阻断MICAB脱落的抗MICAB抗体及其使用方法与流程

阻断mica/b脱落的抗mica/b抗体及其使用方法
1.交叉引用
2.本申请要求2018年7月31日提交的美国临时申请第62/712,608号的权益，其通过引用整体并入本文。
3.发明概述
4.本文公开了特异性结合mica/b并由此调节针对疾病细胞的免疫应答的单克隆抗体。
5.在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含含有与seq id no:21、seq id no:23或seq id no:24所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，单克隆抗体或其抗原结合片段还包含含有与seq id no:22、seq id no:25或seq id no:26所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的重链。
6.在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含含有与seq id no:7、seq id no:15或seq id no:19所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)。在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含含有与seq id no:7、seq id no:15或seq id no:19所示的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)。在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含含有与seq id no:7、seq id no:15或seq id no:19所示的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)。在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含含有与seq id no:7、seq id no:15或seq id no:19所示的氨基酸序列至少99％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)。在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含含有与seq id no:7、seq id no:15或seq id no:19所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:8、seq id no:16或seq id no:20所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:8、seq id no:16或seq id no:20所示的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:8、seq id no:16或seq id no:20所示的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:8、seq id no:16或seq id no:20所示的氨基酸序列至少99％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:8、seq id no:16或seq id no:20所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:7至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)和含有与seq id no:8至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:15至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)和含有与seq id no:16至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:19至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)和含有与seq id no:20至少80％相同的
氨基酸序列的重链可变域(vh)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:21、seq id no:23或seq id no:24所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的轻链。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:22、seq id no:25或seq id no:26所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的重链。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段与mica蛋白、micb蛋白、或mica和micb蛋白两者特异性结合。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段与mica蛋白、micb蛋白、或mica和micb蛋白两者的α
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3域结合。在一些情况下，mica蛋白是膜结合的mica蛋白、可溶性mica蛋白、或两者。在一些情况下，micb蛋白是膜结合的micb蛋白、可溶性micb蛋白、或两者。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段选自完整的免疫球蛋白、scfv、fab、f(ab’)2或二硫化物连接的fv。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段是igg或igm。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段是人源化的或嵌合的。
7.在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含含有与seq id no:8、seq id no:16或seq id no:20所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含含有与seq id no:8、seq id no:16或seq id no:20所示的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含含有与seq id no:8、seq id no:16或seq id no:20所示的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含含有与seq id no:8、seq id no:16或seq id no:20所示的氨基酸序列至少99％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含含有与seq id no:8、seq id no:16或seq id no:20所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:7、seq id no:15或seq id no:19所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:7、seq id no:15或seq id no:19所示的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:7、seq id no:15或seq id no:19所示的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:7、seq id no:15或seq id no:19所示的氨基酸序列至少99％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:7、seq id no:15或seq id no:19所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:8至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)和含有与seq id no:7至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:16至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)和含有与seq id no:15至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:20至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)和含有与seq id no:19至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:22、seq id no:25或seq id no:26所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序
列的重链。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:21、seq id no:23或seq id no:24所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的轻链。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段与mica蛋白、micb蛋白、或mica和micb蛋白两者特异性结合。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段与mica蛋白、micb蛋白、或mica和micb蛋白两者的α
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3域结合。在一些情况下，mica蛋白是膜结合的mica蛋白、可溶性mica蛋白、或两者。在一些情况下，micb蛋白是膜结合的micb蛋白、可溶性micb蛋白、或两者。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段选自完整的免疫球蛋白、scfv、fab、f(ab’)2或二硫化物连接的fv。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段是igg或igm。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段是人源化的或嵌合的。
8.在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含具有与seq id no:1
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3、9
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11和17所示的氨基酸序列的至少一个至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区(cdr)，其中所述单克隆抗体不具有选自包含以下者的列表的至少一个cdr：sasqgisnyln、tsllhsg、qqyskfprt、gytftnygmn、intytgeptyaddfkg和nygnylfdy。在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含具有与seq id no:1
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3、9
‑
11和17所示的氨基酸序列的至少一个至少90％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区(cdr)，其中所述单克隆抗体不具有选自包含以下者的列表的至少一个cdr：sasqgisnyln、tsllhsg、qqyskfprt、gytftnygmn、intytgeptyaddfkg和nygnylfdy。在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含具有与seq id no:1
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3、9
‑
11和17所示的氨基酸序列的至少一个至少95％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区(cdr)，其中所述单克隆抗体不具有选自包含以下者的列表的至少一个cdr：sasqgisnyln、tsllhsg、qqyskfprt、gytftnygmn、intytgeptyaddfkg和nygnylfdy。在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含具有与seq id no:1
‑
3、9
‑
11和17所示的氨基酸序列的至少一个至少99％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区(cdr)，其中所述单克隆抗体不具有选自包含以下者的列表的至少一个cdr：sasqgisnyln、tsllhsg、qqyskfprt、gytftnygmn、intytgeptyaddfkg和nygnylfdy。在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含具有与seq id no:1
‑
3、9
‑
11和17所示的氨基酸序列的至少一个100％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区(cdr)，其中所述单克隆抗体不具有选自包含以下者的列表的至少一个cdr：sasqgisnyln、tsllhsg、qqyskfprt、gytftnygmn、intytgeptyaddfkg和nygnylfdy。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含具有与seq id no:4
‑
6、12
‑
14和18所示的氨基酸序列的至少一个至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区(cdr)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含具有与seq id no:4
‑
6、12
‑
14和18所示的氨基酸序列的至少一个至少90％相同的氨基酸序列的重链互补决定区(cdr)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含具有与seq id no:4
‑
6、12
‑
14和18所示的氨基酸序列的至少一个至少95％相同的氨基酸序列的重链互补决定区(cdr)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含具有与seq id no:4
‑
6、12
‑
14和18所示的氨基酸序列的至少一个至少99％相同的氨基酸序列的重链互补决定区(cdr)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含具有与seq id no:4
‑
6、12
‑
14和18所示的氨基酸序列的至少一个100％相同的氨基酸序列的重链互补决定区(cdr)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含具有与seq id no:1、seq id no:9或seq id no:17中的一个至少80％相同的
氨基酸序列的轻链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:、seq id no:2或seq id no:10中的一个至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区2(cdr2)，具有与seq id no:3或seq id no:11中的一个至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区3(cdr3)，具有与seq id no:4或seq id no:12中的一个至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:5、seq id no:13或seq id no:18中的一个至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区2(cdr2)，具有与seq id no:6或seq id no:14中的一个至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区3(cdr3)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下中的至少一个：具有与seq id no:1至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:2至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区2(cdr2)，和具有与seq id no:3至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区3(cdr3)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下中的至少一个：具有与seq id no:9至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:10至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区2(cdr2)，和具有与seq id no:11至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区3(cdr3)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下中的至少一个：具有与seq id no:17至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:2至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区2(cdr2)，和具有与seq id no:3至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区3(cdr3)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下中的至少一个：具有与seq id no:4至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:5至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区2(cdr2)，和具有与seq id no:6至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区3(cdr3)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下中的至少一个：具有与seq id no:12至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:13至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区2(cdr2)，和具有与seq id no:14至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区3(cdr3)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下中的至少一个：具有与seq id no:4至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:18至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区2(cdr2)，和具有与seq id no:6至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区3(cdr3)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:7、seq id no:15或seq id no:19所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:8、seq id no:16或seq id no:20所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:7或seq id no:15所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)，和含有与seq id no:8或seq id no:16所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:8或seq id no:16所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)，和含有与seq id no:7或seq id no:15所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:7至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)和含有与seq id no:8至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片
段包含含有与seq id no:15至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)和含有与seq id no:16至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:19至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)和含有与seq id no:20至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:21、seq id no:23或seq id no:24所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的轻链。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:22、seq id no:25或seq id no:26所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的重链。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段与mica蛋白、micb蛋白、或mica和micb蛋白两者特异性结合。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段与mica蛋白、micb蛋白、或mica和micb蛋白两者的α
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3域结合。在一些情况下，mica蛋白是膜结合的mica蛋白、可溶性mica蛋白、或两者。在一些情况下，micb蛋白是膜结合的micb蛋白、可溶性micb蛋白、或两者。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段选自完整的免疫球蛋白、scfv、fab、f(ab’)2或二硫化物连接的fv。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段是igg或igm。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段是人源化的或嵌合的。
9.在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含具有与seq id no:4
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6、12
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14和18所示的氨基酸序列的至少一个至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区(cdr)，其中所述单克隆抗体不具有选自包含以下者的列表的至少一个cdr：sasqgisnyln、tsllhsg、qqyskfprt、gytftnygmn、intytgeptyaddfkg和nygnylfdy。在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含具有与seq id no:4
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6、12
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14和18所示的氨基酸序列的至少一个至少90％相同的氨基酸序列的重链互补决定区(cdr)，其中所述单克隆抗体不具有选自包含以下者的列表的至少一个cdr：sasqgisnyln、tsllhsg、qqyskfprt、gytftnygmn、intytgeptyaddfkg和nygnylfdy。在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含具有与seq id no:4
‑
6、12
‑
14和18所示的氨基酸序列的至少一个至少95％相同的氨基酸序列的重链互补决定区(cdr)，其中所述单克隆抗体不具有选自包含以下者的列表的至少一个cdr：sasqgisnyln、tsllhsg、qqyskfprt、gytftnygmn、intytgeptyaddfkg和nygnylfdy。在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含具有与seq id no:4
‑
6、12
‑
14和18所示的氨基酸序列的至少一个至少99％相同的氨基酸序列的重链互补决定区(cdr)，其中所述单克隆抗体不具有选自包含以下者的列表的至少一个cdr：sasqgisnyln、tsllhsg、qqyskfprt、gytftnygmn、intytgeptyaddfkg和nygnylfdy。在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含具有与seq id no:4
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6、12
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14和18所示的氨基酸序列的至少一个100％相同的氨基酸序列的重链互补决定区(cdr)，其中所述单克隆抗体不具有选自包含以下者的列表的至少一个cdr：sasqgisnyln、tsllhsg、qqyskfprt、gytftnygmn、intytgeptyaddfkg和nygnylfdy。在一些情况下，单克隆抗体或抗原结合片段包含具有与seq id no:1
‑
3、9
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11和17所示的氨基酸序列的至少一个至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区(cdr)。在一些情况下，单克隆抗体或抗原结合片段包含具有与seq id no:1
‑
3、9
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11和17所示的氨基酸序列的至少一个至少90％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区(cdr)。在一些情况下，单克隆抗体或抗原结合片段包含具有与seq id no:1
‑
3、9
‑
11和17所示的氨基酸序列的至少一个至少95％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区(cdr)。在一些
情况下，单克隆抗体或抗原结合片段包含具有与seq id no:1
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3、9
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11和17所示的氨基酸序列的至少一个至少99％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区(cdr)。在一些情况下，单克隆抗体或抗原结合片段包含具有与seq id no:1
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3、9
