经四氢吡喃(THP)取代的双环嘧啶二酮化合物的制作方法

专利2022-05-09  134


经四氢吡喃(thp)取代的双环嘧啶二酮化合物
1.相关申请案的交叉引用
2.本申请案依据35 u.s.c.
§
119(e)主张2018年10月29日申请的题为“经四氢吡喃(thp)取代的双环嘧啶二酮化合物(tetrahydro吡喃(thp)

substituted bicyclic

嘧啶dione compounds)”的美国临时申请案u.s.s.n.62/752278的优先权,该案以全文引用的方式并入本文中。
现有技术
3.基因性(遗传性)肥大性心肌病(hcm)包含一组高度渗透性、单基因性、体染色体显性心肌疾病。hcm系由对心肌功能单元肌节作贡献的任一结构蛋白基因中的超过1,000种已知点突变中之一或多者引起。发现一般群体中的500名个体中约1名患有由其他已知原因(例如高血压或瓣膜病)无法解释的左心室肥大,且一旦已排除其他遗传性(例如溶酶体储积病)、代谢性或浸润性原因,这些个体中许多可显示患有hcm。
4.引起hcm的肌节基因突变为高度渗透性的,但在临床严重度及临床过程中存在广泛可变性。一些基因型与更恶性过程相关,但在携带相同突变的家族之间且甚至在家族内存在相当大的可变性。亦已注意到性别差异,其中男性患者一般比女性患者受到更严重影响。尽管许多hcm患者报告持续较长时段的最小症状或无症状,但hcm为具有发病率的显著累积负担的进行性疾病。努力不耐受的症状占主导,且可由增加心率及/或减少预负荷的锻炼及其他动作而加重。如同许多其他病症一般,症状倾向于随年龄增长而恶化。迄今为止,对于hcm患者最普遍的临床负担为运动性呼吸困难,其限制患者的日常生活活动且可使的衰弱。
5.hcm患者常常有症状而不存在文献记载的血液动力学异常,如左心室流出道梗阻(伴有或不伴有僧帽瓣回流)。患者的运动性呼吸困难症状可随心房颤动的发作而快速恶化,心房颤动为可使急性肺水肿沉淀且增加包括中风的全身性动脉血栓栓塞性疾病的风险的常见hcm并发症。与hcm相关的其他不良事件包括对血容量过低或血容量过多的不耐受,及昏厥。相比不患有hcm的患者,伴发性冠状动脉疾病可赋予更高风险的急性冠状动脉症候群。hcm患者的心脏性猝死(scd)为不常见的且难以预测,但为青少年的非创伤性死亡的主要原因。对于scd幸存者,icd置入为标准惯例,且在其他hcm患者中风险剖析不精确地用于鉴别将用于初级预防的icd置入视为审慎的那些患者。
6.用于hcm的医学疗法限于症状的治疗且不解决疾病的根本潜在原因

正常肌节功能的破坏。当前可用的疗法可变地有效减轻症状,但典型地显示功效随疾病持续时间增加而降低。患者因此在经验上用β

阻断剂、非二氢吡啶钙通道阻断剂及/或双异丙吡胺(disopyramide)管控。这些剂中无一者携带用于治疗hcm的标记指示,且基本上无严谨的临床试验证据可用于指导其使用。多年来尚未鉴别用于hcm的新医学疗法的事实加剧此种不幸的局面。对于具有血液动力学上显著的流出道梗阻(静止梯度>30mmhg)的患者,在适当选择的患者中通常需要手术肌切除术或酒精室间隔消融术以减轻血液动力学梗阻。本申请提供补救对于改善hcm及相关心脏病症及/或疾病的治疗的长期需要的新治疗剂及方法。


技术实现要素:

