一种甲磺酸仑伐替尼杂质、其制备方法和检测方法与流程

专利2022-05-09  81



1.本发明涉及一种药物杂质及其制备方法。


背景技术:

2.甲磺酸仑伐替尼是一种小分子口服多靶点抑制剂,作用于vegfr2(血管内皮细胞生长因子受体2)。其作为一种多酷氨酸激酶抑制剂(tki),被卫材(eisai)公司开发用于多种癌症的治疗,如滤泡状和乳头状甲状腺癌、肝细胞癌(hcc),子宫内膜癌,黑色素瘤,卵巢癌,肾细胞癌(rcc),非小细胞肺癌(nsclc)和神经胶质瘤。
3.甲磺酸仑伐替尼化学名称:4

[3


‑4‑
(n
’‑
环丙基脲基)苯氧基]
‑7‑
甲氧基喹啉
‑6‑
甲酰胺甲磺酸盐,结构式如下:
[0004][0005]
us7253286公开用于生产喹啉衍生物的方法,在实施例中,将4

氨基
‑3‑
氯苯酚盐酸盐与4


‑7‑
甲氧基

喹啉
‑6‑
甲酰胺反应,再将氯甲酸苯酯与所得的4

(4

氨基
‑3‑
氯苯氧基)
‑7‑
甲氧基

喹啉
‑6‑
甲酰胺反应后,分离获得n

[4

(6

甲酰胺
‑7‑
甲氧基
‑4‑
喹啉基)胺基甲酸苯酯],而后与环丙胺反应,以获得化合物4

[3


‑4‑
(n
’‑
环丙基脲基)苯氧基]
‑7‑
甲氧基喹啉
‑6‑
甲酰胺,如下所示:
[0006][0007]
w02016031841则公开一种新的仑伐替尼合成工艺,可获得具有高纯度的仑伐替尼,反应如下:
[0008]


技术实现要素:

[0009]
本发明发现,通过甲磺酸仑伐替尼现有制备工艺,会产生一种新的杂质化合物,为了避免杂质对成品的影响,导致最终成品的不合格,本发明分离鉴定出了化合物1,并提供
合成工艺大量获取该杂质化合物并加以控制。
[0010]
具体地,本发明提供了一种新的甲磺酸仑伐替尼杂质,其化学结构如下:
[0011][0012]
本发明还提供了式1化合物的制备方法,它包括如下内容:
[0013][0014]
所述m选自li、na、k或h;进一步选自k。
[0015]
其中,式1化合物使用溶剂选自二甲基亚砜、n

甲基吡咯烷酮、n,n

二甲基甲酰胺、氯苯、四氢呋喃中的一种或多种。
[0016]
其中,式1化合物的制备,化合物3与化合物2的摩尔比为1:(1

5),优选1:(1

2),最优选1:1.5。
[0017]
其中,式1化合物的制备,反应温度为60

95℃,优选70

90℃;反应时间为1

20小时,优选5

10小时。
[0018]
本发明还提供了式1化合物的制备方法,式1化合物的制备还包括如下步骤:
[0019][0020]
其中,化合物4与草酰氯反应,除去过量草酰氯后,再与化合物5反应。步骤(1)合成过程中,化合物4与草酰氯先反应生成异氰酸酯中间态,中间态多次浓缩去除草酰氯后再与化合物5反应生成化合物3。
[0021]
其中,反应所使用的溶剂选自n,n