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11和17所示的氨基酸序列的至少一个100％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区(cdr)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含具有与seq id no:4或seq id no:12中的一个至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:5、seq id no:13或seq id no:18中的一个至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区2(cdr2)，具有与seq id no:6或seq id no:14中的一个至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区3(cdr3)，具有与seq id no:1、seq id no:9或seq id no:17中的一个至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:2或seq id no:10中的一个至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区2(cdr2)，和具有与seq id no:3或seq id no:11中的一个至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区3(cdr3)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下中的至少一个：具有与seq id no:4至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:5至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区2(cdr2)，和具有与seq id no:6至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区3(cdr3)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下中的至少一个：具有与seq id no:12至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:13至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区2(cdr2)，和具有与seq id no:14至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区3(cdr3)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下中的至少一个：具有与seq id no:4至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:18至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区2(cdr2)，和具有与seq id no:6至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区3(cdr3)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下中的至少一个：具有与seq id no:1至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:2至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区2(cdr2)，和具有与seq id no:3至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区3(cdr3)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下中的至少一个：具有与seq id no:9至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:10至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区2(cdr2)，和具有与seq id no:11至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区3(cdr3)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下中的至少一个：具有与seq id no:17至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:2至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区2(cdr2)，和具有与seq id no:3至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区3(cdr3)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:8、seq id no:16或seq id no:20所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:7、seq id no:15或seq id no:19所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:8、seq id no:16或seq id no:20所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)，和含有与seq id no:7、seq id no:15或seq id no:19所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)。在一些情况下，单克隆抗体或
其抗原结合片段包含含有与seq id no:7或seq id no:15所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)，和含有与seq id no:8或seq id no:16所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:8所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)，和含有与seq id no:7所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:16所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)，和含有与seq id no:15所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:20所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)，和含有与seq id no:19所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:22、seq id no:25或seq id no:26所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的重链。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:21、seq id no:23或seq id no:24所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的轻链。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段与mica蛋白、micb蛋白、或mica和micb蛋白两者特异性结合。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段与mica蛋白、micb蛋白、或mica和micb蛋白两者的α
‑
3域结合。在一些情况下，mica蛋白是膜结合的mica蛋白、可溶性mica蛋白、或两者。在一些情况下，micb蛋白是膜结合的micb蛋白、可溶性micb蛋白、或两者。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段选自完整的免疫球蛋白、scfv、fab、f(ab’)2或二硫化物连接的fv。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段是igg或igm。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段是人源化的或嵌合的。
10.在某些实施方案中，本文公开了药物组合物，其包含：根据本文实施方案中任一项的单克隆抗体或其抗原结合片段；和药学上可接受的载体或赋形剂。
11.在某些实施方案中，本文公开了在有需要的个体中治疗癌症的方法，其包括向所述个体施用有效量的单克隆抗体或其抗原结合片段，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含具有与seq id no:1
‑
3、9
‑
11和17所示的氨基酸序列的至少一个至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区(cdr)，其中所述单克隆抗体不具有选自包含以下者的列表的至少一个cdr：sasqgisnyln、tsllhsg、qqyskfprt、gytftnygmn、intytgeptyaddfkg和nygnylfdy。在某些实施方案中，本文公开了在有需要的个体中治疗癌症的方法，其包括向所述个体施用有效量的单克隆抗体或其抗原结合片段，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含具有与seq id no:4
‑
6、12
‑
14和18所示的氨基酸序列的至少一个至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区(cdr)，其中所述单克隆抗体不具有选自包含以下者的列表的至少一个cdr：sasqgisnyln、tsllhsg、qqyskfprt、gytftnygmn、intytgeptyaddfkg和nygnylfdy。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含：(a)具有与seq id no:1
‑
3、9
‑
11和17所示的氨基酸序列的至少一个至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区(cdr)，和(b)具有与seq id no:4
‑
6、12
‑
14和18所示的氨基酸序列的至少一个至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区(cdr)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含：(a)具有与seq id no:1
‑
3、9
‑
11和17所示的氨基酸序列的至少一个至少90％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区(cdr)，和(b)具有与seq id no:4
‑
6、12
‑
14和18所示的氨基酸序列的至少一个至少90％
相同的氨基酸序列的重链互补决定区(cdr)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含：(a)具有与seq id no:1
‑
3、9
‑
11和17所示的氨基酸序列的至少一个至少95％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区(cdr)，和(b)具有与seq id no:4
‑
6、12
‑
14和18所示的氨基酸序列的至少一个至少95％相同的氨基酸序列的重链互补决定区(cdr)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含：(a)具有与seq id no:1
‑
3、9
‑
11和17所示的氨基酸序列的至少一个至少99％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区(cdr)，和(b)具有与seq id no:4
‑
6、12
‑
14和18所示的氨基酸序列的至少一个至少99％相同的氨基酸序列的重链互补决定区(cdr)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含：(a)具有与seq id no:1
‑
3、9
‑
11和17所示的氨基酸序列的至少一个100％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区(cdr)，和(b)具有与seq id no:4
‑
6、12
‑
14和18所示的氨基酸序列的至少一个100％相同的氨基酸序列的重链互补决定区(cdr)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含具有与seq id no:1、seq id no:9或seq id no:17中的一个至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:、seq id no:2或seq id no:10中的一个至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区2(cdr2)，具有与seq id no:3或seq id no:11中的一个至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区3(cdr3)，具有与seq id no:4或seq id no:12中的一个至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:5、seq id no:13或seq id no:18中的一个至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区2(cdr2)，具有与seq id no:6或seq id no:14中的一个至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区3(cdr3)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下中的至少一个：具有与seq id no:1至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:2至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区2(cdr2)，和具有与seq id no:3至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区3(cdr3)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下中的至少一个：具有与seq id no:9至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:10至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区2(cdr2)，和具有与seq id no:11至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区3(cdr3)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下中的至少一个：具有与seq id no:1至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区17(cdr1)，具有与seq id no:2至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区2(cdr2)，和具有与seq id no:3至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区3(cdr3)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下中的至少一个：具有与seq id no:4至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:5至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区2(cdr2)，和具有与seq id no:6至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区3(cdr3)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下中的至少一个：具有与seq id no:12至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:13至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区2(cdr2)，和具有与seq id no:14至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区3(cdr3)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下中的至少一个：具有与seq id no:4至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:18至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区2(cdr2)，和具有与seq id no:6至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区3(cdr3)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含
含有与seq id no:7、seq id no:15或seq id no:19所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:8、seq id no:16或seq id no:20所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:7、seq id no:15或seq id no:19所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)，和含有与seq id no:8、seq id no:16或seq id no:20所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:7至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)和含有与seq id no:8至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:15至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)和含有与seq id no:16至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:19至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)和含有与seq id no:20至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:21、seq id no:23或seq id no:24所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的轻链。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:22、seq id no:25或seq id no:26所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的重链。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段与mica蛋白、micb蛋白、或mica和micb蛋白两者特异性结合。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段与mica蛋白、micb蛋白、或mica和micb蛋白两者的α
‑
3域结合。在一些情况下，mica蛋白是膜结合的mica蛋白、可溶性mica蛋白、或两者。在一些情况下，micb蛋白是膜结合的micb蛋白、可溶性micb蛋白、或两者。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段选自完整的免疫球蛋白、scfv、fab、f(ab’)2或二硫化物连接的fv。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段是igg或igm。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段是人源化的或嵌合的。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段降低可溶性mica蛋白、可溶性micb蛋白、或两者的水平。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段降低可溶性mica蛋白、可溶性micb蛋白、或两者的脱落。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段抑制可溶性mica蛋白、可溶性micb蛋白、或两者的脱落。在一些情况下，癌症是肝细胞癌。
12.在某些实施方案中，本文公开了在有需要的个体中治疗肝细胞癌的方法，其包括向所述个体施用有效量的单克隆抗体或其抗原结合片段，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含具有与seq id no:1
‑
3、9
‑
11和17所示的氨基酸序列的至少一个至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区(cdr)，其中所述单克隆抗体不具有选自包含以下者的列表的至少一个cdr：sasqgisnyln、tsllhsg、qqyskfprt、gytftnygmn、intytgeptyaddfkg和nygnylfdy。在某些实施方案中，本文公开了在有需要的个体中治疗肝细胞癌的方法，其包括向所述个体施用有效量的单克隆抗体或其抗原结合片段，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含具有与seq id no:4
‑
6、12
‑
14和18所示的氨基酸序列的至少一个至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区(cdr)，其中所述单克隆抗体不具有选自包含以下者的列表的至少一个cdr：sasqgisnyln、tsllhsg、qqyskfprt、gytftnygmn、intytgeptyaddfkg和nygnylfdy。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含：(a)具有与seq id no:1
‑
3、9
‑
11和17所示的氨基酸序列的至少一个至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区
(cdr)，和(b)具有与seq id no:4
‑
6、12
‑
14和18所示的氨基酸序列的至少一个至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区(cdr)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含：(a)具有与seq id no:1
‑
3、9
‑
11和17所示的氨基酸序列的至少一个至少90％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区(cdr)，和(b)具有与seq id no:4
‑
6、12
‑
14和18所示的氨基酸序列的至少一个至少90％相同的氨基酸序列的重链互补决定区(cdr)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含：(a)具有与seq id no:1
‑
3、9
‑
11和17所示的氨基酸序列的至少一个至少95％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区(cdr)，和(b)具有与seq id no:4
‑
6、12
‑
14和18所示的氨基酸序列的至少一个至少95％相同的氨基酸序列的重链互补决定区(cdr)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含：(a)具有与seq id no:1
‑
3、9
‑
11和17所示的氨基酸序列的至少一个至少99％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区(cdr)，和(b)具有与seq id no:4
‑
6、12
‑
14和18所示的氨基酸序列的至少一个至少99％相同的氨基酸序列的重链互补决定区(cdr)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含：(a)具有与seq id no:1
‑
3、9
‑
11和17所示的氨基酸序列的至少一个100％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区(cdr)，和(b)具有与seq id no:4
‑
6、12
‑
14和18所示的氨基酸序列的至少一个100％相同的氨基酸序列的重链互补决定区(cdr)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含具有与seq id no:1、seq id no:9或seq id no:17中的一个至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:、seq id no:2或seq id no:10中的一个至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区2(cdr2)，具有与seq id no:3或seq id no:11中的一个至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区3(cdr3)，具有与seq id no:4或seq id no:12中的一个至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:5、seq id no:13或seq id no:18中的一个至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区2(cdr2)，具有与seq id no:6或seq id no:14中的一个至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区3(cdr3)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下中的至少一个：具有与seq id no:1至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:2至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区2(cdr2)，和具有与seq id no:3至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区3(cdr3)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下中的至少一个：具有与seq id no:9至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:10至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区2(cdr2)，和具有与seq id no:11至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区3(cdr3)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下中的至少一个：具有与seq id no:1至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区17(cdr1)，具有与seq id no:2至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区2(cdr2)，和具有与seq id no:3至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区3(cdr3)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下中的至少一个：具有与seq id no:4至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:5至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区2(cdr2)，和具有与seq id no:6至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区3(cdr3)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下中的至少一个：具有与seq id no:12至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:13至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区2(cdr2)，和具有与seq id no:14至少80％相同的氨