7.在一个方面中,提供一种具有式(i)的化合物:
[0008][0009]
或其药学上可接受的盐,其中
[0010]
下标n为1或2;
[0011]
各r1为选自由以下组成的群的成员:氟、氯、c1‑
c4烷基、c1‑
c4卤烷基、c1‑
c4烷氧基、c1‑
c4卤烷氧基及c2‑
c4炔基;其中至少一个r1为氟;且
[0012]
r
2a
及r
2b
中的一者为氟且r
2a
及r
2b
中的另一者为h。
[0013]
在一个方面中,提供一种具有式(i)的化合物:
[0014][0015]
或其药学上可接受的盐,其中
[0016]
下标n为1或2;
[0017]
各r1为选自由以下组成的群的成员:氟、氯、任选经取代的c1‑
c4烷基、任选经取代的c1‑
c4卤烷基、任选经取代的c1‑
c4烷氧基、任选经取代的c1‑
c4卤烷氧基及任选经取代的c2‑
c4炔基;其中至少一个r1为氟;且
[0018]
r
2a
及r
2b
中的一者为氟且r
2a
及r
2b
中的另一者为h。
[0019]
在另一个方面中,提供(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型(“形式1多晶型”)。在另一个方面中,形式1多晶型以下列至少一者为特征:
[0020]
a.具有以度数2θ
±
0.2
°
表示且选自11.3、12.4、13.3、16.5、17.3、19.3、20.4、21.2、22.5、23.2、25.5、26.4、28.2、29.5、31.5、32.9、34.3、35.5及38.8度的两个或更多个峰的粉末x射线衍射图;
[0021]
b.在约226.05℃下、在约302.47℃下及在约310.13℃下显示吸热的dsc温谱图;或
[0022]
c.基本上与图4相同的x射线晶体结构。
[0023]
在另一个方面中,本申请提供一种药物组合物,该药物组合物包含如本文所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐及任选存在的药学上可接受的赋形剂。
[0024]
在一些方面中,本申请提供一种治疗有需要的个体的心脏疾病或病症的方法,该方法包括向该个体给予有效量的本文所述的化合物。在某些方面中,舒张期功能障碍为心脏疾病或病症的特征及/或与心脏疾病或病症相关。举例而言,心脏疾病或病症可为心肌病(例如肥大性心肌病)、心力衰竭(例如射出分率保留型心力衰竭、射出分率中间范围型心力衰竭)、瓣膜病(例如瓣膜性主动脉狭窄)、先天性心脏病(例如法洛四联症(tetralogy of fallot))、左心室肥大、心绞痛(例如难治性心绞痛)或恰加斯氏病(chagas disease)。
[0025]
在某些方面中,本申请提供治疗心脏疾病或病症的方法,所述方法包括向有需要的个体给予有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、如本文所述的药物组合物或如本文所述的多晶型,其中该心脏疾病或病症选自由以下组成的群:舒张期功能障碍、肥大性心肌病、nhcm、ohcm、心力衰竭、hfpef、hfmref、瓣膜病、主动脉狭窄、左心室肥大、限制性心肌病、炎症性心肌病、勒夫勒心内膜炎(loeffler endocarditis)、心内膜心肌纤维化、浸润性心肌病、血色素沉着症、法布里病(fabry disease)、糖原储积病、先天性心脏病、法洛四联症、左心室肥大、心绞痛、难治性心绞痛及恰加斯氏病。在某些方面中,心脏疾病或病症选自由以下组成的群:nhcm、ohcm、hfpef、hfmref、主动脉狭窄、勒夫勒心内膜炎、心内膜心肌纤维化、浸润性心肌病、血色素沉着症、法布里病、糖原储积病、法洛四联症、心绞痛、难治性心绞痛及恰加斯氏病。
[0026]
在一些方面中,本申请提供治疗心脏疾病或病症的方法,所述方法包括向有需要的个体给予有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、如本文所述的药物组合物或如本文所述的多晶型,其中该化合物或其药学上可接受的盐、多晶型或药物组合物作为单一疗法给予。
[0027]
在一些方面中,本申请提供治疗心脏疾病或病症的方法,所述方法包括向有需要的个体给予有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、如本文所述的药物组合物或如本文所述的多晶型,其中该化合物或其药学上可接受的盐、多晶型或药物组合物作为组合疗法给予,其中给予额外治疗剂。在某些方面中,额外治疗剂选自由以下组成的群:β肾上腺素阻断剂(β