二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1,2

二氯乙烷、四氢呋喃中的一种或多种,优选1,2

二氯乙烷溶剂。
[0022]
其中,化合物4与草酰氯的摩尔比为1:(2

4),优选1:(2

3),最优选1:(2.7)。
[0023]
其中,化合物4与草酰氯的反应温度为60

90℃,优选在70

85℃进行反应。
[0024]
其中,化合物4与草酰氯先反应生成异氰酸酯中间态与化合物5的反应温度为15~30℃。
[0025]
其中,式3化合物的重结晶溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、水中的一种或多种。本发明实验还发现,采用甲醇作为重结晶溶剂,可以获得较高纯度的化合物3。
[0026]
本发明方法中,若希望进一步提升产品纯度,还可以采用常规的纯化手段进行纯化,纯度要求根据自身需求进行调整。
[0027]
本发明为甲磺酸仑伐替尼的杂质检测提供了新的对照品,更利于甲磺酸仑伐替尼
杂质的检出,进而控制甲磺酸仑伐替尼的产品质量。同时,本发明还提供了该杂质化合物的合成工艺,保证了一定的纯度和收率,便于制备出足够的对照品。
[0028]
本发明还提供了化合物1的中间体化合物:
[0029][0030]
通过该中间体化合物,可以有效制备得到化合物1。
[0031]
为了便于对化合物1的检测,本发明还提供了检测化合物1或从仑伐替尼药物中检测化合物1的方法,通过高效液相色谱法进行检测,包括如下内容:
[0032]
固定相:c

18
[0033]
流动相:包括水相和有机相;水相中含有0~2%甲醇,例如可以选自0.5%、1%、1.5%甲醇等;有机相为乙腈,含有4~6%甲醇,例如可以选自4%、4.5%、5%、5.5%、6%甲醇等;
[0034]
洗脱梯度:
[0035][0036]
检测方法中,可以事先采用紫外分光确定检测波长,也可以采用全波段扫描最终挑选最佳波长,本发明选择的检测波长包括但不限于210、211、212、240、241、242、243、244、245nm等。
[0037]
柱温,参照常规高效液相色谱选择即可,例如可以选自20

40℃,包括但不限于20、25、30、35、40℃等,可以根据检测情况适度调整。
[0038]
流动相流速,参照常规高效液相色谱流速选择即可,例如可以选自0.8

1.2ml,包括但不限于0.8、0.9、1.0、1.1、1.2ml等,可以根据检测情况适度调整。
[0039]
另外,水相中还可以加入适量的酸或盐,用以改善出峰情况。
[0040]
关于供试品,若是从仑伐替尼药物中检测化合物1,则使用仑伐替尼药物作为供试品,该处所述仑伐替尼药物,是指仑伐替尼及其盐类(如甲磺酸仑伐替尼),不限剂型。若是直接检测化合物1,则使用化合物1作为供试品。
[0041]
通过上述检测方法,可以对化合物1实施有效的色谱定性、定量检测,为仑伐替尼药物的质量检测提供了新方法。
附图说明
[0042]
图1本发明杂质在甲磺酸仑伐替尼中被检测到的色谱图,图中z12即为杂质化合物1
[0043]
图2本发明制备的杂质化合物1的色谱图
具体实施方式
[0044]
下面通过具体实施方式对本发明作进一步说明。
[0045]
实施例1
[0046]
(1)n

(4

(6

氨基甲酰基
‑7‑
甲氧基喹啉
‑4‑
氧基)
‑2‑
氯苯基氨基甲酰基)
‑4‑

‑7‑
甲氧基喹啉
‑6‑
甲酰胺(3)的制备:
[0047][0048]
将化合物4(4.7g,20mmol)、加入至1,2

二氯乙烷(100ml)中,滴加草酰氯(6.86g,54mmol),室温搅拌1小时,升温至80℃反应3小时,旋转蒸发带走过量的草酰氯,加入1,2

二氯乙烷(200ml)和化合物5(13.7g,40mmol)室温搅拌5小时,旋转蒸发除去溶剂,加入甲醇重结晶得淡黄色固体化合物3(7.8g,收率64.46%)。化合物3:h nmr(400mhz,d6‑
dmso)δ11.38(s,1h),11.28(s,1h),8.96(d,j=6.2hz,1h),8.89(d,j=4.8hz,1h),8.74(s,1h),8.51(d,j=9.0hz,1h),8.45(s,1h),7.98(s,1h),7.92(s,1h),7.82(d,j=2.7hz,1h),7.72(d,j=4.8hz,1h),7.69(s,1h),7.67(s,1h),7.50(dd,j=9.0,2.7hz,1h),6.95(d,j=6.2hz,1h),4.09(s,3h),4.07(s,3h).esi

hrms:理论c
29
h
21
cl
22
n5o6[m h]