基酸序列的重链互补决定区3(cdr3)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下中的至少一个：具有与seq id no:4至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:18至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区2(cdr2)，和具有与seq id no:6至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区3(cdr3)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:7、seq id no:15或seq id no:19所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:8、seq id no:16或seq id no:20所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:7、seq id no:15或seq id no:19所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)，和含有与seq id no:8、seq id no:16或seq id no:20所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:7至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)和含有与seq id no:8至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:15至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)和含有与seq id no:16至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:19至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)和含有与seq id no:20至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:21、seq id no:23或seq id no:24所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的轻链。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:22、seq id no:25或seq id no:26所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的重链。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段与mica蛋白、micb蛋白、或mica和micb蛋白两者特异性结合。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段与mica蛋白、micb蛋白、或mica和micb蛋白两者的α
‑
3域结合。在一些情况下，mica蛋白是膜结合的mica蛋白、可溶性mica蛋白、或两者。在一些情况下，micb蛋白是膜结合的micb蛋白、可溶性micb蛋白、或两者。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段选自完整的免疫球蛋白、scfv、fab、f(ab’)2或二硫化物连接的fv。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段是igg或igm。在一些情况下，单克隆抗体或其片段是人源化的或嵌合的。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段降低可溶性mica蛋白、可溶性micb蛋白、或两者的水平。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段降低可溶性mica蛋白、可溶性micb蛋白、或两者的脱落。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段抑制可溶性mica蛋白、可溶性micb蛋白、或两者的脱落。
13.在某些实施方案中，本文公开了在有需要的个体中降低可溶性mica蛋白、可溶性micb蛋白、或两者的水平的方法，其包括向所述个体施用有效量的单克隆抗体或其抗原结合片段，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含具有与seq id no:1
‑
3、9
‑
11和17所示的氨基酸序列的至少一个至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区(cdr)，其中所述单克隆抗体不具有选自包含以下者的列表的至少一个cdr：sasqgisnyln、tsllhsg、qqyskfprt、gytftnygmn、intytgeptyaddfkg和nygnylfdy。在某些实施方案中，本文公开了在有需要的个体中降低可溶性mica蛋白、可溶性micb蛋白、或两者的水平的方法，其包括向所述个体施用有效量的单克隆抗体或其抗原结合片段，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含具有与
seq id no:4
‑
6、12
‑
14和18所示的氨基酸序列的至少一个至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区(cdr)，其中所述单克隆抗体不具有选自包含以下者的列表的至少一个cdr：sasqgisnyln、tsllhsg、qqyskfprt、gytftnygmn、intytgeptyaddfkg和nygnylfdy。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含：(a)具有与seq id no:1
‑
3、9
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11和17所示的氨基酸序列的至少一个至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区(cdr)，和(b)具有与seq id no:4
‑
6、12
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14和18所示的氨基酸序列的至少一个至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区(cdr)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含：(a)具有与seq id no:1
‑
3、9
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11和17所示的氨基酸序列的至少一个至少90％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区(cdr)，和(b)具有与seq id no:4
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6、12
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14和18所示的氨基酸序列的至少一个至少90％相同的氨基酸序列的重链互补决定区(cdr)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含：(a)具有与seq id no:1
‑
3、9
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11和17所示的氨基酸序列的至少一个至少95％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区(cdr)，和(b)具有与seq id no:4
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6、12
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14和18所示的氨基酸序列的至少一个至少95％相同的氨基酸序列的重链互补决定区(cdr)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含：(a)具有与seq id no:1
‑
3、9
‑
11和17所示的氨基酸序列的至少一个至少99％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区(cdr)，和(b)具有与seq id no:4
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6、12
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14和18所示的氨基酸序列的至少一个至少99％相同的氨基酸序列的重链互补决定区(cdr)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含：(a)具有与seq id no:1
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3、9
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11和17所示的氨基酸序列的至少一个100％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区(cdr)，和(b)具有与seq id no:4
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6、12
‑
14和18所示的氨基酸序列的至少一个100％相同的氨基酸序列的重链互补决定区(cdr)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含具有与seq id no:1、seq id no:9或seq id no:17中的一个至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:、seq id no:2或seq id no:10中的一个至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区2(cdr2)，具有与seq id no:3或seq id no:11中的一个至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区3(cdr3)，具有与seq id no:4或seq id no:12中的一个至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:5、seq id no:13或seq id no:18中的一个至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区2(cdr2)，具有与seq id no:6或seq id no:14中的一个至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区3(cdr3)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下中的至少一个：具有与seq id no:1至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:2至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区2(cdr2)，和具有与seq id no:3至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区3(cdr3)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下中的至少一个：具有与seq id no:9至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:10至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区2(cdr2)，和具有与seq id no:11至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区3(cdr3)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下中的至少一个：具有与seq id no:17至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:2至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区2(cdr2)，和具有与seq id no:3至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区3(cdr3)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下中的至少一个：具有与seq id no:4至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区1(cdr1)，具
有与seq id no:5至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区2(cdr2)，和具有与seq id no:6至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区3(cdr3)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下中的至少一个：具有与seq id no:12至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:13至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区2(cdr2)，和具有与seq id no:14至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区3(cdr3)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下中的至少一个：具有与seq id no:4至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:18至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区2(cdr2)，和具有与seq id no:6至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区3(cdr3)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:7、seq id no:15、seq id no:19所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:8、seq id no:16或seq id no:20所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:7、seq id no:15或seq id no:19所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)，和含有与seq id no:8、seq id no:16或seq id no:20所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:7至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)和含有与seq id no:8至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:15至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)和含有与seq id no:16至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:19至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)和含有与seq id no:20至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:21、seq id no:23或seq id no:24所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的轻链。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:22、seq id no:25或seq id no:26所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的重链。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段与mica蛋白、micb蛋白、或mica和micb蛋白两者特异性结合。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段与mica蛋白、micb蛋白、或mica和micb蛋白两者的α
‑
3域结合。在一些情况下，mica蛋白是膜结合的mica蛋白、可溶性mica蛋白、或两者。在一些情况下，micb蛋白是膜结合的micb蛋白、可溶性micb蛋白、或两者。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段选自完整的免疫球蛋白、scfv、fab、f(ab’)2或二硫化物连接的fv。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段是igg或igm。在一些情况下，单克隆抗体或其片段是人源化的或嵌合的。在一些情况下，单克隆抗体或其抗原结合片段降低或抑制可溶性mica蛋白、可溶性micb蛋白、或两者的脱落，从而降低可溶性mica蛋白、可溶性micb蛋白、或两者在所述个体中的水平。在一些情况下，个体患有以可溶性mica蛋白、可溶性micb蛋白、或两者的水平升高为特征的癌症。在一些情况下，癌症是肝细胞癌。
14.在某些实施方案中，本文公开了根据本文实施方案中任一项的单克隆抗体或其抗原结合片段，其用于在有需要的个体中治疗癌症。在某些实施方案中，本文公开了根据本文实施方案中任一项的单克隆抗体或其抗原结合片段，其用于制备用于在有需要的个体中治
疗癌症的药物。在一些情况下，癌症是肝细胞癌。
15.在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其与包含以下的抗体竞争结合mica/b的抗体：具有与seq id no:27所示的氨基酸序列至少约80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)。在某些实施方案中，本文公开了单克隆抗体或其抗原结合片段，其与包含以下的抗体竞争结合mica/b的抗体：具有与seq id no:28所示的氨基酸序列至少约80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。
16.附图简述
17.通过参考以下阐述了利用本发明原理的说明性实施方案的详细描述和以下附图，将理解本发明的特征和优点：
18.图1a
‑
图1b例示了通过elisa得到的抗体3f9.e4(图1a)和16f10.c12(图1b)与mica/b等位基因的结合。
19.图2例示了抗体3f9.e4与细胞表面mica的结合，其通过与亲代tc2细胞相比，转染有mica*08的tramp c2细胞的染色来评估。
20.图3例示了抗体3f9.e4和16f10.c12抑制mica从plc/prf/5细胞脱落。
21.图4a
‑
图4b例示了抗体3f9.e4(图4a)和16f10.c12(图4b)增强nk
‑
92细胞介导的对plc/prf/5细胞的细胞毒性。
22.图5例示了相对于同种型对照(ic)，针对b16/mica转染子的抗体3f9的抗肿瘤活性。
23.图6a
‑
图6c例示了与同种型对照相比，在3f9抗体处理的肿瘤中的肿瘤浸润液(til)中观察到更高百分比的nkg2d阳性nk细胞(图6a)、cd8 t细胞(图6b)和γδt细胞(图6c)。
24.图7a
‑
图7b例示了在mica转基因动物的b16/mica中用3f9抗体处理降低了肿瘤中可溶性mica的水平(图7a)和表面mica的水平(图7b)。
25.图8a
‑
图8c例示了竞争结合测定法，以说明所有抗体均结合“结构”表位，并且抗体3f9.e4竞争性结合抗体pdi
‑
1(图8b)，抗体16f10结合与pdi
‑
1和3f9稍有不同但紧密接近的表位(图8c)。
26.发明详述
27.在一些实施方案中，本文公开了特异性结合mica/b的单克隆抗体。在一些实施方案中，本文的mica/b抗体与mica/b蛋白或其片段结合并调节个体的免疫应答，从而治疗癌症(例如肝细胞癌)。
28.主要组织相容性复合体i类相关链a和b(mica/b)是天然杀伤细胞(nk)受体nkg2d的两个应力诱导配体，在介导nk和t细胞的细胞毒性中起重要作用。患病细胞(例如癌细胞)脱落的可溶性mica/b通过结合nkg2d受体使nk和t细胞脱敏，从而抑制免疫应答。因此，mica/b的调节可用于调节个体例如患有癌症的个体的免疫应答。需要结合mica/b并调节其活性的抗体以开发用于治疗癌症的新疗法。
29.某些术语
30.如本文所用，“mica/b”是指mica蛋白、micb蛋白或mica和micb蛋白两者，包括它们的变体、同种型以及与人mica/b的物种同源物。
31.如本文所用，“抗体”是指对特定抗原表现出结合特异性的糖蛋白。抗体通常在重
链和轻链的每一个中包含可变域和恒定域。因此，大多数抗体具有重链可变域(vh)和轻链可变域(vl)，它们一起形成抗体结合抗原的部分。在每个可变域内有三个互补决定区(cdr)，它们在重链可变域(vh)和轻链可变域(vl)中形成与抗原表面接触的环。本文的抗体还包括“抗原结合部分”或能够与抗原结合的抗体片段。
32.如本文所用，“嵌合”抗体是重链和/或轻链的一部分与衍生自特定物种或属于特定抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，而链的其余部分与衍生自另一物种或属于另一抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源的抗体，以及此类抗体的片段，只要它们显示出所需的生物学活性即可(参见例如，morrison et al.,proc.natl.acad.sci.usa 81:6851
‑
6855(1984))。本文中的“人源化抗体”是指在抗体序列中具有被取代的人序列的嵌合抗体。
33.术语“接受者”、“个体”、“受试者”、“宿主”和“患者”在本文可互换使用，并且在某些情况下，是指希望对其进行诊断、处理或治疗的任何哺乳动物受试者，特别是人。用于治疗目的的“哺乳动物”是指被分类为哺乳动物的任何动物，包括人、家畜和农场动物，以及实验室动物，动物园动物，运动动物或宠物，例如狗、马、猫、牛、绵羊、山羊、猪、小鼠、大鼠、兔子、豚鼠、猴子等。在一些实施方案中，哺乳动物是人。
34.如本文所用，术语“治疗”、“处理”等在某些情况下是指为了获得效果而施用药剂或执行程序。就完全或部分预防疾病或其症状而言，该效果可以是预防性的，和/或就实现部分或完全治愈疾病和/或疾病的症状而言，该效果可以是治疗性的。如本文所用，“治疗”可以包括在哺乳动物，特别是在人中治疗疾病或病症(例如癌症)，并且包括：(a)预防可能易患疾病但尚未被诊断为患有该疾病(例如，包括可能与原发疾病有关或由其引起的疾病)的受试者中存在的疾病或疾病的症状；(b)抑制疾病，即阻止其发展；和(c)缓解疾病，即导致疾病消退。治疗可以指任何成功治疗或改善或预防癌症的指标，包括任何客观或主观参数，例如消减；缓解；减轻症状或使疾病调理对患者更加耐受；恶化或下降的速度减慢；或使恶化的终点减少衰弱。症状的治疗或缓解基于一个或多个客观或主观参数；包括医师检查的结果。因此，术语“治疗”包括施用本发明的化合物或药剂以预防或延迟、减轻或阻止或抑制与疾病(例如癌症)相关的症状或病症的发展。术语“治疗效果”是指受试者中疾病、疾病症状或疾病副作用的减轻、消除或预防。
35.在某些情况下，“治疗有效量”是指当施用于受试者以治疗疾病时足以实现对该疾病的治疗的量。
36.如本文所使用的，单数形式的“一个”、“和”以及“该”包括复数对象，除非上下文另外明确指出。因此，例如，提及“抗体”包括许多抗体，而在一些实施方案中，提及“抗体”包括多种抗体，依此类推。
37.如本文所使用的，所有数值或数值范围包括在该范围内或涵盖该范围的全部整数，以及在该范围内或涵盖该范围的数值或整数的分数，除非上下文另外明确指出。因此，例如，提及90
‑
100％的范围，包括91％、92％、93％、94％、95％、95％、97％等，以及91.1％、91.2％、91.3％、91.4％、91.5％等，92.1％、92.2％、92.3％、92.4％、92.5％等，依此类推。在另一个示例中，提及1
‑
5000倍的范围，包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20倍等，以及1.1、1.2、1.3、1.4、1.5倍等，2.1、2.2、2.3、2.4、2.5倍等。
38.如本文所用，“约”数字是指包括该数字的范围，并且范围从低于该数字10％到高
于该数字10％。“约”范围是指低于该范围下限10％至高于该范围上限10％。
[0039]“同一性百分比(％)”是指两个序列(核苷酸或氨基酸)在比对中的相同位置具有相同残基的程度。例如，“氨基酸序列与seq id no：y x％相同”是指氨基酸序列与seq id no：y的同一性百分比，并且详细说明为氨基酸序列中的x％残基与seq id no：y中公开的序列残基相同。通常，计算机程序用于这种计算。比较和比对序列对的示例性程序包括align(myers和miller，1988)，fasta(pearson和lipman，1988；pearson，1990)和有缺口的blast(altschul et al.,1997)，blastp、blastn或gcg(devereux et al.,1984)。
[0040]
mica/b
[0041]
在一些实施方案中，本文公开了特异性结合mica/b的单克隆抗体。在一些实施方案中，本文还公开了竞争结合mica/b的单克隆抗体。
[0042]
主要组织相容性复合体(mhc)i类链相关基因a和基因b蛋白(mica/b)是糖基化、多态性和膜锚定的非经典mhc i类蛋白。mica/b与mhc i类有关，并具有相似的域结构，包括三个细胞外ig样域(α
‑
1、α
‑
2和α
‑
3)、跨膜域和c末端细胞质尾。然而，mica/b不与β2
‑
微球蛋白缔合，缺少cd8结合位点并且不呈递任何抗原。mica/b是免疫效应细胞(包括nk、nkt以及αβ和γδcd8

t细胞)上c型凝集素样活化受体nkg2d(natural killer group 2d)的配体。mica/b和nkg2d的相互作用在肿瘤监视和免疫应答中发挥作用。
[0043]
mica/b蛋白通常在正常细胞中以低水平表达，但是在应激或转化的细胞(例如癌细胞)中被诱导至更高的水平。携带nkg2d的免疫效应细胞与在细胞表面表达mica/b配体的应激或患病细胞的相互作用产生针对应激/患病细胞的细胞免疫应答，最终导致表达mica/b的细胞的死亡。在癌细胞中，截短的mica/b蛋白(缺乏跨膜域和细胞质尾，但保留三个包含α
‑
1、α
‑
2和α
‑
3域的细胞外域的蛋白质)经常通过蛋白酶的作用进入血液中，并导致其预期受体nkg2d在免疫效应细胞上的下调(受体内在化)。在一些情况下，mica/b糖蛋白在细胞内产生，其并非通常注定成为细胞表面膜结合的，而是掺入外泌体中并释放到细胞外，在细胞外与免疫细胞上的nkg2d受体发生相互作用。这些从癌细胞表面脱落的截短的或可溶性的mica/b配体像诱饵分子一样起作用，并导致免疫效应细胞(如nk、nkt和各种cd8

t细胞)上nkg2d受体的下调。在某些情况下，可溶性mica/b的形成导致不寻常的情况发生，即先天防御系统的效应子(其自然作用是寻找并破坏转化的细胞)被这些诱饵配体分子的免疫抑制作用所关闭，从而使癌细胞能够躲避免疫系统并不受控制地生长。
[0044]
肝细胞癌(hcc)
[0045]
在一些实施方案中，本文公开的抗mica/b抗体与mica/b蛋白或其片段结合并调节个体的免疫应答，从而治疗癌症(例如肝细胞癌)。
[0046]
肝细胞癌(hcc)是肝脏的原发性恶性肿瘤，主要发生在具有潜在慢性肝病和肝硬化的个体中。肿瘤随着局部扩张、肝内扩散和远处转移而进展。乙型肝炎和丙型肝炎使个体容易发展成慢性肝病并随后发展成hcc。肥胖、糖尿病和酗酒是导致个体容易在后续发展成hcc的其他原因。
[0047]
抗mica/b抗体
[0048]
本文提供了特异性结合mica/b蛋白的抗体。在一些实施方案中，抗mica/b抗体包含至少一条重链，并且抗mica/b抗体包含至少一条轻链。在一些实施方案中，抗mica/b抗体包含至少一条包含重链可变域(vh)的重链和至少一条包含轻链可变域(vl)的轻链。每个vh
和vl包含三个互补决定区(cdr)。vh和vl以及cdr的氨基酸序列决定了抗体的抗原结合特异性和抗原结合强度。表1总结了重链和轻链、vh和vl以及cdr的氨基酸序列。
[0049]
[0050]
[0051]
[0052][0053]
在一些实施方案中，抗体特异性结合mica蛋白。在一些实施方案中，抗体特异性结合micb蛋白。在一些实施方案中，抗体特异性结合mica蛋白和micb蛋白。在一些实施方案中，抗体结合mica蛋白的α
‑
3域。在一些实施方案中，抗体结合micb蛋白的α
‑
3域。在一些实施方案中，抗体结合mica蛋白和micb蛋白的α
‑
3域。在一些实施方案中，抗体结合mica蛋白，该mica蛋白为膜结合的mica蛋白。在一些实施方案中，抗体结合mica蛋白，该mica蛋白为可溶性mica蛋白。在一些实施方案中，抗体结合mica蛋白，该mica蛋白既是膜结合的mica蛋白又是可溶性mica蛋白。在一些实施方案中，抗体结合micb蛋白，该micb蛋白为膜结合的micb蛋白。在一些实施方案中，抗体结合micb蛋白，该micb蛋白为可溶性mica蛋白。在一些实施方案中，抗体结合micb蛋白，该micb蛋白既是膜结合的micb蛋白又是可溶性micb蛋白。
[0054]
在一些实施方案中，特异性结合mica/b的抗体是单克隆抗体。在一些实施方案中，抗体是抗原结合片段。在一些实施方案中，抗体选自完整的免疫球蛋白、scfv、fab、f(ab’)2或二硫化物连接的fv。在一些实施方案中，抗体是igg或igm。在一些实施方案中，抗体是人源化的。在一些实施方案中，抗体是嵌合的。
[0055]
mica/b抗体重链和轻链
[0056]
本文公开了具有轻链的特异性结合mica/b的抗体。在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含具有与seq id no:21、seq id no:23或seq id no:24所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，轻链具有与seq id no:21、seq id no:23或seq id no:24所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，轻链具有与seq id no:21、seq id no:23或seq id no:24所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列。
[0057]