阻断剂)、肾素

血管紧张素

醛固酮系统(raas)抑制剂(例如血管紧张素转化酶(ace)抑制剂;血管紧张素受体拮抗剂,诸如血管紧张素ii受体阻断剂)、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(arni)(例如沙库比曲/缬沙坦(sacubitril/valsartan))、盐皮质激素受体拮抗剂(mra)(例如醛固酮抑制剂,诸如保钾利尿剂,诸如依普利酮(eplerenone)、螺内酯(spironolactone)或坎利酮(canrenone))、降低胆固醇药(例如他汀(statin))、中性肽链内切酶抑制剂(nepi)、正性肌力剂(例如地高辛(digoxin);匹莫苯丹(pimobendane);β肾上腺素受体激动剂,诸如多巴酚丁胺(dobutamine);磷酸二酯酶(pde)

3抑制剂,诸如米力农(milrinone);或钙增敏剂,诸如左西孟旦(levosimendan))、钾、镁、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶kexin 9型(proprotein convertase subtilisin kexin

type9,pcsk9)抑制剂、血管舒张剂(例如钙通道阻断剂、磷酸二酯酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、肾素抑制剂或平滑肌肌球蛋白调节剂)、利尿剂(例如呋塞米(furosemide))、心律不齐药、抗凝血剂(例如华法林(warfarin))、抗血栓形成剂、抗血小板剂、钠

葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sglt2)(例如恩格列净(empaglifozin)、达格列净(dapagliflozin)、索格列净(sotagliflozin)),或其任何组合。在一些方面中,额外治疗剂为选自由以下组成的群的血管紧张素ii受体阻断剂(arb):a

81988、a

81282、bibr

363、bibs39、bibs

222、bms

180560、bms

184698、坎地沙坦(candesartan)、坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)、cgp

