一种甲磺酸仑伐替尼杂质、其制备方法和检测方法与流程

1.本发明涉及一种药物杂质及其制备方法。


背景技术：

2.甲磺酸仑伐替尼是一种小分子口服多靶点抑制剂，作用于vegfr2(血管内皮细胞生长因子受体2)。其作为一种多酷氨酸激酶抑制剂(tki)，被卫材(eisai)公司开发用于多种癌症的治疗，如滤泡状和乳头状甲状腺癌、肝细胞癌(hcc)，子宫内膜癌，黑色素瘤，卵巢癌，肾细胞癌(rcc)，非小细胞肺癌(nsclc)和神经胶质瘤。
3.甲磺酸仑伐替尼化学名称：4
‑
[3
‑
氯
‑4‑
(n
’‑
环丙基脲基)苯氧基]
‑7‑
甲氧基喹啉
‑6‑
甲酰胺甲磺酸盐，结构式如下：
[0004][0005]
us7253286公开用于生产喹啉衍生物的方法，在实施例中，将4
‑
氨基
‑3‑
氯苯酚盐酸盐与4
‑
氯
‑7‑
甲氧基
‑
喹啉
‑6‑
甲酰胺反应，再将氯甲酸苯酯与所得的4
‑
(4
‑
氨基
‑3‑
氯苯氧基)
‑7‑
甲氧基
‑
喹啉
‑6‑
甲酰胺反应后，分离获得n
‑
[4
‑
(6
‑
甲酰胺
‑7‑
甲氧基
‑4‑
喹啉基)胺基甲酸苯酯]，而后与环丙胺反应，以获得化合物4
‑
[3
‑
氯
‑4‑
(n
’‑
环丙基脲基)苯氧基]
‑7‑
甲氧基喹啉
‑6‑
甲酰胺，如下所示:
[0006][0007]
w02016031841则公开一种新的仑伐替尼合成工艺，可获得具有高纯度的仑伐替尼，反应如下:
[0008]