本文还公开了具有重链的特异性结合mica/b的抗体。在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含具有与seq id no:22、seq id no:25或seq id no:26所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，重链具有与seq id no:22、seq id no:25或seq id no:26所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、
85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，重链具有与seq id no:22、seq id no:25或seq id no:26所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列。
[0058]
本文还公开了包含轻链和重链的结合mica/b的抗体。在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含具有与seq id no:21、seq id no:23或seq id no:24所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链，和具有与seq id no:22、seq id no:25或seq id no:26所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，轻链具有与seq id no:21、seq id no:23或seq id no:24所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列，并且重链具有与seq id no:22、seq id no:25或seq id no:26所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，轻链具有与seq id no:21、seq id no:23或seq id no:24所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列，并且重链具有与seq id no:22、seq id no:25或seq id no:26所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列。
[0059]
在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含具有与seq id no:21所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链，和具有与seq id no:22所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，轻链具有与seq id no:21所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列，并且重链具有与seq id no:22所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，轻链具有与seq id no:21所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列，并且重链具有与seq id no:22所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列。
[0060]
在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含具有与seq id no:23所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链，和具有与seq id no:25所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，轻链具有与seq id no:23所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列，并且重链具有与seq id no:25所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，轻链具有与seq id no:23所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列，并且重链具有与seq id no:25所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列。
[0061]
在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含具有与seq id no:23所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链，和具有与seq id no:26所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，轻链具有与seq id no:23所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列，并且重链具有与seq id no:26所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、
88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，轻链具有与seq id no:23所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列，并且重链具有与seq id no:26所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列。
[0062]
在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含具有与seq id no:24所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链，和具有与seq id no:25所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，轻链具有与seq id no:24所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列，并且重链具有与seq id no:25所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，轻链具有与seq id no:24所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列，并且重链具有与seq id no:25所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列。
[0063]
在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含具有与seq id no:24所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链，和具有与seq id no:26所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，轻链具有与seq id no:24所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列，并且重链具有与seq id no:26所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，轻链具有与seq id no:24所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列，并且重链具有与seq id no:26所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列。
[0064]
mica/b抗体可变域
[0065]
本文公开了特异性结合mica/b的抗体，其具有包含轻链可变域(vl)的轻链。在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含具有与seq id no:7、seq id no:15或seq id no:19所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)。在一些实施方案中，vl具有与seq id no:7、seq id no:15或seq id no:19所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，vl具有与seq id no:7、seq id no:15或seq id no:19所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列。
[0066]
本文还公开了特异性结合mica/b的抗体，其具有包含重链可变域(vh)的重链。在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含具有与seq id no:8、seq id no:16或seq id no:20所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。在一些实施方案中，vh具有与seq id no:8、seq id no:16或seq id no:20所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，vh具有与seq id no:8、seq id no:16或seq id no:20所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列。
[0067]
本文还公开了包含轻链可变域(vl)和重链可变域(vh)的结合mica/b的抗体。在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含具有与seq id no:7、seq id no:15或seq id no:19所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)，和具有与seq id no:
8、seq id no:16或seq id no:20所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。在一些实施方案中，vl具有与seq id no:7、seq id no:15或seq id no:19所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列，并且vh具有与seq id no:8、seq id no:16或seq id no:20所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，vl具有与seq id no:7、seq id no:15或seq id no:19所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列，并且vh具有与seq id no:8、seq id no:16或seq id no:20所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列。
[0068]
在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含具有与seq id no:7所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)，和具有与seq id no:8所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。在一些实施方案中，vl具有与seq id no:7所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列，并且vh具有与seq id no:8所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，vl具有与seq id no:7所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列，并且vh具有与seq id no:8所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列。
[0069]
在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含具有与seq id no:15所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)，和具有与seq id no:16所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。在一些实施方案中，vl具有与seq id no:15所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列，并且vh具有与seq id no:16所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，vl具有与seq id no:15所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列，并且vh具有与seq id no:16所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列。
[0070]
在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含具有与seq id no:19所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)，和具有与seq id no:20所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。在一些实施方案中，vl具有与seq id no:19所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列，并且vh具有与seq id no:20所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，vl具有与seq id no:19所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列，并且vh具有与seq id no:20所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列。
[0071]
mica/b抗体互补决定区
[0072]
本文公开了特异性结合mica/b的抗体，其具有包含轻链互补决定区(cdr)的轻链。在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含具有与seq id no:1
‑
3、9
‑
11和17所示的氨基酸序列的至少一个至少约70％相同的氨基酸序列的轻链cdr序列。在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含具有与seq id no:1
‑
3、9
‑
11和17所示的氨基酸序列的至少一个至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的轻链cdr序列。在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含具有与seq id no:1
‑
3、9
‑
11和17所示的氨基酸序列的至少一个100％相同的氨基酸序列的轻链cdr序列。
[0073]
本文还公开了特异性结合mica/b的抗体，其具有包含重链互补决定区(cdr)的重链。在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含具有与seq id no:4
‑
6、12
‑
14和18所示的氨基酸序列的至少一个至少约70％相同的氨基酸序列的重链cdr序列。在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含具有与seq id no:4
‑
6、12
‑
14和18所示的氨基酸序列的至少一个至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的重链cdr序列。在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含具有与seq id no:4
‑
6、12
‑
14和18所示的氨基酸序列的至少一个100％相同的氨基酸序列的重链cdr序列。
[0074]
本文还公开了包含轻链互补决定区(cdr)和重链互补决定区(cdr)的结合mica/b的抗体。在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含具有与seq id no:1
‑
3、9
‑
11和17所示的氨基酸序列的至少一个至少约70％相同的氨基酸序列的轻链cdr序列，和具有与seq id no:4
‑
6、12
‑
14和18所示的氨基酸序列的至少一个至少约70％相同的氨基酸序列的重链cdr序列。在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含具有与seq id no:1
‑
3、9
‑
11和17所示的氨基酸序列的至少一个至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的轻链cdr序列，和具有与seq id no:4
‑
6、12
‑
14和18所示的氨基酸序列的至少一个至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的重链cdr序列。在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含具有与seq id no:1
‑
3、9
‑
11和17所示的氨基酸序列的至少一个100％相同的氨基酸序列的轻链cdr序列，和具有与seq id no:4
‑
6、12
‑
14和18所示的氨基酸序列的至少一个100％相同的氨基酸序列的重链cdr序列。
[0075]
在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含具有与seq id no:1、seq id no:9或seq id no:17中的一个至少约70％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:、seq id no:2或seq id no:10中的一个至少约70％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区2(cdr2)，具有与seq id no:3或seq id no:11中的一个至少约70％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区3(cdr3)，具有与seq id no:4或seq id no:12中的一个至少约70％相同的氨基酸序列的重链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:5、seq id no:13或seq id no:18中的一个至少约70％相同的氨基酸序列的重链互补决定区2(cdr2)，具有与seq id no:6或seq id no:14中的一个至少约70％相同的氨基酸序列的重链互补决定区3(cdr3)。在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含具有与seq id no:1、seq id no:9或
no:9所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链cdr1，具有与seq id no:10所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链cdr2，和具有与seq id no:11所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链cdr3。在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含以下中的至少一个：具有与seq id no:9所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的轻链cdr1，具有与seq id no:10所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的轻链cdr2，和具有与seq id no:11所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的轻链cdr3。在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含以下中的至少一个：具有与seq id no:9所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的轻链cdr1，具有与seq id no:10所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的轻链cdr2，和具有与seq id no:11所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的轻链cdr3。
[0078]
在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含以下中的至少一个：具有与seq id no:17所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链cdr1，具有与seq id no:2所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链cdr2，和具有与seq id no:3所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链cdr3。在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含以下中的至少一个：具有与seq id no:17所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的轻链cdr1，具有与seq id no:2所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的轻链cdr2，和具有与seq id no:3所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的轻链cdr3。在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含以下中的至少一个：具有与seq id no:17所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的轻链cdr1，具有与seq id no:2所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的轻链cdr2，和具有与seq id no:3所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的轻链cdr3。
[0079]
在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含以下中的至少一个：具有与seq id no:4所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链cdr1，具有与seq id no:5所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链cdr2，具有与seq id no:6所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链cdr3。在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含以下中的至少一个：具有与seq id no:4所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的重链cdr1，具有与seq id no:5所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的重链cdr2，具有与seq id no:6所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、
89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的重链cdr3。在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含以下中的至少一个：具有与seq id no:4所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的重链cdr1，具有与seq id no:5所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的重链cdr2，具有与seq id no:6所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的重链cdr3。
[0080]
在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含以下中的至少一个：具有与seq id no:12所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链cdr1，具有与seq id no:13所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链cdr2，具有与seq id no:14所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链cdr3。在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含以下中的至少一个：具有与seq id no:12所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的重链cdr1，具有与seq id no:13所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的重链cdr2，具有与seq id no:14所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的重链cdr3。在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含以下中的至少一个：具有与seq id no:12所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的重链cdr1，具有与seq id no:13所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的重链cdr2，具有与seq id no:14所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的重链cdr3。
[0081]
在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含以下中的至少一个：具有与seq id no:4所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链cdr1，具有与seq id no:18所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链cdr2，具有与seq id no:6所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链cdr3。在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含以下中的至少一个：具有与seq id no:4所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的重链cdr1，具有与seq id no:18所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的重链cdr2，具有与seq id no:6所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的重链cdr3。在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含以下中的至少一个：具有与seq id no:4所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的重链cdr1，具有与seq id no:18所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的重链cdr2，具有与seq id no:6所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的重链cdr3。
[0082]
在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含以下中的至少一个：具有与seq id no:1所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链cdr1，具有与seq id no:2所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链cdr2，具有与seq id no:3所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链cdr3，具有与seq id no:4所示的氨基酸序
