本发明属于有机化学领域，涉及一种环烯醚萜类化合物类化合物的制备方法。
背景技术：
1、单萜类环烯醚萜是一大类天然产物，其中许多是生物碱生物合成的关键前体。马钱苷是10-碳环烯醚萜家族的代表性成员，具有多种药理特性，包括抗炎、抗肿瘤、降血糖、降血脂、肝保护和神经保护活性。马钱苷元是马钱苷的核心结构，含有五个立体中心的顺式稠合环戊烷[c]吡喃环，与其五个立体中心构型均不同的稠合环戊烷[c]吡喃环为马钱苷元的对应异构体。
2、目前未见有报道马钱苷元的对应异构体的合成工艺，马钱苷元对应异构体含有的光学活性的二氢吡喃环不稳定，这种环的合成比环烯醚内酯更困难。
3、因此研究一条工艺简单、合成稳定、立体专一性高的马钱苷元类化合物的合成路线，用于环烯醚萜类化合物结构活性关系的研究以及化合物改造以发现具有潜力的药物具有实际意义。
技术实现思路
1、本发明提供一种如式i所示的环烯醚萜类化合物的合成工艺，其中：
2、r1,r2独立选自氢、c1-6的烷基、c6-10的芳基或c6-c12的芳烷基；
3、r3选自h、取代或不取代的c1-6的烃基；所述取代基为卤素、cn、oh、nh2中的至少一种；
4、r4选自取代或不取代的c1-6的烃基；所述取代基为卤素、cn、oh、nh2中的至少一种；
5、p为取代或不取代的甲基醚保护基或硅醚保护基；所述p具体选自甲氧基甲基醚基、苄氧基甲基醚基、三乙基硅醚基、叔丁基二甲基硅醚基、叔丁基二苯基硅醚基中的至少一种。在有的实例中，p选自叔丁基二苯基硅醚基
6、p1,p2为相同或不同的，取代或不取代的环状缩醛保护基；所述环状缩醛保护基选自
7、
8、所述x为卤素。
9、制备式i的合成工艺具体如下：
10、式ⅱ-1通过已知方法从r-(-)香芹酮制备获得。
11、式ⅱ-2的合成工艺包括以下步骤：
12、式ⅱ-1中的羟基采用硅醚保护基或甲醚保护基进行保护，然后再与醇钠在醇溶液中发生favorskii重排即得式ⅱ-2所述r1、r2、x如上所述；所述硅醚保护基或甲醚保护基具体选自甲氧基甲基醚、苄氧基甲基醚、三乙基硅醚、叔丁基二甲基硅醚、叔丁基二苯基硅醚中的至少一种。
13、式ⅱ-3的合成工艺包括以下步骤：
14、式ⅱ-2中的酯基被还原剂还原为羟基，随后经dmp氧化为醛基即得式ⅱ-3所述r选自c1-6的烃基；所述p、r1、r2、r、x如上所述；其中所述的还原剂选自dibah、酒石酸钾钠四水合物；
15、其中所述还原反应在一定温度和溶剂中进行，其中所述的温度为-78℃～0℃，其中所述的溶剂选自dcm，乙醚，甲苯；
16、所述p、r1、r2、r、x如上所述。
17、式ⅱ-4的合成工艺包括以下步骤：
18、式ⅱ-3中的醛基采用环状缩醛保护基进行保护，烯丙基位卤原子经过取代反应生成酯，随后还原为羟基，即得式ⅱ-4所述p、r1、r2、x如上所述。
19、具体的，
20、步骤1)式ⅱ-3与醛酮保护剂经酸催化剂催化反应生成缩醛类或环状缩醛类化合物；其中所述的醛酮保护剂选自一元醇、一元硫醇、二元醇、二元硫醇、环二氧烷基中至少一种，其中环二氧烷基可进一步被c1-6烷基取代；进一步地，醛酮保护剂选自c2-5烷基醇、c2-5烷基硫醇、c2-5烷基二醇、c2-5烷基二硫醇、c2-5烷基二醇双tms醚、取代或不取代的5-7元环二氧烷中至少一种，优选5-7元环二氧烷，具体的为1,3-二氧六环，1,3-二氧戊环，5,5-二甲基-1,3-二氧六环；
21、其中，所述的酸催化剂为含有磺酸基、羧基、苯酚基等酸性基团的化合物，进一步地可选自对甲苯磺酸、右旋樟脑磺酸、三甲基氯硅烷、三氟甲磺酸三甲基硅酯，优选对甲苯磺酸、右旋樟脑磺酸；
22、该反应是在溶剂中进行，所述溶剂选自二氯甲烷、苯；
23、该步骤的反应时间为6-40h。
24、步骤2)步骤1所得产物与乙酸阴离子的金属试剂加热发生取代反应，生成酯类化合物；
25、其中，所述的乙酸阴离子的金属试剂选自乙酸钾、乙酸钠、乙酸铵；
26、其中，所述加热的温度为70-110℃。在有些实例中，所述的加热温度为80-100℃。
27、步骤3)步骤2所得产物经还原剂还原生成式ⅱ-4；其中所述的还原剂选自氢化铝锂、硼氢化锂、二甲氧基乙氧基氢化铝或二异丁基氢化铝。
28、式ⅱ-5的合成工艺包括以下步骤：
29、式ⅱ-4中的羟基与戴斯-马丁氧化剂反应生成醛；采用环状缩醛保护基对醛基进行保护；所得产物再发生硼氢化-氧化反应即得式ⅱ-5所述环状缩醛保护基、p、p1、p2、r1、r2如上所述。