38560a、cgp

48369、cgp

49870、cgp

63170、ci

996、cv

11194、da

2079、de

3489、dmp

811、dup

167、dup

532、e

4177、依利沙坦(elisartan)、emd

66397、emd

73495、依普沙坦(eprosartan)、exp

063、exp

929、exp

3174、exp

6155、exp

6803、exp

7711、exp

9270、fk

739、ga

0056、hn

65021、hr

720、ici

d6888、ici

d7155、ici

d8731、厄贝沙坦(irbesartan)、异特林(isoteoline)、kri

1177、kt3

671、kw

3433、洛沙坦(losartan)、lr

b/057、l

158809、l

158978、l

159282、l

159874、l

161177、l

162154、l

163017、l

159689、l

162234、l

162441、l

163007、lr

b/081、lr b087、ly

285434、ly

302289、ly

315995、ly

235656、ly

301875、me

3221、奥美沙坦(olmesartan)、pd

150304、pd

123177、pd

123319、rg

13647、rwj

38970、rwj

46458、醋酸肌丙胺素(saralasin acetate)、s

8307、s

8308、sc

52458、沙普立沙坦(saprisartan)、肌丙胺素(saralasin)、萨美新(sarmesin)、sl

91.0102、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦(telmisartan)、up

269

6、u

96849、u

97018、up

275

22、way

126227、wk

1492.2k、ym

31472、wk

1360、x

6803、缬沙坦、xh

148、xr

510、ym

358、zd

6888、zd

7155、zd

8731及佐拉沙坦(zolasartan)。在一些方面中,额外治疗剂为选自由以下组成的群的arni:沙库比曲、缬沙坦,或沙库比曲与缬沙坦的组合(沙库比曲/缬沙坦)。在一些方面中,额外治疗剂为选自由以下组成的群的sglt2:恩格列净、达格列净及索格列净。在一些方面中,额外治疗剂改善个体的心血管病状。在某些方面中,额外治疗剂选自由以下组成的群:β阻断剂、利尿剂、血管紧张素转化酶(ace)抑制剂、钙通道阻断剂、血管紧张素ii受体阻断剂、盐皮质激素受体拮抗剂、arni、raas抑制剂、心律不齐药及sglt2抑制剂。
[0028]
在另一个方面中,本申请提供一种预防或治疗舒张期功能障碍存在或为重要特征的疾病或病症,包括但不限于肥大性心肌病(hcm),或具有hcm的病理生理学特征的心脏病症,或其症状的方法。该方法包括向有需要的个体给予有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。在又一个方面中,疾病选自由以下组成的群:阻塞性hcm、非阻塞性hcm、射出分率保留型心力衰竭(hfpef)(包括但不限于糖尿病性hfpef)及高血压。疾病可为急性、慢性及/或稳定的。在又一个方面中,疾病选自由以下组成的群:i类hcm、ii类nhcm、iii类nhcm、ii类ohcm及iii类ohcm。
[0029]
在另一个方面中,本申请提供一种预防或治疗选自由射出分率保留型心力衰竭、缺血性心脏病、心绞痛及限制性心肌病组成的群的疾病或病症的方法,该方法包括向有需要的个体给予有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。
[0030]
在另一个方面中,本申请提供一种预防或治疗因容量或压力过负荷所致的左心室肥大为疾病特征的疾病或病症的方法,该疾病或病症选自由慢性僧帽瓣回流、慢性主动脉狭窄及慢性全身性高血压组成的群;与旨在校正或减轻容量或压力过负荷的原发性原因的疗法,包括瓣膜修复/置换或有效抗高血压疗法联合,该方法包括向有需要的个体给予有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。
[0031]
在另一个方面中,本申请提供一种预防或治疗肥大性心肌病(hcm)或具有与hcm相关的病理生理学特征的心脏病症或其症状的方法,该方法包括向有需要的个体给予有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐,与以下疗法组合:通过下调心脏的神经激素刺激延迟心力衰竭的进展且试图防止心脏重塑的疗法(例如ace抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(arb)、β

阻断剂、醛固酮受体拮抗剂或神经肽链内切酶抑制剂);通过刺激心脏收缩力改善心脏功能的疗法(例如正性肌力剂,诸如β

肾上腺素激动剂多巴酚丁胺或磷酸二酯酶抑制剂米力农);及减少心脏前负荷(例如利尿剂,诸如呋塞米)或后负荷(任何种类的血管舒张剂,包括但不限于钙通道阻断剂、磷酸二酯酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、肾素抑制剂或平滑肌肌球蛋白调节剂)的疗法。hcm可为阻塞性hcm(ohcm)或非阻塞性hcm(nhcm)。
[0032]
在另一个方面中,提供一种药物组合物,该药物组合物包含形式1多晶型及药学上
可接受的赋形剂。
[0033]
在另一个方面中,提供一种治疗肥大性心肌病(hcm)或具有hcm的病理生理学特征的心脏病症的方法,该方法包括向有需要的个体给予有效量的形式1多晶型或包含形式1多晶型的药物组合物。
[0034]
在另一个方面中,提供一种治疗以因容量或压力过负荷所致的左心室肥大为特征的疾病或病症的方法,该疾病或病症选自由慢性僧帽瓣回流、慢性主动脉狭窄及慢性全身性高血压组成的群;与旨在校正或减轻容量或压力过负荷的原发性原因的疗法,包括瓣膜修复/置换或有效抗高血压疗法联合,该方法包括向有需要的个体给予有效量的形式1多晶型或包含形式1多晶型的药物组合物。
[0035]
在另一个方面中,提供一种治疗肥大性心肌病(hcm)或具有与hcm相关的病理生理学特征的心脏病症的方法,该方法包括向有需要的个体给予有效量的形式1多晶型或包含形式1多晶型的药物组合物,与以下疗法组合:通过下调心脏的神经激素刺激延迟心力衰竭的进展且试图防止心脏重塑的疗法(例如ace抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(arb)、β