606.0942,实测606.0944。
[0049]
实施例2
[0050]
n

[[4

[(6

氨基甲酰基
‑7‑
甲氧基喹啉
‑4‑
基)氧基]
‑2‑
氯苯基]氨基甲酰基]
‑4‑
[3


‑4‑
(3

环丙基脲基)苯氧基]
‑7‑
甲氧基喹啉
‑6‑
甲酰胺(1)的制备:
[0051][0052]
所述m选自li、na、k或h。
[0053]
将化合物3(5.0g,8.26mmol)、化合物2(m为k,12.4mmol)加入至氯苯中(100ml)中,升温至80℃反应10h。反应结束后,将反应液浓缩后经硅胶柱层析纯化得淡黄色固(2.83g,收率42.83%),即化合物1(1h nmr(400mhz,d6‑
dmso)δ11.30(s,1h),11.19(s,1h),8.72(d,j=5.3hz,1h),8.70(d,j=5.2hz,1h),8.68(s,1h),8.60(s,1h),8.44(d,j=9.0hz,1h),8.29(d,j=9.1hz,1h),8.00(s,1h),7.88(s,1h),7.77(s,1h),7.69(d,j=2.7hz,1h),7.59(s,1h),7.53(s,1h),7.51(d,j=2.7hz,1h),7.39(dd,j=9.1,2.7hz,1h),7.27(dd,j=9.1,2.7hz,1h),7.22(d,j=2.8hz,1h),6.60(dd,j=8.3,5.3hz,2h),4.07(s,3h),4.04(s,3h),2.62

2.52(m,1h),0.70

0.64(m,2h),0.46

0.40(s,2h).esi

hrms:理论c
39
h
31
c
l2
n7o8[m
h]

796.1680,实测796.1683)。
[0054]
实施例3
[0055]
将化合物4(4.7g,20mmol)、加入至四氢呋喃(100ml)中,滴加草酰氯(6.86g,54mmol),室温搅拌1小时,升温至沸腾反应3小时,旋转蒸发带走过量的草酰氯,加入至四氢呋喃(200ml)和化合物5(13.7g,40mmol)室温搅拌5小时,旋转蒸发除去溶剂,加入甲醇重结晶得淡黄色固体化合物3(2.2g,收率18.18%)。
[0056]
实施例4
[0057]
将化合物4(4.7g,20mmol)、加入至1,2

二氯乙烷(100ml)中,滴加草酰氯(6.86g,40mmol),室温搅拌1小时,升温至80℃反应3小时,旋转蒸发带走过量的草酰氯,加入1,2

二氯乙烷(200ml)和化合物5(13.7g,40mmol)室温搅拌5小时,旋转蒸发除去溶剂,加入甲醇重结晶得淡黄色固体化合物3(4.3g,收率35.54%)。
[0058]
实施例5
[0059]
将化合物3(5.0g,8.26mmol)、化合物2(12.4mmol)加入至dmf(100ml)中,升温至80℃反应10h。反应结束后,将反应液浓缩后经硅胶柱层析纯化得淡黄色固体(0.51g,收率7.76%),即化合物1。
[0060]
化合物2中,m为k。
[0061]
实施例6
[0062]
将化合物3(5.0g,8.26mmol)、化合物2(m为h,12.4mmol)加入至氯苯中(100ml)中,加入三乙胺(0.83g,8.26mmol),升温至80℃反应5h。反应结束后,hplc