30、具体的，
31、步骤4)式ⅱ-4与戴斯-马丁氧化剂在碱性试剂中反应生成醛，其中所述的碱性试剂选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、氢氧化钠；
32、该反应在一定溶剂中进行，所述的溶剂选自ch2cl2，chcl3，mecn和thf。
33、步骤5)生成的醛与醛酮保护剂经过酸催化剂催化反应，生成缩醛类或环状缩醛类化合物，与上述步骤1相同的限定条件；
34、步骤6)步骤5的反应后产物在碱性试剂参与下经硼氢化-氧化反应生成式14；其中所述的碱性试剂参照步骤3)中相关限定；其中所述硼氢化试剂选自9-硼双环(3,3,1)-壬烷、硼氢化钠、硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钠、乙硼烷、硼烷甲硫醚或儿茶酚硼烷，优选9-硼双环(3,3,1)-壬烷、硼氢化钠；
35、该反应的时间为18-22h。
36、式ii的合成工艺包括以下步骤：
37、式ⅱ-5中羟基，采用戴斯-马丁氧化剂(dmp)氧化为醛基，醛基采用pinnick氧化反应氧化为羧基而得式ⅱ所述pinnick氧化反应中的氧化剂选自亚氯酸盐；具体的，为亚氯酸的碱金属盐；优选为亚氯酸钠；所述p、p1、p2、r1、r2如上所述。
38、进一步的，
39、步骤7)式ⅱ-5与戴斯-马丁氧化剂在碱性试剂和溶剂中反应生成醛，其中所述的碱性试剂和溶剂参见步骤4中相关限定。
40、步骤8)式ⅱ-5经过步骤7的反应后产物在亚氯酸钠，过氧化氢和磷酸二氢钠溶液中氧化生成式ⅱ。
41、式ⅲ的合成工艺为：
42、式ii与r4x碱性条件下反应得到式ⅲ其中所述碱为无机碱，选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、氢氧化钠；所述x为卤素。
43、式ⅰ的合成工艺包括以下步骤：
44、当r3为h时，式iii脱硅烷保护基，在酸性溶剂中发生闭环反应得式ⅰ其中所述酸为硫酸、盐酸、三氟化硼乙醚配合物、对甲苯磺酸中的至少一种，优选所述酸为20％h2so4；其中所述的溶剂选自thf、乙腈、丙酮、1,4二氧六环；
45、当r3不为h时，式iii脱硅烷保护基，在酸存在下，在r3oh中发生闭环反应得式i其中所述酸为硫酸、盐酸、三氟化硼乙醚配合物、对甲苯磺酸中的至少一种，优选所述酸为10％h2so4；
46、上述所述的闭环反应在加热条件下进行，其中所述的加热温度为40-80℃。
47、本发明提供上述环烯醚萜类化合物的合成工艺中的中间体：
48、
49、所述的化合物，其中，所述r1,r2独立选自氢、c1-6的烷基、c6-10的芳基或c6-c12的芳烷基；
50、所述r3选自h、取代或不取代的c1-6的烃基；所述取代基为卤素、cn、oh、nh2中的至少一种；
51、所述r4独立选自取代或不取代的c1-6的烃基；所述取代基为卤素、cn、oh、nh2中的至少一种；
52、所述x为卤素；
53、所述r选自c1-6的烃基。
54、在有些实例中，r3选自h、取代或不取代的c1-6的烷基或环烷基。
55、在有些实例中，r4选自取代或不取代的c1-6的烷基或c3-6的环烷基。
56、在有些实例中，x为cl或br。
57、在有些实例中，r1,r2为氢。
58、在有些实例中r3为氢。
59、在有些实例中，r4为甲基或乙基。
60、在有些实例中，r1,r2,r3为氢。
61、本发明提供上述化合物作为杂质对照品在检测环烯醚萜苷类化合物中的应用，其中所述的环烯醚萜类化合物为环戊烷单萜类化合物，在一些应用中，所述环烯醚萜类化合物为马钱苷元。
62、本发明的有益效果在于：
63、(1)反应起始原料容易获得；
64、(2)反应的收率高；
65、(3)反应过程立体选择性好、可有效避免半缩醛结构的分解和立体中心的差向异构化；
66、(4)反应成环过程操作简单、条件温和，用h2so4水溶液条件构建敏感二氢吡喃环，节约成本，利于实现工业化生产。
67、本发明中的术语:
68、除非另有定义,否则本文所有科技术语具有的原义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的原义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利由请、公开材料通过引用方式整体并入本文。