列至少约70％相同的氨基酸序列的重链cdr1，具有与seq id no:5所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链cdr2，和具有与seq id no:6所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链cdr3。在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含以下中的至少一个：具有与seq id no:1所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的轻链cdr1，具有与seq id no:2所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的轻链cdr2，具有与seq id no:3所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的轻链cdr3，具有与seq id no:4所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的重链cdr1，具有与seq id no:5所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的重链cdr2，和具有与seq id no:6所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的重链cdr3。在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含以下中的至少一个：具有与seq id no:1所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的轻链cdr1，具有与seq id no:2所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的轻链cdr2，具有与seq id no:3所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的轻链cdr3，具有与seq id no:4所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的重链cdr1，具有与seq id no:5所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的重链cdr2，和具有与seq id no:6所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的重链cdr3。
[0083]
在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含以下中的至少一个：具有与seq id no:9所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链cdr1，具有与seq id no:10所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链cdr2，具有与seq id no:11所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链cdr3，具有与seq id no:12所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链cdr1，具有与seq id no:13所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链cdr2，和具有与seq id no:14所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链cdr3。在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含以下中的至少一个：具有与seq id no:9所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的轻链cdr1，具有与seq id no:10所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的轻链cdr2，具有与seq id no:11所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的轻链cdr3，具有与seq id no:12所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基
酸序列的重链cdr1，具有与seq id no:13所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的重链cdr2，和具有与seq id no:14所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的重链cdr3。在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含以下中的至少一个：具有与seq id no:9所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的轻链cdr1，具有与seq id no:10所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的轻链cdr2，具有与seq id no:11所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的轻链cdr3，具有与seq id no:12所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的重链cdr1，具有与seq id no:13所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的重链cdr2，和具有与seq id no:14所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的重链cdr3。
[0084]
在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含以下中的至少一个：具有与seq id no:17所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链cdr1，具有与seq id no:2所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链cdr2，具有与seq id no:3所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链cdr3，具有与seq id no:4所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链cdr1，具有与seq id no:18所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链cdr2，和具有与seq id no:6所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链cdr3。在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含以下中的至少一个：具有与seq id no:17所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的轻链cdr1，具有与seq id no:2所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的轻链cdr2，具有与seq id no:3所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的轻链cdr3，具有与seq id no:4所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的重链cdr1，具有与seq id no:18所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的重链cdr2，和具有与seq id no:6所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的重链cdr3。在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含以下中的至少一个：具有与seq id no:17所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的轻链cdr1，具有与seq id no:2所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的轻链cdr2，具有与seq id no:3所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的轻链cdr3，具有与seq id no:4所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的重链cdr1，具有与seq id no:18所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的重链cdr2，和具有与seq id no:6所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的重链cdr3。
[0085]
在一些实施方案中，结合mica/b的抗体不具有选自包含以下者的列表的至少一个
cdr：sasqgisnyln、tsllhsg、qqyskfprt、gytftnygmn、intytgeptyaddfkg和nygnylfdy。
[0086]
竞争性结合
[0087]
在一些实施方案中，本文公开了与包含以下的抗体竞争结合mica/b的抗体：具有与seq id no:27所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)。在一些实施方案中，vl具有与seq id no:27所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，vl具有与seq id no:27所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列。
[0088]
在一些实施方案中，本文公开了与包含以下的抗体竞争结合mica/b的抗体：具有与seq id no:28所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。在一些实施方案中，vh具有与seq id no:28所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，vh具有与seq id no:28所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列。
[0089]
在一些实施方案中，本文公开了与包含以下的抗体竞争结合mica/b的抗体：具有与seq id no:27所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)和具有与seq id no:28所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。在一些实施方案中，vl具有与seq id no:27所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列，并且vh具有与seq id no:28所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，vl具有与seq id no:27所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列，并且vh具有与seq id no:28所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列。
[0090]
治疗方法和用途
[0091]
本文提供了在有需要的个体中治疗癌症(例如肝细胞癌)的方法，其包括施用本文公开的抗mica/b抗体。
[0092]
本文还提供了在有需要的个体中降低可溶性mica/b蛋白水平的方法，其包括施用本文公开的抗mica/b抗体。
[0093]
本文还提供了通过在有需要的个体中防止或阻断可溶性mica/b和nkg2d受体之间的相互作用来减轻或抑制免疫抑制环境的方法，其包括施用本文公开的抗mica/b抗体。
[0094]
在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含具有与seq id no:1
‑
3、9
‑
11和17所示的氨基酸序列的至少一个至少约70％相同的氨基酸序列的轻链cdr序列。在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含具有与seq id no:1
‑
3、9
‑
11和17所示的氨基酸序列的至少一个至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的轻链cdr序列。在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含具有与seq id no:1
‑
3、9
‑
11和17所示的氨基酸序列的至少一个100％相同的氨基酸序列的轻链cdr序列。
[0095]
在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含具有与seq id no:4
‑
6、12
‑
14和18所
示的氨基酸序列的至少一个至少约70％相同的氨基酸序列的重链cdr序列。在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含具有与seq id no:4
‑
6、12
‑
14和18所示的氨基酸序列的至少一个至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的重链cdr序列。在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含具有与seq id no:4
‑
6、12
‑
14和18所示的氨基酸序列的至少一个100％相同的氨基酸序列的重链cdr序列。
[0096]
在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含具有与seq id no:1
‑
3、9
‑
11和17所示的氨基酸序列的至少一个至少约70％相同的氨基酸序列的轻链cdr序列，和具有与seq id no:4
‑
6、12
‑
14和18所示的氨基酸序列的至少一个至少约70％相同的氨基酸序列的重链cdr序列。在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含具有与seq id no:1
‑
3、9
‑
11和17所示的氨基酸序列的至少一个至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的轻链cdr序列，和具有与seq id no:4
‑
6、12
‑
14和18所示的氨基酸序列的至少一个至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的重链cdr序列。在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含具有与seq id no:1
‑
3、9
‑
11和17所示的氨基酸序列的至少一个100％相同的氨基酸序列的轻链cdr序列，和具有与seq id no:4
‑
6、12
‑
14和18所示的氨基酸序列的至少一个100％相同的氨基酸序列的重链cdr序列。
[0097]
在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含具有与seq id no:1、seq id no:9或seq id no:17中的一个至少约70％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:、seq id no:2或seq id no:10中的一个至少约70％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区2(cdr2)，具有与seq id no:3或seq id no:11中的一个至少约70％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区3(cdr3)，具有与seq id no:4或seq id no:12中的一个至少约70％相同的氨基酸序列的重链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:5、seq id no:13或seq id no:18中的一个至少约70％相同的氨基酸序列的重链互补决定区2(cdr2)，具有与seq id no:6或seq id no:14中的一个至少约70％相同的氨基酸序列的重链互补决定区3(cdr3)。在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含具有与seq id no:1、seq id no:9或seq id no:17中的一个至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:、seq id no:2或seq id no:10中的一个至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区2(cdr2)，具有与seq id no:3或seq id no:11中的一个至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区3(cdr3)，具有与seq id no:4或seq id no:12中的一个至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的重链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:5、seq id no:13或seq id no:18中的一个至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或
99％相同的氨基酸序列的重链互补决定区2(cdr2)，具有与seq id no:6或seq id no:14中的一个至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的重链互补决定区3(cdr3)。在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含具有与seq id no:1、seq id no:9或seq id no:17中的一个100％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:、seq id no:2或seq id no:10中的一个100％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区2(cdr2)，具有与seq id no:3或seq id no:11中的一个100％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区3(cdr3)，具有与seq id no:4或seq id no:12中的一个100％相同的氨基酸序列的重链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:5、seq id no:13或seq id no:18中的一个100％相同的氨基酸序列的重链互补决定区2(cdr2)，具有与seq id no:6或seq id no:14中的一个100％相同的氨基酸序列的重链互补决定区3(cdr3)。
[0098]
在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含以下中的至少一个：具有与seq id no:1所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链cdr1，具有与seq id no:2所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链cdr2，和具有与seq id no:3所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链cdr3。在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含以下中的至少一个：具有与seq id no:1所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的轻链cdr1，具有与seq id no:2所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的轻链cdr2，和具有与seq id no:3所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的轻链cdr3。在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含以下中的至少一个：具有与seq id no:1所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的轻链cdr1，具有与seq id no:2所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的轻链cdr2，和具有与seq id no:3所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的轻链cdr3。
[0099]
在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含以下中的至少一个：具有与seq id no:9所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链cdr1，具有与seq id no:10所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链cdr2，和具有与seq id no:11所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链cdr3。在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含以下中的至少一个：具有与seq id no:9所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的轻链cdr1，具有与seq id no:10所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的轻链cdr2，和具有与seq id no:11所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的轻链cdr3。在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含以下中的至少一个：具有与seq id no:9所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的轻链cdr1，具有与seq id no:10
所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的轻链cdr2，和具有与seq id no:11所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的轻链cdr3。
[0100]
在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含以下中的至少一个：具有与seq id no:17所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链cdr1，具有与seq id no:2所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链cdr2，和具有与seq id no:3所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链cdr3。在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含以下中的至少一个：具有与seq id no:17所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的轻链cdr1，具有与seq id no:2所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的轻链cdr2，和具有与seq id no:3所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的轻链cdr3。在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含以下中的至少一个：具有与seq id no:17所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的轻链cdr1，具有与seq id no:2所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的轻链cdr2，和具有与seq id no:3所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的轻链cdr3。
[0101]
在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含以下中的至少一个：具有与seq id no:4所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链cdr1，具有与seq id no:5所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链cdr2，具有与seq id no:6所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链cdr3。在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含以下中的至少一个：具有与seq id no:4所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的重链cdr1，具有与seq id no:5所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的重链cdr2，具有与seq id no:6所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的重链cdr3。在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含以下中的至少一个：具有与seq id no:4所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的重链cdr1，具有与seq id no:5所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的重链cdr2，具有与seq id no:6所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的重链cdr3。
[0102]
在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含以下中的至少一个：具有与seq id no:12所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链cdr1，具有与seq id no:13所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链cdr2，具有与seq id no:14所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链cdr3。在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含以下中的至少一个：具有与seq id no:12所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的重链cdr1，具有与seq id no:13所示的氨基
酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的重链cdr2，具有与seq id no:14所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的重链cdr3。在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含以下中的至少一个：具有与seq id no:12所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的重链cdr1，具有与seq id no:13所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的重链cdr2，具有与seq id no:14所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的重链cdr3。
[0103]
在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含以下中的至少一个：具有与seq id no:4所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链cdr1，具有与seq id no:18所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链cdr2，具有与seq id no:6所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链cdr3。在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含以下中的至少一个：具有与seq id no:4所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的重链cdr1，具有与seq id no:18所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的重链cdr2，具有与seq id no:6所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的重链cdr3。在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含以下中的至少一个：具有与seq id no:4所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的重链cdr1，具有与seq id no:18所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的重链cdr2，具有与seq id no:6所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列的重链cdr3。