阻断剂、醛固酮受体拮抗剂或神经肽链内切酶抑制剂);通过刺激心脏收缩力改善心脏功能的疗法(例如正性肌力剂,诸如β

肾上腺素激动剂多巴酚丁胺或磷酸二酯酶抑制剂米力农);及/或减少心脏前负荷(例如利尿剂,诸如呋塞米)或后负荷(任何种类的血管舒张剂,包括但不限于钙通道阻断剂、磷酸二酯酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、肾素抑制剂或平滑肌肌球蛋白调节剂)的疗法。本申请意欲包括式(i)化合物的所有经同位素标记的类似物。同位素包括具有相同原子序数但不同质量的那些原子。举例而言,氢同位素包括2h(d)及3h(t)且碳同位素包括
13
c及
14
c。经同位素标记的式(i)化合物可根据此项技术中通常已知的方法制备。此类化合物具有各种用途,例如但不限于用以确定生物学/药理学活性的标准物及试剂。对于那些稳定的经同位素标记的式(i)化合物,其亦可有利地调节生物学、药理学或药物动力学特性。
附图说明
[0036]
图1a至1c展示实施例1

3的化合物的形式1多晶型(亦称作化合物3)的x射线粉末衍射(xrpd)数据。
[0037]
图2展示实施例1

3的化合物的形式1多晶型(亦称作化合物3)的动态扫描量热(dsc)图。
[0038]
图3展示实施例1

3的化合物的形式1多晶型(亦称作化合物3)的热解重量分析(tga)。
[0039]
图4展示通过单晶x射线衍射获得的实施例1

3的化合物的形式1多晶型(亦称作化合物3)的晶体结构。
[0040]
实施方式
[0041]
已发现一系列经四氢吡喃(thp)取代的双环嘧啶二酮化合物减小收缩亢进状态中的过量收缩力及/或促进具有舒张期功能障碍的心脏的心脏松弛。不受理论约束,据信这些化合物稳定在atp水解后但在强有力地结合肌动蛋白丝并释放磷酸盐之前β心脏肌球蛋白的构形,由此减少可用于参与肌肉收缩周期的“动力冲程”部分的肌球蛋白分子的比例。因而,化合物可在hcm患者中改善心脏弹性,减少动态及/或静态左心室流出梗阻,改善舒张期
左心室松弛,减小左心室舒张(充盈)压,减少功能性僧帽瓣回流,及/或减小左心房及肺毛细血管楔压,有助于克服可归因于常常伴随疾病的左心室流出梗阻(昏厥前或昏厥)的衰弱性运动性呼吸困难及/或症状。已最佳地设计本申请的优选化合物以在人类中具有相对短的半衰期。举例而言,预计本申请的某些化合物在人类中具有小于7天(例如小于5天、小于4天)的半衰期。已设计本文所述的化合物以使得测试后反应性代谢物的出现减少、对多形性cyp酶(诸如cyp 2c19)的依赖减少及/或cyp诱导(诸如cyp3a4诱导)的风险不存在或降低。本申请的化合物之一些其他效益涉及与骨骼肌球蛋白相比对心脏肌球蛋白抑制的选择性及/或对给予药物剂量作出反应的作用强度的所需时程。此外,本申请的化合物具有有益溶解度,例如在ph 7.4下超过50,诸如超过70的微摩尔浓度溶解度。在一些情况下,本申请的化合物具有超过80,诸如超过90的微摩尔浓度溶解度。化合物亦可用于治疗其他心脏病症。
[0042]
如本文所用的术语“约”用于描述范围(例如温度范围、质量范围、重量范围)且以其在此项技术中的普通含义给出,典型地涉及与用以收集测量值或读数的仪器相关的误差。一般而言,术语“约”当涉及温度时提供
±0‑
2℃的偏差。
[0043]
如本文所用的术语“烷基”系指具有所指示的碳原子数的直链或支链、饱和、脂族基团。烷基可包括任何数目的碳,诸如c1‑2、c1‑3、c1‑4、c2‑3、c2‑4及c3‑4。举例而言,c1‑4烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。在一些情况下,烷基任选经取代。在一些情况下,烷基未经取代。在一些方面中,烷基经取代。烷基取代基包括但不限于得以形成稳定部分的本文所述取代基中的任一者。在某些方面中,取代基可为一或多个羟基。在一些此类情况下,烷基亦可称作羟烷基。如本文所用的术语“羟烷基”系指如上文所提供的烷基,其中烃部分的至少一个氢原子经羟基(