69、应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释,而不对本发明主题作任何限制。此，所用术语“包括”以及其它形,例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
70、在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。当通过从左可右书写的常规化学工描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-ch2o-等同于-och2-。
71、本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本技术中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
72、烃基是指只含碳、氢两种原子的基团，一般指相应的烃失去一个氢原子(h)后剩下的基团。
73、烷基即饱和烃基，是烷烃分子中少掉一个氢原子而成的烃基，常用-r表示。烷基是一类仅含有碳、氢两种原子的链状有机基团。
74、在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，c1-6的烷基或c1-6烷基含义一致，均是指具有总共1至6个碳原子的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。同理，c6-10的芳基是指具有总共6至10个碳原子的芳基。c6-c12的芳烷基是指含有6至10个碳原子的芳基含有1-6个碳原子的烷基。c1-6的烃基是指含有1至6个碳原子碳氢化合物；如烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、环烷基烷基、环烯基烷基、环炔基烷基等。所述x为卤素；具体选自f、cl、br、i。
75、在不影响反应的基础上，本发明所述的化合物也可包含其常规的盐。
76、除前述以外,当用于本技术的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
77、发明详述
78、除另有说明外，本文中所述以下术语具有以下含义:
79、缩写和定义
80、cn：氰基
81、oh：羟基
82、nh2：氨基
83、tcca：三氯异氰尿酸
84、h2o：水
85、et2o：乙醚
86、etoac：乙酸乙酯
87、ea：乙酸乙酯
88、pe：石油醚
89、ch3ona：甲醇钠
90、ch3oh：甲醇
91、dmso：二甲基亚砜
92、eac：乙酸乙酯
93、dmf：n,n-二甲基甲酰胺
94、dcm：二氯甲烷
95、ch2cl2：二氯甲烷
96、ch2cl3：三氯甲烷
97、nh4cl：氯化铵
98、thf：四氢呋喃
99、mecn：乙腈
100、eg：乙二醇
101、ppts：吡啶对甲苯磺酸盐
102、tbdpscl：叔丁基二苯基氯硅烷
103、tbscl：叔丁基二甲基氯硅烷
104、dibah：二异丁基氢化铝
105、rochelle's salt：酒石酸钾钠
106、dmp：dess-martin periodinane，戴斯-马丁高碘烷
107、hc(ome)3：原甲酸三甲酯(ch(ome)3
108、csa：右旋樟脑磺酸
109、acok：乙酸钾
110、lah：氢化铝锂
111、9-bbn：9-硼双环[3.3.1]壬烷
112、naoh：氢氧化钠
113、na2so4：硫酸钠
114、na2co3：碳酸钠
115、nahco3：碳酸氢钠
116、na2s2o3：硫代硫酸钠
117、h2o2：过氧化氢
118、naclo2：亚氯酸钠
119、nah2po4：磷酸二氢钠
120、mei：碘甲烷
121、k2co3：碳酸钾
122、tbaf：四丁基氟化铵
123、h2so4：硫酸
124、hcl：氯化氢
125、lialh4：氢化铝锂
126、si(ch3)4：四甲基硅烷
127、cdcl3：氘代氯仿
128、nmr：核磁共振
129、ms：质谱
130、m/z：质量与电荷的比例
131、mhz：兆赫
132、hz：赫兹
133、ppm：质量偏差值
134、meoh：甲醇
135、mg：毫克
136、mmol：毫摩尔
137、m：摩尔
138、n：当量
