一种羧基麦芽糖铁注射液的制备方法与流程

1.本发明属于药物合成及制剂工艺领域，涉及一种羧基麦芽糖铁注射液的制备方法。


背景技术：

2.缺铁性贫血是一种常见的营养性疾病，是世界公认的营养缺乏症之一。缺铁性贫血是由于体内铁的储存不能满足正常红细胞生成的需要而发生的贫血。
3.目前，全世界约有20亿人患贫血，从临床统计来看，其中90％以上是缺铁性贫血；也就是说10个贫血患者中就有9个是缺铁性贫血患者。
4.治疗缺铁性贫血，以口服或注射铁剂最为常用。口服补铁因有效、价廉且安全，现在常作为缺铁性贫血的首选药物，在国内仍然以口服补铁为主。但口服铁剂常有明显的胃肠道不适症状，有患者因不耐受而中断治疗，此外，其还受食物成份的干扰以及体内铁储备的影响，尤其是在许多慢性疾病和肿瘤患者中，体内炎性细胞介质增多，炎症介质能诱导肝脏合成铁调节蛋白，后者下调胃肠道及体内贮铁细胞表面膜铁转运蛋白的表达，从而影响铁的吸收和利用，此时口服铁剂效果往往很差或根本无效。此外，在胃肠道疾病中，需要快速恢复铁贮备而口服不足以补充人体需要时，对口服铁剂不能耐受、不能依从等情况下均须应用静脉补铁。
5.目前，世界上供临床应用的常用静脉铁剂包括右旋糖酐铁、复合葡萄糖酸钠铁、蔗糖铁、异麦芽糖酐铁1000、ferumoxytol和羧基麦芽糖铁。羧基麦芽糖铁是一种新型治疗或预防治疗缺铁性贫血的药物。羧基麦芽糖铁是一种与羧基麦芽糖复合的胶体铁(iii)氢氧化物，是一种释放铁的糖聚物，其化学名称为多核铁(iii)氢氧化物4(r)-[聚-(1
→
4)-o-α-d-吡喃葡萄糖基]-氧基-2(r),3(s),5(r),6-四羟基己酸复合物，分子式：[feox(oh)y(h2o)z]n[{(c6h10o5)m(c6h12o7)}l]k，其中n≈103，m≈8，l≈11，k≈4(l代表配体的平均支化度)相对分子量：约为150000da。
[0006]
羧基麦芽糖铁注射液中铁以稳定的三价铁态与碳水化合物聚合物络合以释放可利用铁至体内铁转运和贮存蛋白(铁蛋白和转铁蛋白)，是一种新型的多糖类静脉注射铁剂。羧基麦芽糖铁由维福医药研制，于2007年首先在德国上市，次年5月在英国上市，商品名ferinject，用于口服铁剂无效或无法使用口服铁剂的缺铁性贫血的治疗。截止到2014年底，羧基麦芽糖铁注射液已在包括众多欧洲国家及美国、澳大利亚、阿根廷、韩国、新加坡在内的全球63个国家注册，在其中54个国家上市，但在我国目前还未上市。在缺铁性贫血治疗方面，羧基麦芽糖铁疗效优于蔗糖铁，成本更有优势，耐受性良好。羧基麦芽糖铁注射液可以在15min内快速输入500～1500mg fe，目前批准的最大单次剂量是1000mg fe。羧基麦芽糖铁注射液满足了临床对大剂量快速给药铁剂的需求，成为新型静脉铁剂的代表药物。
[0007]
羧基麦芽糖铁原料及制剂的生产一般是独立的。原料的生产过程中一般要对物料进行精制、干燥、包装等工序。这些工序如精制、干燥都会对羧基麦芽糖铁的分子量产生影响，且要消耗大量的溶剂和能源，经济性较差。
[0008]
已上市的羧基麦芽糖铁注射液主要有两种规格(100mg/2ml、500mg/10ml，按铁含量计),它们的铁含量均为48～50mg/ml。
[0009]
尚未见羧基麦芽糖铁从合成到注射剂连续生产工艺的相关报道。


技术实现要素：

[0010]