ms检测,化合物1产率约为3.6%。
[0063]
实施例7
[0064]
将化合物3(5.0g,8.26mmol)、化合物2(12.4mmol)加入至氯苯中(100ml)中,升温至80℃反应1h。反应结束后,将反应液浓缩后经硅胶柱层析纯化得淡黄色固(0.87g,收率13.24%),即化合物1。
[0065]
化合物2中,m为k。
[0066]
实施例8
[0067]
将化合物3(5.0g,8.26mmol)、化合物2(12.4mmol)加入至氯苯中(100ml)中,升温至120℃反应1h。反应结束后,反应结束后,化合物1产率约为0.9%。化合物2中,m为k。
[0068]
通过液相色谱检测,在对某一个批次甲磺酸仑伐替尼的检测色谱图中(见图1),杂质化合物1的保留时间为68.421,含量约0.1%。对通过实施例制备得到的化合物1进行检测,色谱图如图2所示,化合物1的保留时间为68.996。
[0069]
本发明色谱检测条件如下:
[0070]
固定相:rp c

18
[0071]
流动相:水相,水,可以含有1%左右的甲醇;有机相,乙腈,可以含有5%左右的甲醇
[0072]
流速:1.0ml/min
[0073]
柱温:25℃
[0074]
检测波长:210nm/243nm
[0075]
洗脱梯度:
[0076]

技术特征:
1.一种甲磺酸仑伐替尼杂质,其化学结构如下:2.式1化合物的制备方法,其特征在于:它包括如下内容:所述m选自li、na、k或h;进一步选自k。3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于:式1化合物的制备还包括如下步骤:4.根据权利要求2所述的方法,其特征在于:反应所使用溶剂选自二甲基亚砜、n

甲基吡咯烷酮、n,n

二甲基甲酰胺、氯苯、四氢呋喃中的一种或多种,优选为氯苯。5.根据权利要求2所述的方法,其特征在于:化合物3与化合物2的摩尔比为1:(1

5),优选1:(1

2),最优选1:1.5。6.根据权利要求2所述的方法,其特征在于:反应温度为60

95℃,优选70

90℃;反应时间为1

20小时,优选5

10小时。7.根据权利要求3所述的方法,其特征在于:化合物4与草酰氯反应,除去过量草酰氯后,再与化合物5反应。8.根据权利要求3所述的方法,其特征在于:反应所使用的溶剂选自n,n

二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1,2

二氯乙烷、四氢呋喃中的一种或多种,优选1,2

二氯乙烷溶剂。9.根据权利要求3所述的方法,其特征在于:化合物4与草酰氯的摩尔比为1:(2

4),优选1:(2

3),最优选1:(2.7)。10.根据权利要求3所述的方法,其特征在于:化合物4与草酰氯的反应温度为60

90℃,优选在70

85℃进行反应;与化合物5的反应温度为15~30℃。11.根据权利要求3所述的方法,其特征在于:化合物3重结晶溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、水中的一种或多种,优选甲醇。12.检测化合物1或从仑伐替尼药物中检测化合物1的方法,其特征在于:通过高效液相色谱法进行检测,包括如下内容:固定相:c

18流动相:包括水相和有机相;水相中含有0~2%甲醇,进一步选自1%甲醇;有机相为乙腈,含有4~6%甲醇,进一步选自5%甲醇;洗脱梯度:
13.化合物1的中间体化合物:
技术总结
本发明提供了一种新的甲磺酸仑伐替尼杂质。本发明为甲磺酸仑伐替尼的杂质检测提供了新的对照品,更利于甲磺酸仑伐替尼杂质的检出,进而控制甲磺酸仑伐替尼的产品质量。同时,本发明还提供了该杂质化合物的合成工艺,保证了一定的纯度和收率,便于制备出足够的对照品。品。品。


技术研发人员:侯明 李海涛 方雪蓉 张平 崔阳文 黄浩喜 苏忠海
受保护的技术使用者:成都倍特药业股份有限公司
技术研发日:2021.03.26
技术公布日:2021/6/29

转载请注明原文地址:https://doc.8miu.com/read-291.html

最新回复(0)