139、ml：毫升
140、h：小时
141、在本文中应注意，除上下文中另有明确说明外，在本说明书及其权利要求中使用的单数形式“一”和“该”包括复数指代物。
142、除另有说明外，单独或作为另一个取代基的一部分的“烷基”表示具有指定数目的碳原子的直链或支链饱和脂肪烃基。
143、术语“c1-6的烷基”是指含1-6个碳原子的通过除去母体烷的单个碳原子上的一个氢原子衍生的直链或支链烃基。短语“未取代的烷基”是指不含饱和脂肪烃基之外的基团的烷基。因此，该短语包括直链烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基，该短语还包括支链烷基异构体，例如异丙基、叔丁基、异丁基、仲丁基等。
144、术语“c1-6的烃基”是指含有1至6个碳原子碳氢化合物；如烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、环烷基烷基、环烯基烷基、环炔基烷基等。
145、术语“c1-6的烯基”是指具有1-6个原子的通过除去母体烷的单个碳原子上的一个氢原子衍生的烯基。实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基即-ch＝c(h)(ch3)、-ch＝c(ch3)2、-c(ch3)＝c(h)2、-c(ch3)＝c(h)(ch3)、-c(ch2ch3)＝ch2、丁二烯基例如2-(丁二烯基)、戊二烯基例如2，4-戊二烯基和3-(1,4-戊二烯基),和己二烯基等,及其高级同系物和立体异构体。“取代的”烯基包括其中非碳或非氢原子与具有碳-碳双键的碳结合的烯基以及其中非碳或非氢原子中的一个与不与碳-碳双键连接的碳结合的那些烯基。各不饱和位点可为环绕双键的顺或反式构型。
146、术语“炔基”表示具有标示数目的碳原子的可为单或多不饱和度的直链或支链烃基。例如“c2-c6炔基”指的是任意的含有2-6个碳原子且含有至少一个炔基的直链或支链基团,例如乙炔基、2-丙炔基、4戊炔基等。
147、术语“环烷基”指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的非芳香族单环或多环烃基，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系，优选具有3至10个碳原子，更优选具有3至8个碳原子，且其为饱和并可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接。除非本说明书中另外特别指明，环烷基中的碳原子可以任选地被氧化。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[2.2.1]-1-庚基、7,7-二甲基-二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.1.1]庚基二环[3.2.1]辛基、金刚烷基、八氢-4,7-亚甲基等。
148、术语“环烯基”指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的具有至少一个双键的不饱和单环或多环烃基，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系，优选具有3至10个碳原子，更优选具有3至8个碳原子。除非本说明书中另外特别指明，环烯基中的碳原子可以任选地被氧化。环烯基的实例包括但不限于环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、1h-茚基、2,3-二氢化茚基、1,2,3,4-四氢-萘基、5,6,7,8-四氢-萘基、8,9-二氢-7h-苯并环庚烯-6-基、6,7,8,9-四氢-5h-苯并环庚烯基、5,6,7,8,9,10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基、八氢-4,7-亚甲基1h-茚基和八氢-25-亚甲基-并环戊二烯基等。
149、术语“环炔基”指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的具有至少一个三键的不饱和单环或多环烃基，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系，优选具有3至10个碳原子，更优选具有3至8个碳原子。除非本说明书中另外特别指明，环炔基中的碳原子可以任选地被氧化。环炔基的实例包括但不限于环戊炔基、环己炔基、环庚炔基等。