技术实现要素：

[0009]
本发明发现，通过甲磺酸仑伐替尼现有制备工艺，会产生一种新的杂质化合物，为了避免杂质对成品的影响，导致最终成品的不合格，本发明分离鉴定出了化合物1，并提供
合成工艺大量获取该杂质化合物并加以控制。
[0010]
具体地，本发明提供了一种新的甲磺酸仑伐替尼杂质，其化学结构如下：
[0011][0012]
本发明还提供了式1化合物的制备方法，它包括如下内容：
[0013][0014]
所述m选自li、na、k或h；进一步选自k。
[0015]
其中，式1化合物使用溶剂选自二甲基亚砜、n
‑
甲基吡咯烷酮、n,n
‑
二甲基甲酰胺、氯苯、四氢呋喃中的一种或多种。
[0016]
其中，式1化合物的制备，化合物3与化合物2的摩尔比为1：(1
‑
5)，优选1：(1
‑
2)，最优选1：1.5。
[0017]
其中，式1化合物的制备，反应温度为60
‑
95℃，优选70
‑
90℃；反应时间为1
‑
20小时，优选5
‑
10小时。
[0018]
本发明还提供了式1化合物的制备方法，式1化合物的制备还包括如下步骤：
[0019][0020]
其中，化合物4与草酰氯反应，除去过量草酰氯后，再与化合物5反应。步骤(1)合成过程中，化合物4与草酰氯先反应生成异氰酸酯中间态，中间态多次浓缩去除草酰氯后再与化合物5反应生成化合物3。
[0021]
其中，反应所使用的溶剂选自n,n
‑
二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷、四氢呋喃中的一种或多种，优选1,2
‑
二氯乙烷溶剂。
[0022]
其中，化合物4与草酰氯的摩尔比为1：(2
‑
4)，优选1：(2
‑
3)，最优选1：(2.7)。
[0023]
其中，化合物4与草酰氯的反应温度为60
‑
90℃，优选在70
‑
85℃进行反应。
[0024]
其中，化合物4与草酰氯先反应生成异氰酸酯中间态与化合物5的反应温度为15～30℃。
[0025]
其中，式3化合物的重结晶溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、水中的一种或多种。本发明实验还发现，采用甲醇作为重结晶溶剂，可以获得较高纯度的化合物3。
[0026]
本发明方法中，若希望进一步提升产品纯度，还可以采用常规的纯化手段进行纯化，纯度要求根据自身需求进行调整。
[0027]
本发明为甲磺酸仑伐替尼的杂质检测提供了新的对照品，更利于甲磺酸仑伐替尼
杂质的检出，进而控制甲磺酸仑伐替尼的产品质量。同时，本发明还提供了该杂质化合物的合成工艺，保证了一定的纯度和收率，便于制备出足够的对照品。
[0028]
本发明还提供了化合物1的中间体化合物：
[0029][0030]
通过该中间体化合物，可以有效制备得到化合物1。
[0031]
为了便于对化合物1的检测，本发明还提供了检测化合物1或从仑伐替尼药物中检测化合物1的方法，通过高效液相色谱法进行检测，包括如下内容：
[0032]
固定相：c
‑
18
[0033]
流动相：包括水相和有机相；水相中含有0～2％甲醇，例如可以选自0.5％、1％、1.5％甲醇等；有机相为乙腈，含有4～6％甲醇，例如可以选自4％、4.5％、5％、5.5％、6％甲醇等；
[0034]
洗脱梯度：
[0035][0036]
检测方法中，可以事先采用紫外分光确定检测波长，也可以采用全波段扫描最终挑选最佳波长，本发明选择的检测波长包括但不限于210、211、212、240、241、242、243、244、245nm等。
[0037]
柱温，参照常规高效液相色谱选择即可，例如可以选自20
‑
40℃，包括但不限于20、25、30、35、40℃等，可以根据检测情况适度调整。
[0038]
流动相流速，参照常规高效液相色谱流速选择即可，例如可以选自0.8
‑
1.2ml，包括但不限于0.8、0.9、1.0、1.1、1.2ml等，可以根据检测情况适度调整。
[0039]
另外，水相中还可以加入适量的酸或盐，用以改善出峰情况。
[0040]
关于供试品，若是从仑伐替尼药物中检测化合物1，则使用仑伐替尼药物作为供试品，该处所述仑伐替尼药物，是指仑伐替尼及其盐类(如甲磺酸仑伐替尼)，不限剂型。若是直接检测化合物1，则使用化合物1作为供试品。
[0041]
通过上述检测方法，可以对化合物1实施有效的色谱定性、定量检测，为仑伐替尼药物的质量检测提供了新方法。
附图说明
[0042]
图1本发明杂质在甲磺酸仑伐替尼中被检测到的色谱图，图中z12即为杂质化合物1
[0043]
图2本发明制备的杂质化合物1的色谱图
具体实施方式
[0044]
下面通过具体实施方式对本发明作进一步说明。
[0045]
实施例1
[0046]
(1)n
‑
(4
‑
(6
‑
氨基甲酰基
‑7‑
甲氧基喹啉
‑4‑
氧基)
‑2‑
氯苯基氨基甲酰基)
‑4‑
氯
‑7‑
甲氧基喹啉
‑6‑
甲酰胺(3)的制备：
[0047][0048]
将化合物4(4.7g，20mmol)、加入至1，2
‑
二氯乙烷(100ml)中，滴加草酰氯(6.86g,54mmol)，室温搅拌1小时，升温至80℃反应3小时，旋转蒸发带走过量的草酰氯，加入1，2
‑
二氯乙烷(200ml)和化合物5(13.7g,40mmol)室温搅拌5小时，旋转蒸发除去溶剂，加入甲醇重结晶得淡黄色固体化合物3(7.8g，收率64.46％)。化合物3:h nmr(400mhz,d6‑
dmso)δ11.38(s,1h),11.28(s,1h),8.96(d,j＝6.2hz，1h)，8.89(d,j＝4.8hz,1h),8.74(s,1h),8.51(d,j＝9.0hz,1h),8.45(s,1h),7.98(s,1h),7.92(s,1h),7.82(d,j＝2.7hz,1h),7.72(d,j＝4.8hz,1h),7.69(s,1h),7.67(s,1h),7.50(dd,j＝9.0,2.7hz,1h),6.95(d,j＝6.2hz,1h),4.09(s,3h),4.07(s,3h).esi
‑
hrms：理论c
29
h
21
cl
22
n5o6[m h]