[0104]
在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含以下中的至少一个：具有与seq id no:1所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链cdr1，具有与seq id no:2所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链cdr2，具有与seq id no:3所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链cdr3，具有与seq id no:4所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链cdr1，具有与seq id no:5所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链cdr2，和具有与seq id no:6所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链cdr3。在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含以下中的至少一个：具有与seq id no:1所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的轻链cdr1，具有与seq id no:2所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的轻链cdr2，具有与seq id no:3所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列的轻链cdr3，具有与seq id no:4所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基
id no:8、seq id no:16或seq id no:20所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列。
[0110]
在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含具有与seq id no:7、seq id no:15或seq id no:19所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)，和具有与seq id no:8、seq id no:16或seq id no:20所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。在一些实施方案中，vl具有与seq id no:7、seq id no:15或seq id no:19所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列，并且vh具有与seq id no:8、seq id no:16或seq id no:20所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，vl具有与seq id no:7、seq id no:15或seq id no:19所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列，并且vh具有与seq id no:8、seq id no:16或seq id no:20所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列。
[0111]
在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含具有与seq id no:7所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)，和具有与seq id no:8所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。在一些实施方案中，vl具有与seq id no:7所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列，并且vh具有与seq id no:8所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，vl具有与seq id no:7所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列，并且vh具有与seq id no:8所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列。
[0112]
在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含具有与seq id no:15所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)，和具有与seq id no:16所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。在一些实施方案中，vl具有与seq id no:15所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列，并且vh具有与seq id no:16所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，vl具有与seq id no:15所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列，并且vh具有与seq id no:16所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列。
[0113]
在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含具有与seq id no:19所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)，和具有与seq id no:20所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。在一些实施方案中，vl具有与seq id no:19所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列，并且vh具有与seq id no:20所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、
84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，vl具有与seq id no:19所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列，并且vh具有与seq id no:20所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列。
[0114]
在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含具有与seq id no:21、seq id no:23或seq id no:24所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，轻链具有与seq id no:21、seq id no:23或seq id no:24所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，轻链具有与seq id no:21、seq id no:23或seq id no:24所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列。
[0115]
在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含具有与seq id no:22、seq id no:25或seq id no:26所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，重链具有与seq id no:22、seq id no:25或seq id no:26所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，重链具有与seq id no:22、seq id no:25或seq id no:26所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列。
[0116]
本文还公开了包含轻链和重链的结合mica/b的抗体。在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含具有与seq id no:21、seq id no:23或seq id no:24所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链，和具有与seq id no:22、seq id no:25或seq id no:26所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，轻链具有与seq id no:21、seq id no:23或seq id no:24所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列，并且重链具有与seq id no:22、seq id no:25或seq id no:26所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，轻链具有与seq id no:21、seq id no:23或seq id no:24所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列，并且重链具有与seq id no:22、seq id no:25或seq id no:26所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列。
[0117]
在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含具有与seq id no:21所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链，和具有与seq id no:22所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，轻链具有与seq id no:21所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列，并且重链具有与seq id no:22所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，轻链具有与seq id no:21所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列，并且重链具有与seq id no:22所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列。
[0118]
在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含具有与seq id no:23所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链，和具有与seq id no:25所示的氨基酸序列至少约
70％相同的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，轻链具有与seq id no:23所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列，并且重链具有与seq id no:25所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，轻链具有与seq id no:23所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列，并且重链具有与seq id no:25所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列。
[0119]
在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含具有与seq id no:23所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链，和具有与seq id no:26所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，轻链具有与seq id no:23所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列，并且重链具有与seq id no:26所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，轻链具有与seq id no:23所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列，并且重链具有与seq id no:26所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列。
[0120]
在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含具有与seq id no:24所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链，和具有与seq id no:25所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，轻链具有与seq id no:24所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列，并且重链具有与seq id no:25所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，轻链具有与seq id no:24所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列，并且重链具有与seq id no:25所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列。
[0121]
在一些实施方案中，结合mica/b的抗体包含具有与seq id no:24所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链，和具有与seq id no:26所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，轻链具有与seq id no:24所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列，并且重链具有与seq id no:26所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，轻链具有与seq id no:24所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列，并且重链具有与seq id no:26所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列。
[0122]
在一些实施方案中，抗体与包含以下的抗体竞争结合mica/b：具有与seq id no:27所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)。在一些实施方案中，vl具有与seq id no:27所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，vl具有与seq id no:27所示的氨基酸序列100％相
同的氨基酸序列。
[0123]
在一些实施方案中，抗体与包含以下的抗体竞争结合mica/b：具有与seq id no:28所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。在一些实施方案中，vh具有与seq id no:28所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，vh具有与seq id no:28所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列。
[0124]
在一些实施方案中，抗体与包含以下的抗体竞争结合mica/b：具有与seq id no:27所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)，和具有与seq id no:28所示的氨基酸序列至少约70％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。在一些实施方案中，vl具有与seq id no:27所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列，并且vh具有与seq id no:28所示的氨基酸序列至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，vl具有与seq id no:27所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列，并且vh具有与seq id no:28所示的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列。
[0125]
在一些实施方案中，抗体特异性结合mica蛋白。在一些实施方案中，抗体特异性结合micb蛋白。在一些实施方案中，抗体特异性结合mica和micb蛋白两者。在一些实施方案中，抗体结合mica蛋白的α
‑
3域。在一些实施方案中，抗体结合micb蛋白的α
‑
3域。在一些实施方案中，抗体结合mica蛋白和micb蛋白的α
‑
3域。在一些实施方案中，抗体结合mica蛋白，该mica蛋白为膜结合的mica蛋白。在一些实施方案中，抗体结合mica蛋白，该mica蛋白为可溶性mica蛋白。在一些实施方案中，抗体结合mica蛋白，该mica蛋白既是膜结合的mica蛋白又是可溶性mica蛋白。在一些实施方案中，抗体结合micb蛋白，该micb蛋白为膜结合的micb蛋白。在一些实施方案中，抗体结合micb蛋白，该micb蛋白为可溶性mica蛋白。在一些实施方案中，抗体结合micb蛋白，该micb蛋白既是膜结合的micb蛋白又是可溶性micb蛋白。
[0126]
在一些实施方案中，特异性结合mica/b的抗体是单克隆抗体。在一些实施方案中，抗体是抗原结合片段。在一些实施方案中，抗体选自完整的免疫球蛋白、scfv、fab、f(ab’)2或二硫化物连接的fv。在一些实施方案中，抗体是igg或igm。在一些实施方案中，抗体是人源化的。在一些实施方案中，抗体是嵌合的。
[0127]
在一些实施方案中，本文公开的抗体降低可溶性mica蛋白的水平。在一些实施方案中，本文公开的抗体降低可溶性micb蛋白的水平。在一些实施方案中，本文公开的抗体降低可溶性mica蛋白和可溶性micb蛋白的水平。在一些实施方案中，本文公开的抗体降低可溶性mica蛋白的脱落。在一些实施方案中，本文公开的抗体降低可溶性micb蛋白的脱落。在一些实施方案中，本文公开的抗体降低可溶性mica蛋白和可溶性micb蛋白的脱落。在一些实施方案中，本文公开的抗体抑制可溶性mica蛋白的脱落。在一些实施方案中，本文公开的抗体抑制可溶性micb蛋白的脱落。在一些实施方案中，本文公开的抗体抑制可溶性mica蛋白和可溶性micb蛋白的脱落。
[0128]
预期任何合适的给药途径与本文公开的方法一起使用。在一些实施方案中，抗体
通过静脉内施用而施用。在一些实施方案中，抗体通过皮下施用而施用。在一些实施方案中，抗体局部地施用。在一些实施方案中，抗体全身性地(例如，静脉内、肌内、皮下、皮内、经口、鼻内、舌下)施用。在一些实施方案中，将抗体配制成药膏、洗剂或乳剂。在一些实施方案中，将抗体配制成溶液。在一些实施方案中，将抗体配制用于局部、经口、经颊或鼻腔施用。
[0129]
在一些实施方案中，在施用抗体之前监测个体。确定症状并评估其严重性。如本文所述或本领域技术人员已知的，如本文所述的抗体随时间推移单独或多次单独施用或与其他治疗组合施用。在一些实施方案中，监测个体，从而确定治疗方案的功效。在一些实施方案中，响应于初步的治疗结果来修改治疗方案，使得改变治疗剂量或频率或剂量和频率，从而就症状减轻、副作用减少或症状缓解和副作用减少的组合而言达到所需的受试者应答水平。
[0130]
预期治疗有效量或剂量包括约0.01mg/kg至约20mg/kg的剂量,例如,约0.01mg/kg、约0.02mg/kg、约0.03mg/kg、约0.04mg/kg、约0.05mg/kg、约0.06mg/kg、约0.07mg/kg、约0.08mg/kg、约0.09mg/kg、约0.1mg/kg、约0.2mg/kg、约0.3mg/kg、约0.4mg/kg、约0.5mg/kg、约0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1.0mg/kg、约1.1mg/kg、约1.2mg/kg、约1.3mg/kg、约1.4mg/kg、约1.5mg/kg、约1.6mg/kg、约1.7mg/kg、约1.8mg/kg、约1.9mg/kg、约2mg/kg、约2.1mg/kg、约2.2mg/kg、约2.3mg/kg、约2.4mg/kg、约2.5mg/kg、约2.6mg/kg、约2.7mg/kg、约2.8mg/kg、约2.9mg/kg、约3mg/kg、约3.1mg/kg、约3.2mg/kg、约3.3mg/kg、约3.4mg/kg、约3.5mg/kg、约3.6mg/kg、约3.7mg/kg、约3.8mg/kg、约3.9mg/kg、约4mg/kg、约4.1mg/kg、约4.2mg/kg、约4.3mg/kg、约4.4mg/kg、约4.5mg/kg、约4.6mg/kg、约4.7mg/kg、约4.8mg/kg、约4.9mg/kg、约5mg/kg、约5.1mg/kg、约5.2mg/kg、约5.3mg/kg、约5.4mg/kg、约5.5mg/kg、约5.6mg/kg、约5.7mg/kg、约5.8mg/kg、约5.9mg/kg、约6mg/kg、约6.1mg/kg、约6.2mg/kg、约6.3mg/kg、约6.4mg/kg、约6.5mg/kg、约6.6mg/kg、约6.7mg/kg、约6.8mg/kg、约6.9mg/kg、约7mg/kg、约7.1mg/kg、约7.2mg/kg、约7.3mg/kg、约7.4mg/kg、约7.5mg/kg、约7.6mg/kg、约7.7mg/kg、约7.8mg/kg、约7.9mg/kg、约8mg/kg、约8.1mg/kg、约8.2mg/kg、约8.3mg/kg、约8.4mg/kg、约8.5mg/kg、约8.6mg/kg、约8.7mg/kg、约8.8mg/kg、约8.9mg/kg、约9mg/kg、约9.1mg/kg、约9.2mg/kg、约9.3mg/kg、约9.4mg/kg、约9.5mg/kg、约9.6mg/kg、约9.7mg/kg、约9.8mg/kg、约9.9mg/kg、约10mg/kg、约10.1mg/kg、约10.2mg/kg、约10.3mg/kg、约10.4mg/kg、约10.5mg/kg、约10.6mg/kg、约10.7mg/kg、约10.8mg/kg、约10.9mg/kg、约11mg/kg、约11.1mg/kg、约11.2mg/kg、约11.3mg/kg、约11.4mg/kg、约11.5mg/kg、约11.6mg/kg、约11.7mg/kg、约11.8mg/kg、约11.9mg/kg、约12mg/kg、约12.1mg/kg、约12.2mg/kg、约12.3mg/kg、约12.4mg/kg、约12.5mg/kg、约12.6mg/kg、约12.7mg/kg、约12.8mg/kg、约12.9mg/kg、约13mg/kg、约13.1mg/kg、约13.2mg/kg、约13.3mg/kg、约13.4mg/kg、约13.5mg/kg、约13.6mg/kg、约13.7mg/kg、约13.8mg/kg、约13.9mg/kg、约14mg/kg、约14.1mg/kg、约14.2mg/kg、约14.3mg/kg、约14.4mg/kg、约14.5mg/kg、约14.6mg/kg、约14.7mg/kg、约14.8mg/kg、约14.9mg/kg、约15mg/kg、约15.1mg/kg、约15.2mg/kg、约15.3mg/kg、约15.4mg/kg、约15.5mg/kg、约15.6mg/kg、约15.7mg/kg、约15.8mg/kg、约15.9mg/kg、约16mg/kg、约16.1mg/kg、约16.2mg/kg、约16.3mg/kg、约16.4mg/kg、约16.5mg/kg、约16.6mg/kg、约16.7mg/kg、约16.8mg/kg、约16.9mg/kg、约17mg/kg、约17.1mg/kg、约17.2mg/kg、约17.3mg/kg、约17.4mg/kg、约17.5mg/kg、约17.6mg/kg、约17.7mg/kg、约17.8mg/kg、约17.9mg/kg、约
18mg/kg、约18.1mg/kg、约18.2mg/kg、约18.3mg/kg、约18.4mg/kg、约18.5mg/kg、约18.6mg/kg、约18.7mg/kg、约18.8mg/kg、约18.9mg/kg、约19mg/kg、约19.1mg/kg、约19.2mg/kg、约19.3mg/kg、约19.4mg/kg、约19.5mg/kg、约19.6mg/kg、约19.7mg/kg、约19.8mg/kg、约19.9mg/kg、或约20mg/kg。在某些情况下，预期治疗有效量或剂量包括约0.1mg/kg至约2.0mg/kg的剂量。
[0131]
本文的治疗方法包括以本文公开的剂量一次或多次施用抗mica/b抗体。在一些实施方案中，方法包括一次施用抗mica/b抗体。在一些实施方案中，方法包括两次施用抗mica/b抗体。在一些实施方案中，方法包括三次施用抗mica/b抗体。在一些实施方案中，方法包括四次施用抗mica/b抗体。在一些实施方案中，方法包括五次施用抗mica/b抗体。在一些实施方案中，方法包括六次施用抗mica/b抗体。在一些实施方案中，每天一次或多次施用抗mica/b抗体。在一些实施方案中，每周一次或多次施用抗mica/b抗体。在一些实施方案中，每两周一次或多次施用抗mica/b抗体。在一些实施方案中，每月一次或多次施用抗mica/b抗体。在一些实施方案中，每三个月一次或多次施用抗mica/b抗体。在一些实施方案中，每六个月一次或多次施用抗mica/b抗体。在一些实施方案中，每年一次或多次施用抗mica/b抗体。
[0132]
在一些实施方案中，本文公开的治疗方法是单一疗法。在一些实施方案中，本文公开的治疗方法是联合疗法。在一些实施方案中，联合疗法包括与另一种治疗剂联合施用抗mica/b抗体。在一些实施方案中，治疗剂包括化学治疗剂。在一些实施方案中，化学治疗剂包括但不限于细胞毒性剂，抗代谢剂(例如叶酸拮抗剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物等)，拓扑异构酶抑制剂(例如喜树碱衍生物、蒽二酮、蒽环类、表鬼臼毒素、喹啉生物碱等)，抗微管剂(例如紫杉烷、长春花生物碱)，蛋白质合成抑制剂(例如三尖杉碱、喜树碱衍生物、喹啉生物碱)，烷基化剂(例如烷基磺酸盐、乙烯亚胺、氮芥、亚硝基脲、铂衍生物、三氮烯等)，生物碱，萜类，激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，本文公开的抗mica/b抗体与诱导免疫应答的治疗剂联合施用。在一些实施方案中，本文公开的抗mica/b抗体与抑制免疫应答下调的治疗剂联合施用。在一些实施方案中，诱导免疫应答包括激活或上调nk细胞的活性。在一些实施方案中，诱导免疫应答包括激活或上调t细胞的活性。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂靶标包括pd
‑
1。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂靶标包括pd
‑
l1。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂包括派姆单抗(pembrolizumab)、纳武单抗(nivolumab)、cemiplimab、amp
‑
224、amp
‑
514、pdr001、阿特珠单抗(atezolizumab)、avelumab、durvalumab、bms
‑
936559和ck
‑
301。
[0133]
药物组合物
[0134]
本文还公开了包含本文公开的抗mica/b抗体和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
[0135]
在一些实施方案中，与本文公开的组合物一起使用的赋形剂包括马来酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、乙酸、碳酸氢钠、磷酸钠、组氨酸、甘氨酸、氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化锌、水、右旋糖、n
‑
甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、n,n
‑
二甲基乙酰胺、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、二甘醇单乙醚和表面活性剂聚氧乙烯
‑
脱水山梨醇单油酸酯。
[0136]
在一些实施方案中，组合物还包含其他治疗剂。在一些实施方案中，治疗剂是化学治疗剂。化学治疗剂可以包括尤其是细胞毒性剂，抗代谢剂(例如叶酸拮抗剂、嘌呤类似物、
嘧啶类似物等)，拓扑异构酶抑制剂(例如喜树碱衍生物、蒽二酮、蒽环类、表鬼臼毒素、喹啉生物碱等)，抗微管剂(例如紫杉烷、长春花生物碱)，蛋白质合成抑制剂(例如三尖杉碱、喜树碱衍生物、喹啉生物碱)，烷基化剂(例如烷基磺酸盐、乙烯亚胺、氮芥、亚硝基脲、铂衍生物、三氮烯等)，生物碱，萜类和激酶抑制剂。