150、术语“环烷基烷基”、“环烯基烷基”和“环炔基烷基”是指上述的环烷基、环烯基和环炔基与烷基相连，实例包括但不限于环戊基甲基、环己基乙基、环戊烯基丙基、环已炔基甲基等。
151、术语“c6-10的芳基”是指指具有6至10个碳原子的共轭烃环体系基团。就本发明的目的而言，芳基可以为单环或双环的环体系。芳基的实例包括但不限于苯基、茶基、蒽基、菲基、芴基、2,3-二氢-1h-异吲哚基、2-苯并噁唑啉酮、2h-1,4-苯并噁嗪-3(4h)-酮-7-基等。
152、术语“c6-c12的芳烷基”是指被上文所定义的芳基所取代的上文所定义的烷基。
153、术语“c2-5烷基醇”是指含有一个羟基位于结构末端，且与含有2-5个碳原子的烷基相连，其中烷基部分可以为直链烃基，也可以为支链烃基，优选的是与2-3个碳原子的烷基相连。例如乙醇、丙醇。
154、术语“c2-5烷基硫醇”是指硫羟基位于末端，且与含有2-5个碳原子的烷基相连，其中烷基部分可以为直链烃基，也可以为支链烃基，优选的是与2-3个碳原子的烷基相连。例如乙硫醇、丙硫醇。
155、术语“c2-5烷基二醇”是指两个羟基分别位于两个末端，中间通过2-5个碳原子的烷基相连，其中烷基部分可以为直链烃基，也可以为支链烃基。例如乙二醇、丙二醇、丁二醇等。
156、术语“c2-5烷基二硫醇”是指两个巯基分别位于两个末端，中间通过2-5个碳原子的烷基相连，其中烷基部分可以为直链烃基，也可以为支链烃基。例如乙二硫醇、丙二硫醇、丁二硫醇等。
157、术语“c2-5烷基二醇双tms醚”是指两个三甲基硅基分别与两个羟基相连，两个羟基之间通过2-5个烷基相连，其中烷基部分可以为直链烃基，也可以为支链烃基。例如乙二醇双tms醚，丙二醇双tms醚等。
158、术语“5-7元环二氧烷”是指含有5-7个碳原子的环状烷烃，环上2个碳原子被氧原子取代，并且2个氧原子之间间隔一个碳原子。
1.一种如式i所示的环烯醚萜类化合物的合成工艺，其特征在于，所述r1,r2独立选自氢、c1-6的烷基、c6-10的芳基或c6-c12的芳烷基；
2.根据权利要求1所述环烯醚萜类化合物的合成工艺，其特征在于：
3.根据权利要求1所述环烯醚萜类化合物的合成工艺，其特征在于：所述式iii的合成工艺为，式ii与r4x碱性条件下反应得到式ⅲ；其中所述碱为无机碱，选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、氢氧化钠；其中所述x为卤素；所述p、p1、p2、r1、r2如上所述。
4.根据权利要求3所述环烯醚萜类化合物的合成工艺，其特征在于：所述式ⅱ的合成工艺为，式ⅱ-5中羟基，采用戴斯-马丁氧化剂(dmp)氧化为醛基，醛基采用pinnick氧化反应氧化为羧基而得式ⅱ；所述pinnick氧化反应中的氧化剂选自亚氯酸盐；所述p、p1、p2、r1、r2如上所述。
5.根据权利要求4所述环烯醚萜类化合物的合成工艺，其特征在于：所述式ⅱ-5的合成工艺为，式ⅱ-4中的羟基与戴斯-马丁氧化剂反应生成醛；采用环状缩醛保护基对醛基进行保护；所得产物再发生硼氢化-氧化反应即得式ⅱ-5；其中所述环状缩醛保护基选自所述p、p1、p2、r1、r2如上所述。
6.根据权利要求5所述环烯醚萜类化合物的合成工艺，其特征在于：所述式ⅱ-5的合成工艺为，式ⅱ-3中的醛基采用环状缩醛保护基进行保护，烯丙基位卤原子经过取代反应生成酯，随后还原为羟基，即得式ⅱ-4；所述环状缩醛保护基、p、r1、r2、x如上所述。
7.根据权利要求6所述环烯醚萜类化合物的合成工艺，其特征在于：所述式ⅱ-3的合成工艺为，式ⅱ-2中的酯基被还原剂还原为羟基，随后经dmp氧化为醛基即得式ⅱ-3；所述r选自c1-6的烃基；其中所述的还原剂选自dibah、酒石酸钾钠四水合物；所述p、r1、r2、r、x如上所述。
8.根据权利要求7所述环烯醚萜类化合物的合成工艺，其特征在于：所述式ⅱ-2的合成工艺为，
9.如所述的化合物，其中，所述r1,r2独立选自氢、c1-6的烷基、c6-10的芳基或c6-c12的芳烷基；
10.如权利要求9所述化合物作为杂质对照品在检测环烯醚萜类化合物中的用途。