本发明的目的是提供一种从羧基麦芽糖铁的合成到注射剂的连续生产工艺。
[0011]
本发明的目的可通过如下技术方案实现：
[0012]
一种羧基麦芽糖铁注射液的制备方法，以麦芽糊精为起始反应原料，合成羧基麦芽糖铁，羧基麦芽糖铁水溶液经陶瓷膜过滤除杂，制成羧基麦芽糖铁注射液。
[0013]
所述的羧基麦芽糖铁注射液的制备方法，包括：以麦芽糊精为起始反应原料，经次氯酸钠氧化后生成羧基麦芽糊精，再与三氯化铁溶液络合得羧基麦芽糖铁水溶液；调节羧基麦芽糖铁水溶液ph至5.0～7.0，经陶瓷膜过滤，被膜截留的溶液补水至铁含量为48～52mg/ml；0.22μm滤膜过滤、灌装、灭菌。
[0014]
发明人研究发现：在三氯化铁溶液与羧基麦芽糖糊精溶液络合反应体系中，固定碳酸钠与三氯化铁的比例、碳酸钠溶液的浓度、三氯化铁溶液的浓度，羧基麦芽糖铁的分子量只与整个过程中匀速加入碳酸钠溶液的时间，而和反应体系中物料的量无关，通过控制碳酸钠溶液的加入速度，可以得到特定分子量及分子量分布系数的羧基麦芽糖铁。终产物羧基麦芽糖铁的分子量和碳酸钠溶液的加入时间呈相关性，与反应物的量无关。本发明所述的羧基麦芽糖铁溶液中的制备方法为：麦芽糊精用其重量1～2倍量水溶解，用30％氢氧化钠溶液调节ph值至9.0～11.0，控温25～40℃，搅拌条件下加入麦芽糊精重量0.8～1倍量的10％次氯酸钠溶液，得羧基麦芽糊精溶液；按照三氯化铁六水合物和麦芽糊精的质量比为1:2.2、三氯化铁六水合物和碳酸钠的质量比为2:1～3:1称取三氯化铁六水合物、碳酸钠，分别配制浓度为70～80％w/w的三氯化铁溶液、浓度为20～35％w/w碳酸钠溶液；羧基麦芽糊精溶液与三氯化铁溶液先混合，搅拌，控温50～70℃，设定流速，在1.0小时匀速滴加碳酸钠溶液；再依次进行碱固化、酸固化和高温固化，得到稳定的羧基麦芽糖铁水溶液。
[0015]
所述的碱固化为：30％氢氧化钠溶液调节溶液的ph值为10.0～12.0，控温50～70℃，搅拌0.5小时。
[0016]
所述的酸固化为：20％盐酸调节溶液的ph值为5.0～6.0，控温50～70℃，搅拌0.5小时。
[0017]
所述的高温固化为：90～100℃搅拌0.5小时。
[0018]
本发明采用可接受的ph调节剂如盐酸或氢氧化钠调节羧基麦芽糖铁溶液的ph至5.0～7.0。
[0019]
发明人拟利用陶瓷膜对实施例1羧基麦芽糖铁水溶液进行过滤，在过滤压力为0.4～0.6mpa下，考察了3种不同膜孔径的陶瓷膜的过滤效果，见表1。从表中看出，30nm孔径下，很多小分子物质没有滤掉，导致被膜截流的溶液含盐量过高；而80nm孔径下，有些中分子量的物质也被滤过，导致被膜截流的溶液分子量过高。根据被截留溶液中羧基麦芽糖铁的分子量和含盐量，选择50nm孔径的陶瓷膜，过滤压力为0.4～0.6mpa。
[0020]
表1:不同陶瓷膜孔径对羧基麦芽糖铁水溶液过滤的影响
[0021][0022]
本发明的有益效果：
[0023]
本发明结合实际的生产，固定反应体系的原料配比、物料浓度、ph值、温度等，控制碳酸钠溶液的匀速加入反应体系(即匀速滴加时间的长短)，最终羧基麦芽糖铁的分子量没有明显差异。
[0024]
本发明利用陶瓷膜过滤技术，羧基麦芽糖铁水溶液在膜管内流动，小分子无机物质、部分水透过膜，而分子较大的羧基麦芽糖铁分子则被膜截留，达到了精制的目的。