oh)置换。因此,“羟烷基”系指例如羟甲基、2

羟乙基及2

羟丙基。
[0044]
如本文所用的术语“炔基”系指在直链或支链脂族基团中含有一或多个参键的烷基。一或多个碳碳参键可在内部(诸如在2

丁炔基中)或末端(诸如在1

丁炔基中)。炔基的实例包括但不限于乙炔基、1

丙炔基、2

丙炔基、1

丁炔基、2

丁炔基及其类似基团。炔基可经取代或未经取代。
[0045]
如本文所用的术语“环烷基”系指含有3个或4个环原子或所指示的原子数的饱和或部分不饱和单环。饱和单环状环烷基环包括例如环丙基或环丁基。环烷基亦可为部分不饱和的,在环中具有一或多个双键。部分不饱和的代表性环烷基包括环丁烯。除非另有规定,否则环烷基未经取代。
[0046]
如本文所用的术语“烷氧基”系指具有将烷基连接至连接点的氧原子的烷基:亦即,烷基

o

。关于烷基部分,烷氧基可具有任何适合数目的碳原子,诸如c1‑2或c1‑4。烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、2

丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。烷氧基可任选经取代(未经取代或经取代)。
[0047]
如本文所用的术语“卤基”及“卤素”系指氟、氯、溴及碘。
[0048]
如本文所用的术语“卤烷基”及“卤烷氧基”系指如上文所提供的烷基及烷氧基,其中烃部分的至少一个氢原子经卤素原子置换。另外,所述术语亦可指烷基及烷氧基的全卤化形式。因此,“卤烷基”系指例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2

三氟乙基及氯甲基。类似地,“卤烷氧基”系指例如二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2

三氟乙氧基及氯甲氧基。
[0049]
当列出值的范围时,其意欲涵盖在该范围内的各值及子范围。举例而言,“c1‑6烷
基”意欲涵盖c1、c2、c3、c4、c5、c6、c1‑6、c1‑5、c1‑4、c1‑3、c1‑2、c2‑6、c2‑5、c2‑4、c2‑3、c3‑6、c3‑5、c3‑4、c4‑6、c4‑5及c5‑6烷基。
[0050]
将了解,如本文所述的上述基团及/或化合物可任选经任何数目的取代基或官能部分取代。亦即,上述基团中的任一者可任选经取代。如本文所用的术语“任选经取代”预期包括未经取代的变型及/或经取代的变型(亦即,“任选经取代”可与“经取代或未经取代”互换使用)。如本文所用的术语“经取代”预期包括有机化合物的所有可允许的取代基,“可允许”处于一般本领域技术人员已知的价数的化学规则的情形内。一般而言,术语“经取代”无论之前是否有术语“任选”及本申请的式中所含的取代基系指给定结构中的氢基团经指定取代基的基团置换。当任何给定结构中的多于一个位置可经选自指定基团的多于一个取代基取代时,在每个位置处的取代基可相同或不同。将了解,“经取代”亦包括取代产生稳定化合物,例如该化合物不自发地经历转变,诸如通过重排、环化、消除等。在一些情况下,“经取代”一般可指氢经如本文所述的取代基置换。然而,如本文所用的“经取代”不涵盖用以鉴别分子的关键官能基的置换及/或改变,例如,使得“经取代”的官能基经由取代变成不同官能基。举例而言,“经取代的苯基”必须仍包含苯基部分且在此定义中不可通过取代而修饰变成例如吡啶环。在广义方面中,可允许的取代基包括有机化合物的非环状及环状、支链及无支链、碳环及杂环、芳族及非芳族取代基。说明性取代基包括例如本文所述的那些。对于适当有机化合物,可允许的取代基可为一或多个且相同或不同。出于本申请的目的,诸如氮的杂原子可具有氢取代基及/或本文所述的有机化合物的任何可允许的取代基,所述取代基满足杂原子的价数。此外,本申请不欲以任何方式受有机化合物的可允许的取代基限制。如本文所用的术语“稳定”优选系指具有足以允许制造的稳定性且维持化合物的完整性持续足以检测的时间段且优选持续足以适用于本文详述的目的的时间段的化合物。
[0051]
取代基的实例包括但不限于卤素、迭氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、