606.0942，实测606.0944。
[0049]
实施例2
[0050]
n
‑
[[4
‑
[(6
‑
氨基甲酰基
‑7‑
甲氧基喹啉
‑4‑
基)氧基]
‑2‑
氯苯基]氨基甲酰基]
‑4‑
[3
‑
氯
‑4‑
(3
‑
环丙基脲基)苯氧基]
‑7‑
甲氧基喹啉
‑6‑
甲酰胺(1)的制备：
[0051][0052]
所述m选自li、na、k或h。
[0053]
将化合物3(5.0g，8.26mmol)、化合物2(m为k，12.4mmol)加入至氯苯中(100ml)中，升温至80℃反应10h。反应结束后，将反应液浓缩后经硅胶柱层析纯化得淡黄色固(2.83g，收率42.83％)，即化合物1(1h nmr(400mhz,d6‑
dmso)δ11.30(s,1h),11.19(s,1h),8.72(d,j＝5.3hz,1h),8.70(d,j＝5.2hz,1h),8.68(s,1h),8.60(s,1h),8.44(d,j＝9.0hz,1h),8.29(d,j＝9.1hz,1h),8.00(s,1h),7.88(s,1h),7.77(s,1h),7.69(d,j＝2.7hz,1h),7.59(s,1h),7.53(s,1h),7.51(d,j＝2.7hz,1h),7.39(dd,j＝9.1,2.7hz,1h),7.27(dd,j＝9.1,2.7hz,1h),7.22(d,j＝2.8hz,1h),6.60(dd,j＝8.3,5.3hz,2h),4.07(s,3h),4.04(s,3h),2.62
–
2.52(m,1h),0.70
‑
0.64(m,2h),0.46
‑
0.40(s,2h).esi
‑
hrms：理论c
39
h
31
c
l2
n7o8[m
h]

796.1680，实测796.1683)。
[0054]
实施例3
[0055]
将化合物4(4.7g，20mmol)、加入至四氢呋喃(100ml)中，滴加草酰氯(6.86g,54mmol)，室温搅拌1小时，升温至沸腾反应3小时，旋转蒸发带走过量的草酰氯，加入至四氢呋喃(200ml)和化合物5(13.7g,40mmol)室温搅拌5小时，旋转蒸发除去溶剂，加入甲醇重结晶得淡黄色固体化合物3(2.2g，收率18.18％)。
[0056]
实施例4
[0057]
将化合物4(4.7g，20mmol)、加入至1，2
‑
二氯乙烷(100ml)中，滴加草酰氯(6.86g,40mmol)，室温搅拌1小时，升温至80℃反应3小时，旋转蒸发带走过量的草酰氯，加入1，2
‑
二氯乙烷(200ml)和化合物5(13.7g,40mmol)室温搅拌5小时，旋转蒸发除去溶剂，加入甲醇重结晶得淡黄色固体化合物3(4.3g，收率35.54％)。
[0058]
实施例5
[0059]
将化合物3(5.0g，8.26mmol)、化合物2(12.4mmol)加入至dmf(100ml)中，升温至80℃反应10h。反应结束后，将反应液浓缩后经硅胶柱层析纯化得淡黄色固体(0.51g，收率7.76％)，即化合物1。
[0060]
化合物2中，m为k。
[0061]
实施例6
[0062]
将化合物3(5.0g，8.26mmol)、化合物2(m为h，12.4mmol)加入至氯苯中(100ml)中，加入三乙胺(0.83g，8.26mmol)，升温至80℃反应5h。反应结束后，hplc
‑
ms检测，化合物1产率约为3.6％。
[0063]
实施例7
[0064]
将化合物3(5.0g，8.26mmol)、化合物2(12.4mmol)加入至氯苯中(100ml)中，升温至80℃反应1h。反应结束后，将反应液浓缩后经硅胶柱层析纯化得淡黄色固(0.87g，收率13.24％)，即化合物1。
[0065]
化合物2中，m为k。
[0066]
实施例8
[0067]
将化合物3(5.0g，8.26mmol)、化合物2(12.4mmol)加入至氯苯中(100ml)中，升温至120℃反应1h。反应结束后，反应结束后，化合物1产率约为0.9％。化合物2中，m为k。
[0068]
通过液相色谱检测，在对某一个批次甲磺酸仑伐替尼的检测色谱图中(见图1)，杂质化合物1的保留时间为68.421，含量约0.1％。对通过实施例制备得到的化合物1进行检测，色谱图如图2所示，化合物1的保留时间为68.996。
[0069]
本发明色谱检测条件如下：
[0070]
固定相：rp c
‑
18
[0071]
流动相：水相，水，可以含有1％左右的甲醇；有机相，乙腈，可以含有5％左右的甲醇
[0072]
流速：1.0ml/min
[0073]
柱温：25℃
[0074]
检测波长：210nm/243nm
[0075]
洗脱梯度：
[0076]