[0025]
本发明羧基麦芽糖铁注射剂的制备方法为一体化工艺，简化羧基麦芽糖铁的精制除杂过程，从羧基麦芽糖铁的合成到其注射剂的完成为连续工艺，中间避免了物料精制、干燥、包装等工序，节约了大量的溶剂和能源，经济性很好，且此工艺在生产中也易实现，有较高的实用性。本发明最终的产品的关键指标与原研样品一致。
[0026]
本发明方法简单，对设备、技术要求不高，特别适合于工业化操作，在实际的生产中有较大的实用意义。
具体实施方式
[0027]
选用膜孔径为50nm的陶瓷膜。膜管芯(型号：jwcm19*30，江苏久吾高科技股份有限公司)，膜管外径：30mm，通道直径：4.0mm，通道数量：19个，膜管长度：60mm，膜孔径：50nm。
[0028]
实施例1
[0029]
麦芽糊精500g，加水1000ml搅拌溶解，加30％氢氧化钠溶液调节麦芽糊精水溶液的ph值为9.0～11.0，控温25～40℃，搅拌条件下加入10％次氯酸钠溶液400g，得羧基麦芽糊精溶液。
[0030]
羧基麦芽糊精溶液与三氯化铁溶液(三氯化铁六水合物1100g，加水配制成75％(w/w)的溶液)先混合，搅拌，控温50～70℃，用蠕动泵匀速滴加碳酸钠溶液(碳酸钠550g，加水配制成25％(w/w)的溶液)，设定流速，碳酸钠溶液控制在约1.0小时加完。完毕后加30％氢氧化钠溶液调节溶液的ph值为10.0～12.0，控温50～70℃，搅拌0.5小时(碱固化)；加20％盐酸，调节溶液的ph值为5.0～6.0，控温50～70℃，搅拌0.5小时(酸固化)；升温至90～100℃，继续搅拌0.5小时(高温固化)，得到稳定的羧基麦芽糖铁水溶液6210g。
[0031]
羧基麦芽糖铁水溶液用30％氢氧化钠溶液调ph至6.4，在压力0.4～0.6mpa下，用膜孔径为50nm的陶瓷膜过滤，用络合滴定法测定被膜截留的溶液的铁含量，计算出补水量，加水至16000ml，复测铁含量为49.13mg/ml；再用0.22μm的滤膜过滤，滤液灌装于2ml安瓿中，灭菌。
[0032]
分子量与分子量分布测定法：照分子排阻色谱法(中国药典2015年版通则0514)测定，本品重均分子量(mw)应为110000～230000da，数均分子量(mn)应不低于60000da，分布系数(mw/mn)应不大于1.9。
[0033]
色谱条件与系统适用性试验用亲水性球型高聚物为填充剂(shodex
tm
sb-804hq色谱柱，300mm
×
8mm与shodex
tm
sb-802hq色谱柱，300mm
×
8mm串联使用；或其他适宜色谱柱)。以0.02mol/l磷酸盐缓冲液(取磷酸氢二钠十二水合物7.17g，磷酸二氢钠二水合物3.12g和叠氮化钠0.4g，溶于2000ml水中，用磷酸调节ph值至6.8)为流动相；柱温为35℃，流速为每分钟0.5ml；示差折光检测器，检测器温度为35℃。
[0034]
精密称取葡萄糖和普鲁兰p-400对照品各10mg，置同一2ml量瓶中，加水适量轻轻振摇使溶解并稀释至刻度，轻轻摇匀，于4℃条件下放置12～24小时，用0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，测得普鲁兰p-400主峰的保留时间为t0，葡萄糖主峰的保留时间为tt，并规定在供试品溶液记录的色谱图中，羧基麦芽糖铁主峰的保留时间tr均应在tt和t0之间，理论板数按葡萄糖峰计算应不低于8000。