cf3、

cn、芳基、芳氧基、全卤烷氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷基、杂芳烷氧基、迭氮基、氨基、卤化物、烷硫基、次氮基、酰基烷基、羧基酯、

羧酰胺基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、烷基磺酰基、

羧酰胺基烷基芳基、

羧酰胺基芳基、羟烷基、卤烷基、烷基氨基烷基羧基

、氨基羧酰胺基烷基

、氰基、烷氧基烷基、全卤烷基、芳基烷氧基烷基及其类似基团。
[0052]
如本文所用的术语“药学上可接受”系指那些化合物、材料、组合物及/或剂型,其在合理医学判断的范畴内,适合用于与人类及动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症,与合理效益/风险比相匹配。药学上可接受的物质可与式(i)化合物以及与该化合物一起调配的任何其他成分兼容。
[0053]
如本文所用的术语“盐”系指式(i)化合物的酸盐或碱盐。药学上可接受的盐可来源于例如无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸及其类似物)、有机酸(例如乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸及其类似物)及四级铵离子。应了解,药学上可接受的盐为无毒的。
[0054]
本发明化合物的某些方面可含有一或多个碱性官能基且因此能够与药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐。在此类情况下,药学上可接受的盐可为本申请的化合物的相对无毒、无机及有机酸加成盐。这些盐可在给药媒剂或剂型制造过程中就地制备,或通过
使呈游离碱形式的本申请的经纯化化合物独立地与适合的有机酸或无机酸反应,及在后续纯化期间分离由此形成的盐来制备。盐的非限制性实例包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、顺丁烯二酸盐、反丁烯二酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐(napthylate)、甲磺酸盐、葡糖庚酸盐、乳糖酸盐及月桂基磺酸盐及其类似物。(参见例如berge等,“pharmaceutical salts”,j.pharm.sci.1977,66,1

19)
[0055]
本文所述的化合物的药学上可接受的盐包括化合物的无毒盐或四级铵盐,例如来自无毒有机酸或无机酸。举例而言,此类无毒盐包括来源于以下无机酸的那些:诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸、硝酸及其类似物;及自以下有机酸制备的盐:诸如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、顺丁烯二酸、羟基顺丁烯二酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2

乙酰氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸及其类似物。
[0056]
在一些情况下,本申请的化合物可含有一或多个酸性官能基且因此能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。在此类情况下,药学上可接受的盐可为本申请的化合物的相对无毒、无机及有机碱加成盐。这些盐同样可在给药媒剂或剂型制造过程中就地制备,或通过使呈游离酸形式的经纯化化合物独立地与适合的碱,诸如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐,与氨,或与药学上可接受的有机一级、二级或三级胺反应来制备。碱金属盐或碱土金属盐的非限制性实例包括锂、钠、钾、钙、镁及铝盐及其类似物。适用于形成碱加成盐的有机胺的非限制性实例包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪及其类似物。
[0057]
关于适合的药学上可接受的盐的额外信息可见于remington'spharmaceutical sciences,第17版,mack publishing company,easton,pa.,1985及berge等,“pharmaceutical salts”,j.pharm.sci.1977,66,1