[0137]
在一些实施方案中，抗体和治疗剂处于相同的制剂中。在一些实施方案中，抗体和治疗剂处于不同的制剂中。在一些实施方案中，在施用其他治疗剂之前使用本文所述的抗体。在一些实施方案中，与施用其他治疗剂同时使用本文所述的抗体。在一些实施方案中，在施用其他治疗剂之后使用本文所述的抗体。
[0138]
在一些实施方案中，使药物制剂与特定的局部、区域或全身施用或递送途径相兼容。因此，药物制剂包括适合通过特定途径施用的载体、稀释剂或赋形剂。本文组合物的施用途径的具体非限制性实例是肠胃外的，例如静脉内、动脉内、皮内、肌内、皮下、胸膜内、透皮(局部)、透黏膜、颅内、脊髓内、眼内、直肠、经口(消化道)、黏膜施用，以及适用于治疗方法或施用方案的任何其他剂型。
[0139]
在一些实施方案中，用于肠胃外施用的溶液或混悬剂包括：无菌稀释剂，例如注射用水、盐溶液、不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂，例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲液，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于调节张力的试剂，例如氯化钠或右旋糖。在一些实施方案中，用酸或碱例如盐酸或氢氧化钠调节ph。
[0140]
用于注射的药物制剂包括无菌水溶液(当溶于水时)或分散体以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉剂。对于静脉内施用，合适的载体包括生理盐水、抑菌性注射用水、cremophor el
tm
(basf,parsippany,n.j.)或磷酸盐缓冲盐水(pbs)。在一些实施方案中，载体是溶剂或分散介质，其包括例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)或其合适的混合物。在一些实施方案中，例如通过使用包衣例如卵磷脂，在分散体的情况下通过维持所需的粒径，以及通过使用表面活性剂来维持流动性。抗细菌剂和抗真菌剂包括例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸和硫柳汞。在一些实施方案中，组合物中包含等渗剂，例如糖；多元醇，例如甘露醇或山梨糖醇；或氯化钠。在一些情况下，还包含延迟吸收的试剂，在一些实施方案中，例如，单硬脂酸铝或明胶延长可注射组合物的吸收。
[0141]
在一些实施方案中，通过将所需量的活性组合物掺入具有上述成分中的一种或组合的适当溶剂中来制备无菌可注射制剂。通常，通过将活性组合物掺入含有基本分散介质和任何其他成分的无菌载剂中来制备分散体。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，制备方法包括例如真空干燥和冷冻干燥，其由先前制备的溶液产生活性成分和任何其他所需成分的粉末。
[0142]
对于透黏膜或透皮施用，在制剂中使用适合于待渗透的屏障的渗透剂。这样的渗透剂是本领域已知的，并且包括例如用于透黏膜施用的去污剂、胆汁盐和夫西地酸衍生物。在一些实施方案中，通过使用鼻喷雾剂、吸入装置(例如，抽吸器)或栓剂来完成透黏膜施用。对于透皮施用，将活性化合物配制成软膏、药膏、凝胶、乳膏或贴剂。
[0143]
在一些实施方案中，药物制剂与防止从身体快速消除的载体(例如控释制剂或延时材料，如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯)一起制备。在一些实施方案中，还使用制品例
如植入物和微囊化的递送系统来递送制剂，以实现局部、区域或全身性递送或者受控或持续释放。
实施例
[0144]
给出以下实施例出于说明本发明各种实施方案的目的，并不意味着以任何方式限制本发明。本实施例以及本文所述的方法目前是优选实施方案的代表，是示例性的，并不意在限制本发明的范围。本领域技术人员将想到其中的改变以及包含在由权利要求的范围所限定的本发明的精神内的其他用途。
[0145]
实施例1.抗体结合动力学测量
[0146]
在fortebio octet red96分析仪上测定亲和动力学。简而言之，在室温下，在pbs 0.1％bsa 0.02％tween
‑
20的测定缓冲液(ph 7.2)中，在dip and read
tm
抗小鼠igg fc捕获(amc)生物传感器(fortebio)上捕获抗mica/bmab(30μg/ml)。将传感器在测定缓冲液中洗涤，然后与纯化的6xhis
‑
mica*08或6xhis
‑
mica*04蛋白(100nm)以2倍稀释系列在测定缓冲液中一起孵育5分钟，以确定抗体与蛋白抗原的结合动力学。然后将传感器在测定缓冲液中孵育10分钟，以确定解离动力学。通过fortebio分析套件8.0，使用1:1模型，计算所得到的动力学参数。这些测定的结果示于表2。
[0147]
表2.通过biolayer干涉法进行的抗mica/b抗体对mica抗原的动力学测量。
[0148]
抗体kd(m)kon(1/ms)kdis(1/s)3f9.e41.18e
‑
093.83e 054.21e
‑
0416f10.c126.45e
‑
099.33e 045.48e
‑
04
[0149]
实施例2.抗体与mica/b等位基因的结合
[0150]
将重组的mica*01、ca*02、mica*04、mica*08、mica*09和micb蛋白在ph 9.6的50mm碳酸钠缓冲液中稀释至1μg/ml，并包被到高结合96孔微孔板(corning#9018)上，每孔100ul中100ng。次日早晨，将经包被的elisa板用ph 7.4的tbs
‑
tween
‑
20洗涤3次，然后在superblock t20封闭缓冲液(pierce#37536)中封闭。封闭后，将elisa板用tbs
‑
t洗涤一次，并与系列稀释的抗mica抗体(0
‑
1μg/ml)在室温下一起孵育约两小时。孵育后，将elisa板用tbs
‑
t洗涤3次，然后与山羊抗小鼠igg(h l)
‑
hrp缀合物(thermofisher scientific#626520)在室温下摇动(～400rpm)孵育45分钟。孵育后，将elisa板用tbs
‑
t洗涤3次，并与超灵敏液体底物tmb(sigma#t4444)(每孔100ul)一起孵育，直到足以显色。用1n硫酸(每孔100ul)终止反应。使用酶标仪在450nm处测量光密度(od)值。该测定的结果示于图1a至图1b。
[0151]
实施例3.抗体与细胞表面mica的结合
[0152]
使用小鼠前列腺腺癌tramp
‑
c2细胞(tc2)(atcc，manassas，va)产生表达mica*08等位基因的稳定细胞系(tc2
‑
mica
‑
08)。通过流式细胞术分析抗mica抗体与tc2
‑
mica
‑
08的结合。简而言之，首先在4℃下将细胞用live/dead near ir stain(thermo)染色30分钟，然后通过用facs缓冲液(1mm edta，25mm hepes，2％fbs的1x pbs)离心洗涤一次。将约2
‑
3x105tc2
‑
mica
‑
08细胞与100μl含500ng抗mica抗体的facs缓冲液在4℃下一起孵育30分钟，然后与100μl 2μg/ml pe偶联的山羊抗小鼠igg(biolegend，san diego，ca)二抗在4℃下一起孵育30分钟。然后将细胞洗涤一次，并用facs缓冲液重悬细胞沉淀，以便进行对活细
胞门控的facs分析。与亲代tc2细胞相比，观察到tc2
‑
mica
‑
08细胞显著更高的pe荧光信号，表明抗mica mab与表面表达的mica结合。该测定的结果示于图2。
[0153]
实施例4.抗体抑制mica从plc/prf/5细胞脱落
[0154]
将4x10
4 plc/prf/5细胞(肝细胞癌)(atcc，manassas，va)分配在96孔板中，并在37℃下孵育过夜。然后将细胞用100μl分别含有与mica α3域结合的抗mica抗体和阴性对照抗体的完全培养基(mem 10％fbs，thermo，grand island，ny)处理，并在37℃下再孵育一天。含有脱落的mica的细胞上清液用于通过elisa来确定可溶性mica的水平。简而言之，用100μl2μg/ml抗人mica/b(克隆bamo1，mbl，日本)将96孔板在4℃下包被过夜。将板封闭，然后与细胞上清液和mica标准液一起孵育2小时。孵育后，将板洗涤，然后与1μg/ml专有的抗人mica/micb mab(与生物素缀合的克隆10e9)一起孵育1小时。接下来，将100μl hrp缀合的链霉亲合素(hrp
‑
sa)(r&dsystems，minneapolis，mn)添加至孔，并孵育30分钟。样品用tmb显影4分钟，用1n硫酸终止，并在450nm处检测吸光度。从标准曲线内推可溶性mica水平。该测定的结果示于图3。
[0155]
实施例5.抗体增强nk
‑
92细胞介导的对plc/prf/5细胞的细胞毒性
[0156]
将plc/prf/5(靶标)细胞悬浮在含10％fbs的rpmi
‑
1640中，并以6000个细胞/孔铺到96孔平底板(costar)中。然后将细胞与结合mica α3域的抗mica抗体(10μg/ml)一起孵育24小时，然后在37℃、5％co2下用钙黄绿素am(1μm)标记3小时。洗涤孔，然后将悬浮在含10％fbs的rpmi
‑
1640中的nk
‑
92细胞(效应物)以指定的各种效应物:靶(e:t)比率加入孔中，并与靶细胞共培养4小时。在培养结束时，除去上清液，用pbs替换，并使用victor multilabel读板器(perkin elmer)测量钙黄绿素am信号。使用同种型匹配的非反应性免疫球蛋白(r&d)抗体作为对照。该测定的结果示于图4a至图4b。
[0157]
实施例6. 3f9.e4在体内肿瘤疗法中的功效(存活)和荷瘤小鼠中肿瘤浸润淋巴细胞的nkg2s表达
[0158]
向mica转基因小鼠(micagen)接种104个b16f10
‑
mica*01细胞(b16转染子)，并在第11天，当肿瘤达到期望的阈值大小时，用3f9.e4或同种型对照处理小鼠(箭头表示注射天数)(对数秩检验)。结果示于图5。
[0159]
当达到高肿瘤负荷时处死小鼠，并对肿瘤浸润淋巴细胞分析nk细胞、cd8αβt细胞和γδt细胞的nkg2d表达(sfi)。表达nkg2d的细胞的nkg2d表达强度(sfi)示于图6a至图6c。每个符号代表对单个小鼠的分析。(单因素方差分析 tukey多重比较检验)。
[0160]
实施例7.b16转染肿瘤的离体mica表达和荷瘤小鼠血清中可溶性mica的检测
[0161]
向mica转基因小鼠(micagen)接种104个b16f10
‑
mica*01细胞(b16转染子)，并在第11天，当肿瘤达到期望的阈值大小时，用3f9.e4或bamo3或同种型对照处理小鼠。当达到高肿瘤负荷时处死小鼠，并用mab amo1染色(单因素方差分析 tukey多重比较检验)分析分离的单个肿瘤细胞的mica表达。amo1与mica的α2域结合(≠bamo3和3f9)。每个符号代表对单个小鼠的分析。结果示于图7b。还使用amo1/bamo1夹心elisa分析血清中的smica。每个符号代表单个小鼠(未配对的t检验)。结果示于图7a。
[0162]
实施例8.表位分箱(epitope binning)
[0163]
将mica*04
‑
his蛋白(30μg/ml)固定在用于biolayer干扰量度法仪(octet red，fortebio)的ni
‑
nta(fortrbio，#18
‑
5101)生物传感器尖端上300s。再次测量基线信号60s，
然后将生物传感器尖端浸入含有1mm或0.5mm一抗的孔中300s。该过程之后，将生物传感器浸入含有100nm或50nm第二mab的孔中300s。通过比较加入第一mab后第二mab的最大信号与单独的第二mab的最大信号，来确定第一mab存在的情况下第二mab的结合百分比。如果第二mab的最大结合是其未竞争结合的≥66％，则认为mab是非竞争的。其未竞争结合的33％至66％的水平被视为中级竞争，而≤33％的水平被视为竞争的。该测定的结果示于图8a至图8c。
[0164]
尽管已经在本文中示出和描述了本发明的优选实施方案，但是对于本领域技术人员而言显而易见的是，此类实施方案仅以示例的方式提供。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员现在将想到许多变型、改变和替代。应当理解，可以采用本文所述实施方案的各种替代方案。旨在由以下权利要求限定本发明的范围，并且由此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。

技术特征：
1.一种单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含含有与seq id no:21、seq id no:23或seq id no:24所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的轻链。2.权利要求1所述的单克隆抗体，其还包含含有与seq id no:22、seq id no:25或seq id no:26所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的重链。3.一种单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含含有与seq id no:7、seq id no:15或seq id no:19所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)。4.权利要求3所述的单克隆抗体，其中所述轻链可变域(vl)包含与seq id no:7、seq id no:15或seq id no:19所示的氨基酸序列至少90％、至少95％、至少99％或100％相同的氨基酸序列。5.权利要求3所述的单克隆抗体，其还包含含有与seq id no:8、seq id no:16或seq id no:20所示的氨基酸序列至少80％、至少90％、至少95％、至少99％或100％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。6.权利要求3所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:7至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)和含有与seq id no:8至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。7.权利要求3所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:15至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)和含有与seq id no:16至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。8.权利要求3所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:19至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)和含有与seq id no:20至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。9.权利要求3所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:21、seq id no:23或seq id no:24所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的轻链。10.权利要求3所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:22、seq id no:25或seq id no:26所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的重链。11.权利要求3所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段与mica蛋白、micb蛋白、或mica和micb蛋白两者特异性结合。12.权利要求3所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段与mica蛋白、micb蛋白、或mica和micb蛋白两者的α
‑
3域结合。13.权利要求11所述的单克隆抗体，其中所述mica蛋白是膜结合的mica蛋白、可溶性mica蛋白、或两者。14.权利要求11所述的单克隆抗体，其中所述micb蛋白是膜结合的micb蛋白、可溶性micb蛋白、或两者。15.权利要求3所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段选自完整的免疫球蛋白、scfv、fab、f(ab’)2或二硫化物连接的fv。16.权利要求3所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段是igg或igm。
17.权利要求3所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段是人源化的或嵌合的。18.一种单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含含有与seq id no:8、seq id no:16或seq id no:20所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。19.权利要求18所述的单克隆抗体，其中所述重链可变域(vh)包含与seq id no:8、seq id no:16或seq id no:20所示的氨基酸序列至少90％、至少95％、至少99％或100％相同的氨基酸序列。20.权利要求18所述的单克隆抗体，其还包含含有与seq id no:7、seq id no:15或seq id no:19所示的氨基酸序列至少80％、至少90％、至少95％、至少99％或100％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)。21.权利要求18所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:8至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)和含有与seq id no:7至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)。22.权利要求18所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:16至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)和含有与seq id no:15至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)。23.权利要求18所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:20至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)和含有与seq id no:19至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)。24.权利要求18所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:22、seq id no:25或seq id no:26所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的重链。25.权利要求18所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:21、seq id no:23或seq id no:24所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的轻链。26.权利要求18所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段与mica蛋白、micb蛋白、或mica和micb蛋白两者特异性结合。27.权利要求18所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段与mica蛋白、micb蛋白、或mica和micb蛋白两者的α
‑
3域结合。28.权利要求26所述的单克隆抗体，其中所述mica蛋白是膜结合的mica蛋白、可溶性mica蛋白、或两者。29.权利要求26所述的单克隆抗体，其中所述micb蛋白是膜结合的micb蛋白、可溶性micb蛋白、或两者。30.权利要求18所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段选自完整的免疫球蛋白、scfv、fab、f(ab’)2或二硫化物连接的fv。31.权利要求18所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段是igg或igm。32.权利要求18所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段是人源化的或嵌合的。
33.一种单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含具有与seq id no:1
‑
3、9
‑
11和17所示的氨基酸序列的至少一个至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区(cdr)，其中所述单克隆抗体不具有选自包含以下者的列表的至少一个cdr：sasqgisnyln、tsllhsg、qqyskfprt、gytftnygmn、intytgeptyaddfkg和nygnylfdy。34.权利要求33所述的单克隆抗体，其中所述轻链互补决定区(cdr)具有与seq id no:1
‑
3、9
‑
11和17所示的氨基酸序列的至少一个至少90％、至少95％、至少99％或100％相同的氨基酸序列，其中所述单克隆抗体不具有选自包含以下者的列表的至少一个cdr：sasqgisnyln、tsllhsg、qqyskfprt、gytftnygmn、intytgeptyaddfkg和nygnylfdy。35.权利要求33所述的单克隆抗体，其还包含具有与seq id no:4
‑
6、12
‑
14和18所示的氨基酸序列的至少一个至少80％、至少90％、至少95％、至少99％或100％相同的氨基酸序列的重链互补决定区(cdr)。36.权利要求33所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含具有与seq id no:1、seq id no:9或seq id no:17中的一个至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:、seq id no:2或seq id no:10中的一个至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区2(cdr2)，具有与seq id no:3或seq id no:11中的一个至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区3(cdr3)，具有与seq id no:4或seq id no:12中的一个至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:5、seq id no:13或seq id no:18中的一个至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区2(cdr2)，和具有与seq id no:6或seq id no:14中的一个至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区3(cdr3)。37.权利要求33所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下中的至少一个：具有与seq id no:1至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:2至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区2(cdr2)，和具有与seq id no:3至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区3(cdr3)。38.权利要求33所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下中的至少一个：具有与seq id no:9至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:10至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区2(cdr2)，和具有与seq id no:11至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区3(cdr3)。39.权利要求33所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下中的至少一个：具有与seq id no:17至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:2至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区2(cdr2)，和具有与seq id no:3至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区3(cdr3)。40.权利要求33所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下中的至少一个：具有与seq id no:4至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:5至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区2(cdr2)，和具有与seq id no:6至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区3(cdr3)。41.权利要求33所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下中的至少一个：具有与seq id no:12至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:13至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区2(cdr2)，和具
有与seq id no:14至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区3(cdr3)。42.权利要求33所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下中的至少一个：具有与seq id no:4至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:18至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区2(cdr2)，和具有与seq id no:6至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区3(cdr3)。43.权利要求33所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:7、seq id no:15或seq id no:19所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)。44.权利要求33所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:8、seq id no:16或seq id no:20所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。45.权利要求33所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:7、seq id no:15或seq id no:19所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)，和含有与seq id no:8、seq id no:16或seq id no:20所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。46.权利要求33所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:7至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)和含有与seq id no:8至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。47.权利要求33所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:15至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)和含有与seq id no:16至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。48.权利要求33所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:19至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)和含有与seq id no:20至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。49.权利要求33所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:21、seq id no:23或seq id no:24所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的轻链。50.权利要求33所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:22、seq id no:25或seq id no:26所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的重链。51.权利要求33所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段与mica蛋白、micb蛋白、或mica和micb蛋白两者特异性结合。52.权利要求33所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段与mica蛋白、micb蛋白、或mica和micb蛋白两者的α