[0035]
标准曲线绘制采用shodex
tm
standard p-82普鲁兰为对照品，根据本品分子量大小，选择6个已知标称分子量(mp)作为对照品(mp范围为9000～350000da)，各精密称取10mg，分别置2ml量瓶中，加水适量轻轻振摇使溶解并稀释至刻度，轻轻摇匀，于4℃条件下放置12～24小时，用0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，采用gpc软件处理数据，以色谱峰保留时间tr对标称分子量的对数值(log mp)作三阶标准曲线，相关系数r不得小于0.98。
[0036]
测定法精密量取本品1ml，置50ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，用0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，采用gpc软件，计算本品重均分子量(mw)、数均分子量(mn)和分布系数(mw/mn)，均应符合要求。
[0037]
本实施例羧基麦芽糖铁注射剂中羧基麦芽糖铁重均分子量(mw)为157025，数均分子量(mn)为109045，分布系数(mw/mn)为1.43。
[0038]
铁含量的测定方法：用内容量移液管，精密量取本品2ml，置250ml锥形瓶中，加盐酸10ml，振摇至溶液透明，呈淡黄色，加30％过氧化氢溶液1ml，水100ml和冰醋酸10ml，振摇混匀，用32％氢氧化钠溶液调节ph值至2.2～2.5，将供试液置电炉上加热至近沸腾，取下冷却后，加钛铁指示液[取4,5-二羟基苯-1,3-二磺酸钠一水合物2.0g，用水稀释至100ml]2.5ml，立即用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/l)滴定至溶液显纯黄色。每1ml乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/l)相当于2.7925mg的fe。
[0039]
本批羧基麦芽糖铁注射剂的铁含量为49.13mg/ml。
[0040]
本实施例羧基麦芽糖铁注射剂(分子量、铁含量)的关键指标与原研制剂相比一致。
[0041]
实施例2
[0042]
按实施例1的工艺过程，将各物料放大2倍，得到稳定的羧基麦芽糖铁水溶液12410g。
[0043]
用30％氢氧化钠溶液调节羧基麦芽糖铁水溶液的ph值为6.4，在压力0.4～0.6mpa下，用膜孔径为50nm的陶瓷膜过滤，用络合滴定法测定被膜截留的溶液的铁含量，计算出补水量，加水至31800ml，复测铁含量为50.46mg/ml；再用0.22μm的滤膜过滤，滤液灌装于2ml
安瓿中，灭菌。
[0044]
按照实施例1的方法对本实施例羧基麦芽糖铁注射剂中羧基麦芽糖铁分子量及铁含量，见表1。本实施例关键指标与原研制剂相比一致。
[0045]
实施例3
[0046]
按实施例1的工艺过程，将各物料放大4倍。得到稳定的羧基麦芽糖铁水溶液24350g。
[0047]