技术特征：
1.一种甲磺酸仑伐替尼杂质，其化学结构如下：2.式1化合物的制备方法，其特征在于：它包括如下内容：所述m选自li、na、k或h；进一步选自k。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：式1化合物的制备还包括如下步骤：4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：反应所使用溶剂选自二甲基亚砜、n
‑
甲基吡咯烷酮、n,n
‑
二甲基甲酰胺、氯苯、四氢呋喃中的一种或多种，优选为氯苯。5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：化合物3与化合物2的摩尔比为1：(1
‑
5)，优选1：(1
‑
2)，最优选1：1.5。6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：反应温度为60
‑
95℃，优选70
‑
90℃；反应时间为1
‑
20小时，优选5
‑
10小时。7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：化合物4与草酰氯反应，除去过量草酰氯后，再与化合物5反应。8.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：反应所使用的溶剂选自n,n
‑
二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷、四氢呋喃中的一种或多种，优选1,2
‑
二氯乙烷溶剂。9.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：化合物4与草酰氯的摩尔比为1：(2
‑
4)，优选1：(2
‑
3)，最优选1：(2.7)。10.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：化合物4与草酰氯的反应温度为60
‑
90℃，优选在70
‑
85℃进行反应；与化合物5的反应温度为15～30℃。11.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：化合物3重结晶溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、水中的一种或多种，优选甲醇。12.检测化合物1或从仑伐替尼药物中检测化合物1的方法，其特征在于：通过高效液相色谱法进行检测，包括如下内容：固定相：c
‑
18流动相：包括水相和有机相；水相中含有0～2％甲醇，进一步选自1％甲醇；有机相为乙腈，含有4～6％甲醇，进一步选自5％甲醇；洗脱梯度：
13.化合物1的中间体化合物：
技术总结
本发明提供了一种新的甲磺酸仑伐替尼杂质。本发明为甲磺酸仑伐替尼的杂质检测提供了新的对照品，更利于甲磺酸仑伐替尼杂质的检出，进而控制甲磺酸仑伐替尼的产品质量。同时，本发明还提供了该杂质化合物的合成工艺，保证了一定的纯度和收率，便于制备出足够的对照品。品。品。


技术研发人员：侯明 李海涛 方雪蓉 张平 崔阳文 黄浩喜 苏忠海
受保护的技术使用者：成都倍特药业股份有限公司
技术研发日：2021.03.26
技术公布日：2021/6/29