎病毒、副流感、呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒、亨德拉病毒、尼帕病毒、狂犬病、丁型肝炎、轮状病毒、环状病毒、科罗拉多壁虱热病毒、牛痘病毒和版纳病毒的病毒；选自鹅口疮、曲霉属(烟曲霉、黑曲霉等)、皮炎芽生菌、念珠菌(白念珠菌、克鲁斯念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌等)、粗球孢子菌、隐球菌(新型隐球菌等)、荚膜组织胞浆菌、毛霉菌(毛霉属、犁头霉属、根霉属)、巴西副球孢子菌、孢子丝菌病、申克孢子丝菌、接合菌病、着色芽生菌病、罗布菌病、足菌肿、甲真菌病、毛结节菌病、花斑糠疹、须癣、头癣、体癣、股癣、黄癣、掌黑癣、脚湿气、耳真菌病、暗色丝孢霉病和鼻孢子菌病的真菌感染；以及至少一种选自棘阿米巴虫、田鼠巴贝虫、结肠小袋纤毛虫、溶组织内阿米巴、蓝氏贾第鞭毛虫、鼠隐孢子虫、冈比亚锥虫、罗德西亚锥虫、布氏锥虫、克氏锥虫、墨西哥利什曼原虫、巴西利什曼原虫、热带利什曼原虫、杜氏利什曼原虫、刚地弓形虫、间日疟原虫、卵形疟原虫、三日疟原虫、恶性疟原虫、卡氏肺孢子虫、阴道毛滴虫、火鸡组织滴虫、侧尾腺口纲、毛首鞭形线虫、人蛔虫、蛲虫、十二指肠钩口线虫、福氏内格里虫、美洲钩虫、巴西日圆线虫、粪类圆线虫、班氏吴策线虫、麦地那龙线虫、血吸虫、肝吸虫、肠吸虫、肺吸虫、曼氏血吸虫、埃及血吸虫、日本血吸虫、肝片吸虫、大片吸虫、异形异形吸虫和卫氏肺吸虫的寄生虫。
49.一种在受试者中调节具有ig与itim结构域(tigit)信号传导途径的t细胞免疫受体的方法，其包括将所述受试者与式(i)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐接触：
50.如权利要求49所述的方法，其中r1表示任选被-oh、-cooh、苯基或(p-oh)苯基取代的-(c1-c6)烷基。
51.如权利要求49或50所述的方法，其中r1表示任选被-oh或-cooh取代的-(c1-c6)烷基。
52.如权利要求49所述的方法，其中r2表示氢、任选被-c(o)nh2、-cooh、苯基或(p-oh)苯基取代的-(c1-c6)烷基。
53.如权利要求49或52所述的方法，其中r2表示氢、任选被-c(o)nh2、苯基或(p-oh)苯基取代的-(c1-c6)烷基。
54.如权利要求49所述的化合物，其中rb和rc与它们连接的原子一起形成吡咯烷环。
55.一种在受试者中调节具有ig与itim结构域(tigit)信号传导途径的t细胞免疫受体的方法，其包括将所述受试者与化合物19、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐接触。
56.一种在受试者中治疗由tigit介导的癌症的方法，其包括将所述受试者与化合物19或20、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐接触。
57.一种式(i)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其用于在受试者中调节具有ig与itim结构域(tigit)信号传导途径和程序性细胞死亡1(pd-1)信号传导途径的t细胞免疫受体；
58.一种式化合物(化合物1)或其药学上可接受的盐，其用于在受试者中调节具有ig与itim结构域(tigit)信号传导途径和程序性细胞死亡1(pd-1)信号传导途径的t细胞免疫受体。
59.一种式化合物(化合物2)或其药学上可接受的盐，其用于在受试者中调节具有ig与itim结构域(tigit)信号传导途径和程序性细胞死亡1(pd-1)信号传导途径的t细胞免疫受体。
60.一种式化合物(化合物3)或其药学上可接受的盐，其用于在受试者中调节具有ig与itim结构域(tigit)信号传导途径和程序性细胞死亡1(pd-1)信号传导途径的t细胞免疫受体。
61.一种式化合物(化合物19)或其药学上可接受的盐，其用于在受试者中调节具有ig与itim结构域(tigit)信号传导途径和程序性细胞死亡1(pd-1)信号传导途径的t细胞免疫受体。