用30％氢氧化钠溶液调节羧基麦芽糖铁水溶液的ph值为6.3，在压力0.4～0.6mpa下，用膜孔径为50nm的陶瓷膜过滤，用络合滴定法测定被膜截留的溶液的铁含量，计算出补水量，加水至64050ml，复测铁含量为50.09mg/ml；再用0.22μm的滤膜过滤，滤液灌装于2ml安瓿中，灭菌。
[0048]
按照实施例1的方法对本实施例羧基麦芽糖铁注射剂中羧基麦芽糖铁分子量及铁含量，见表1。本实施例关键指标与原研制剂相比一致。
[0049]
表2：实施例1-实施例3的关键指标
[0050][0051]
从表2看出，在本工艺下最终的样品其关键指标与原研一致，但从羧基麦芽糖铁的合成到其注射剂的完成为连续工艺，中间避免了物料精制、干燥、包装等工序，节约了大量的溶剂和能源，经济性很好，且工艺在生产中也易实现，有较高的实用性。

技术特征：
1.一种羧基麦芽糖铁注射液的制备方法，其特征在于以麦芽糊精为起始反应原料，合成羧基麦芽糖铁，羧基麦芽糖铁水溶液经陶瓷膜过滤除杂，制成羧基麦芽糖铁注射液。2.根据权利要求1所述的羧基麦芽糖铁注射液的制备方法，其特征在于包括：以麦芽糊精为起始反应原料，经次氯酸钠氧化后生成羧基麦芽糊精，再与三氯化铁溶液络合得羧基麦芽糖铁水溶液；调节羧基麦芽糖铁水溶液ph至5.0～7.0，经陶瓷膜过滤，被膜截留的溶液补水至铁含量为48～52mg/ml；过滤、灌装、灭菌。3.根据权利要求1或2所述的羧基麦芽糖铁注射液的制备方法，其特征在于所述的陶瓷膜的孔径为50nm。4.根据权利要求1或2所述的羧基麦芽糖铁注射液的制备方法，其特征在于陶瓷膜过滤的压力为0.4～0.6mpa。5.根据权利要求1或2所述的羧基麦芽糖铁注射液的制备工艺，特征在于所述的羧基麦芽糖铁的合成为：麦芽糊精用其重量1～2倍量水溶解，用30％氢氧化钠溶液调节ph值至9.0～11.0，控温25～40℃，搅拌条件下加入麦芽糊精重量0.8～1倍量的10％次氯酸钠溶液，得羧基麦芽糊精溶液；按照三氯化铁六水合物和麦芽糊精的质量比为1:2.2、三氯化铁六水合物和碳酸钠的质量比为2:1～3:1称取三氯化铁六水合物、碳酸钠，分别配制三氯化铁溶液、碳酸钠溶液；羧基麦芽糊精溶液与三氯化铁溶液先混合，搅拌，控温50～70℃，设定流速，在1.0小时匀速滴加碳酸钠溶液；再依次进行碱固化、酸固化和高温固化，得到羧基麦芽糖铁水溶液。6.根据权利要求5所述的羧基麦芽糖铁注射液的制备工艺，特征在于所述的三氯化铁溶液的浓度为70～80％w/w。7.根据权利要求5所述的羧基麦芽糖铁注射液的制备工艺，特征在于所述的碳酸钠溶液的浓度为20～35％w/w。
技术总结
本发明公开了一种羧基麦芽糖铁注射液的制备方法，包括：以麦芽糊精为起始反应原料，经次氯酸钠氧化后生成羧基麦芽糊精，再与三氯化铁溶液络合得羧基麦芽糖铁水溶液；调节羧基麦芽糖铁水溶液pH至5.0～7.0，经陶瓷膜过滤，被膜截留的溶液补水至铁含量为48～52mg/mL；过滤、灌装、灭菌。本发明羧基麦芽糖铁注射剂的制备方法为一体化工艺，简化羧基麦芽糖铁的精制除杂过程，从羧基麦芽糖铁的合成到其注射剂的完成为连续工艺，中间避免了物料精制、干燥、包装等工序，节约了大量的溶剂和能源，经济性很好，且此工艺在生产中也易实现，有较高的实用性。本发明最终的产品的关键指标与原研样品一致。致。


技术研发人员：万辉 黄春玉 袁铎 李剑 徐向阳 谢俊
受保护的技术使用者：金陵药业股份有限公司
技术研发日：2019.12.25
技术公布日：2021/6/24