‑
3域结合。53.权利要求51所述的单克隆抗体，其中所述mica蛋白是膜结合的mica蛋白、可溶性mica蛋白、或两者。54.权利要求51所述的单克隆抗体，其中所述micb蛋白是膜结合的micb蛋白、可溶性micb蛋白、或两者。55.权利要求33所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段选自完整
的免疫球蛋白、scfv、fab、f(ab’)2或二硫化物连接的fv。56.权利要求33所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段是igg或igm。57.权利要求33所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段是人源化的或嵌合的。58.一种单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含具有与seq id no:4
‑
6、12
‑
14和18所示的氨基酸序列的至少一个至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区(cdr)，其中所述单克隆抗体不具有选自包含以下者的列表的至少一个cdr：sasqgisnyln、tsllhsg、qqyskfprt、gytftnygmn、intytgeptyaddfkg和nygnylfdy。59.权利要求58所述的单克隆抗体，其中所述重链互补决定区(cdr)具有与seq id no:4
‑
6、12
‑
14和18所示的氨基酸序列的至少一个至少90％、至少95％、至少99％或100％相同的氨基酸序列，其中所述单克隆抗体不具有选自包含以下者的列表的至少一个cdr：sasqgisnyln、tsllhsg、qqyskfprt、gytftnygmn、intytgeptyaddfkg和nygnylfdy。60.权利要求58所述的单克隆抗体，其还包含具有与seq id no:1
‑
3、9
‑
11和17所示的氨基酸序列的至少一个至少80％、至少90％、至少95％、至少99％或100％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区(cdr)。61.权利要求58所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含具有与seq id no:4或seq id no:12中的一个至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:5、seq id no:13或seq id no:18中的一个至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区2(cdr2)，具有与seq id no:6或seq id no:14中的一个至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区3(cdr3)，具有与seq id no:1、seq id no:9或seq id no:17中的一个至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:2或seq id no:10中的一个至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区2(cdr2)，和具有与seq id no:3或seq id no:11中的一个至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区3(cdr3)。62.权利要求58所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下中的至少一个：具有与seq id no:4至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:5至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区2(cdr2)，和具有与seq id no:6至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区3(cdr3)。63.权利要求58所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下中的至少一个：具有与seq id no:12至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:13至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区2(cdr2)，和具有与seq id no:14至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区3(cdr3)。64.权利要求58所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下中的至少一个：具有与seq id no:4至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:18至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区2(cdr2)，和具有与seq id no:6至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区3(cdr3)。65.权利要求58所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下中的至少一个：具有与seq id no:1至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区1
(cdr1)，具有与seq id no:2至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区2(cdr2)，和具有与seq id no:3至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区3(cdr3)。66.权利要求58所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下中的至少一个：具有与seq id no:9至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:10至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区2(cdr2)，和具有与seq id no:11至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区3(cdr3)。67.权利要求58所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下中的至少一个：具有与seq id no:17至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:2至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区2(cdr2)，和具有与seq id no:3至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区3(cdr3)。68.权利要求58所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:8、seq id no:16或seq id no:20所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。69.权利要求58所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:7、seq id no:15或seq id no:19所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)。70.权利要求58所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:8、seq id no:16或seq id no:20所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)，和含有与seq id no:7、seq id no:15或seq id no:19所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)。71.权利要求58所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:8所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)，和含有与seq id no:7所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)。72.权利要求58所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:16所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)，和含有与seq id no:15所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)。73.权利要求58所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:20所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)，和含有与seq id no:19所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)。74.权利要求58所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:22、seq id no:25或seq id no:26所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的重链。75.权利要求58所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:21、seq id no:23或seq id no:24所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的轻链。76.权利要求58所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段与mica蛋白、micb蛋白、或mica和micb蛋白两者特异性结合。77.权利要求58所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段与mica蛋白、micb蛋白、或mica和micb蛋白两者的α
‑
3域结合。
78.权利要求76所述的单克隆抗体，其中所述mica蛋白是膜结合的mica蛋白、可溶性mica蛋白、或两者。79.权利要求76所述的单克隆抗体，其中所述micb蛋白是膜结合的micb蛋白、可溶性micb蛋白、或两者。80.权利要求58所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段选自完整的免疫球蛋白、scfv、fab、f(ab’)2或二硫化物连接的fv。81.权利要求58所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段是igg或igm。82.权利要求58所述的单克隆抗体，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段是人源化的或嵌合的。83.一种药物组合物，其包含：根据权利要求1至82中任一项所述的单克隆抗体或其抗原结合片段；和药学上可接受的载体或赋形剂。84.一种在有需要的个体中治疗癌症的方法，其包括向所述个体施用有效量的单克隆抗体或其抗原结合片段，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含具有与seq id no:1
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3、9
‑
11和17所示的氨基酸序列的至少一个至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区(cdr)，其中所述单克隆抗体不具有选自包含以下者的列表的至少一个cdr：sasqgisnyln、tsllhsg、qqyskfprt、gytftnygmn、intytgeptyaddfkg和nygnylfdy。85.权利要求84所述的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段还包含具有与seq id no:4
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6、12
‑
14和18所示的氨基酸序列的至少一个至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区(cdr)，其中所述单克隆抗体不具有选自包含以下者的列表的至少一个cdr：sasqgisnyln、tsllhsg、qqyskfprt、gytftnygmn、intytgeptyaddfkg和nygnylfdy。86.权利要求84所述的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含具有与seq id no:1、seq id no:9或seq id no:17中的一个至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:、seq id no:2或seq id no:10中的一个至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区2(cdr2)，具有与seq id no:3或seq id no:11中的一个至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区3(cdr3)，具有与seq id no:4或seq id no:12中的一个至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:5、seq id no:13或seq id no:18中的一个至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区2(cdr2)，和具有与seq id no:6或seq id no:14中的一个至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区3(cdr3)。87.权利要求84所述的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下中的至少一个：具有与seq id no:1至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:2至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区2(cdr2)，和具有与seq id no:3至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区3(cdr3)。88.权利要求84所述的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下中的至少一个：具有与seq id no:9至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:10至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区2(cdr2)，和具有与seq id no:11至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区3(cdr3)。89.权利要求84所述的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下中的至
少一个：具有与seq id no:1至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区17(cdr1)，具有与seq id no:2至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区2(cdr2)，和具有与seq id no:3至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区3(cdr3)。90.权利要求84所述的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下中的至少一个：具有与seq id no:4至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:5至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区2(cdr2)，和具有与seq id no:6至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区3(cdr3)。91.权利要求84所述的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下中的至少一个：具有与seq id no:12至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:13至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区2(cdr2)，和具有与seq id no:14至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区3(cdr3)。92.权利要求84所述的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含以下中的至少一个：具有与seq id no:4至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:18至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区2(cdr2)，和具有与seq id no:6至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区3(cdr3)。93.权利要求84所述的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:7、seq id no:15或seq id no:19所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)。94.权利要求84所述的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:8、seq id no:16或seq id no:20所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。95.权利要求84所述的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:7、seq id no:15或seq id no:19所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)，和含有与seq id no:8、seq id no:16或seq id no:20所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。96.权利要求84所述的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:7至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)和含有与seq id no:8至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。97.权利要求84所述的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:15至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)和含有与seq id no:16至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。98.权利要求84所述的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:19至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)和含有与seq id no:20至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。99.权利要求84所述的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:21、seq id no:23或seq id no:24所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的轻链。100.权利要求84所述的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:22、seq id no:25或seq id no:26所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的
重链。101.权利要求84所述的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段与mica蛋白、micb蛋白、或mica和micb蛋白两者特异性结合。102.权利要求84所述的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段与mica蛋白、micb蛋白、或mica和micb蛋白两者的α
‑
3域结合。103.权利要求101所述的方法，其中所述mica蛋白是膜结合的mica蛋白、可溶性mica蛋白、或两者。104.权利要求101所述的方法，其中所述micb蛋白是膜结合的micb蛋白、可溶性micb蛋白、或两者。105.权利要求84所述的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段选自完整的免疫球蛋白、scfv、fab、f(ab’)2或二硫化物连接的fv。106.权利要求84所述的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段是igg或igm。107.权利要求84所述的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段是人源化的或嵌合的。108.权利要求84所述的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段降低可溶性mica蛋白、可溶性micb蛋白、或两者的水平。109.权利要求84所述的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段降低可溶性mica蛋白、可溶性micb蛋白、或两者的脱落。110.权利要求84所述的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段抑制可溶性mica蛋白、可溶性micb蛋白、或两者的脱落。111.权利要求84所述的方法，其中所述癌症为肝细胞癌。112.一种在有需要的个体中降低可溶性mica蛋白、可溶性micb蛋白、或两者的水平的方法，其包括向所述个体施用有效量的单克隆抗体或其抗原结合片段，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含具有与seq id no:1
‑
3、9
‑
11和17所示的氨基酸序列的至少一个至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区(cdr)，其中所述单克隆抗体不具有选自包含以下者的列表的至少一个cdr：sasqgisnyln、tsllhsg、qqyskfprt、gytftnygmn、intytgeptyaddfkg和nygnylfdy。113.权利要求112所述的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段还包含具有与seq id no:4
‑
6、12
‑
14和18所示的氨基酸序列的至少一个至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区(cdr)，其中所述单克隆抗体不具有选自包含以下者的列表的至少一个cdr：sasqgisnyln、tsllhsg、qqyskfprt、gytftnygmn、intytgeptyaddfkg和nygnylfdy。114.权利要求112所述的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含具有与seq id no:1、seq id no:9或seq id no:17中的一个至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:、seq id no:2或seq id no:10中的一个至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区2(cdr2)，具有与seq id no:3或seq id no:11中的一个至少80％相同的氨基酸序列的轻链互补决定区3(cdr3)，具有与seq id no:4或seq id no:12中的一个至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区1(cdr1)，具有与seq id no:5、seq id no:13或seq id no:18中的一个至少80％相同的氨基酸序列的重链互补决定区2(cdr2)，和具有与seq id no:6或seq id no:14中的一个至少80％相同的氨基酸序列的重
id no:15至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)和含有与seq id no:16至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。126.权利要求112所述的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:19至少80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)和含有与seq id no:20至少80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。127.权利要求112所述的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:21、seq id no:23或seq id no:24所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的轻链。128.权利要求112所述的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有与seq id no:22、seq id no:25或seq id no:26所示的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列的重链。129.权利要求112所述的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段与mica蛋白、micb蛋白、或mica和micb蛋白两者特异性结合。130.权利要求112所述的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段与mica蛋白、micb蛋白、或mica和micb蛋白两者的α
‑
3域结合。131.权利要求129所述的方法，其中所述mica蛋白是膜结合的mica蛋白、可溶性mica蛋白、或两者。132.权利要求129所述的方法，其中所述micb蛋白是膜结合的micb蛋白、可溶性micb蛋白、或两者。133.权利要求112所述的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段选自完整的免疫球蛋白、scfv、fab、f(ab’)2或二硫化物连接的fv。134.权利要求112所述的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段是igg或igm。135.权利要求112所述的方法，其中所述单克隆抗体或其片段是人源化的或嵌合的。136.权利要求112所述的方法，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段降低或抑制可溶性mica蛋白、可溶性micb蛋白、或两者的脱落，从而降低所述个体中可溶性mica蛋白、可溶性micb蛋白、或两者的水平。137.权利要求112所述的方法，其中所述个体患有以可溶性mica蛋白、可溶性micb蛋白、或两者的水平升高为特征的癌症。138.权利要求137所述的方法，其中所述癌症为肝细胞癌。139.一种单克隆抗体或其抗原结合片段，其与包含以下的抗体竞争结合mica/b：具有与seq id no:27所示的氨基酸序列至少约80％相同的氨基酸序列的轻链可变域(vl)。140.一种单克隆抗体或其抗原结合片段，其与包含以下的抗体竞争结合mica/b：具有与seq id no:28所示的氨基酸序列至少约80％相同的氨基酸序列的重链可变域(vh)。
技术总结
本文提供了具有本文公开的重链、轻链、可变重链域(VH)、可变轻链域(VL)和互补决定区(CDR)的特异性结合MICA/B的抗体，及其方法和用途。用途。用途。


技术研发人员：N.吉布森 J.查普曼 X.杜
受保护的技术使用者：库利南Mica公司
技术研发日：2019.07.30
技术公布日：2021/6/29