19中,所述文献以引用的方式并入本文中。
[0058]
中性形式的化合物可通过使盐与碱或酸接触及以习用方式分离母体化合物而再生。母体形式的化合物的某些物理特性,诸如在极性溶剂中的溶解度可不同于各种盐形式。
[0059]
本申请的某些化合物具有不对称碳原子(手性中心)或双键;外消旋体、非对映体、几何异构体、区域异构体及个别异构体(例如单独对映体)皆意欲涵盖于本申请的范畴内。当展示立体化学绘图时,意指存在异构体之一且基本上无其他异构体的化合物。“基本上无”其他异构体指示基于所存在的所公开异构体的所有异构形式的摩尔浓度量,应存在至少约80%的所公开异构体,更佳至少约90%,诸如约95%或更大。所描绘的异构体可依至少约99%的量存在。举例而言,当药物组合物中提供所公开的异构体时,基于药物组合物中存在的所公开化合物的所有异构形式(包括所公开的异构形式及所有其他异构形式)的总摩尔浓度量,组合物可包含药物组合物中至少约99%的该所公开异构体。
[0060]
如本文所用的术语“药物组合物”系指包含式(i)化合物与一或多种其他化学组分的混合物的产物。药物组合物可包含如本文所定义的赋形剂,及/或指定量的其他任选存在的成分,以及直接或间接由指定量的指定成分的组合产生的任何产物。
[0061]
如本文所用的术语“赋形剂”系指帮助向个体给予活性剂的物质。适用于本申请中的药物赋形剂包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、涂料、甜味剂、调味剂及着色
剂。本领域技术人员将认识到其他赋形剂可适用于本申请中。
[0062]
如本文所用的术语“治疗(treat/treatment)”系指在治疗或改善与疾病或病症(例如具有hcm的病理生理学特征的心脏病症)有关的病态、损伤、病状或症状中的任何成功标志,包括任何客观或主观参数,诸如消除;缓解;症状减少;使病态、损伤、病状或症状更为患者可耐受;或降低病态、损伤、病状或症状的频率或持续时间。治疗或改善可基于任何客观或主观参数;包括例如身体检查的结果。
[0063]
如本文所用的术语“预防(prevent/prevention)”系指不具有且尚未具有与疾病或病症(例如具有hcm的病理生理学特征的心脏病症)有关的病态、损伤、病状或症状,但处于发展该病态、损伤、病状或症状的风险下;或正伴有病态、损伤、病状或症状,不伴有病态、损伤、病状或症状,但处于该病态、损伤、病状或症状消退的风险下的个体的预防性治疗。在某些方面中,个体相比群体之一般健康成员处于发展病态、损伤、病状或症状的较高风险下,或处于病态、损伤、病状或症状消退的较高风险下。在一些方面中,预防系指预防病态、损伤、病状或症状的发作。
[0064]“有效量”或“药学上有效量”为足以实现所规定的目的(例如达成给予其的作用,治疗疾病,降低酶活性,减少疾病或病状之一或多种症状,减少细胞中的病毒复制)的量。“有效量”的实例为足以对治疗或疾病之一或多种症状减少作贡献的量,其亦可称作“治疗有效量”。一或多种症状的“减少”(及此词组的文法等效物)意谓一或多种症状的严重度或频率的降低,或一或多种症状的消除。
[0065]
预期所给予的“个体”系指人类(亦即,任何年龄组的男性或女性,例如小儿个体(例如婴儿、儿童或青少年)或成年个体(例如青年人、中年人或老年人))或非人类动物。“患者”系指需要治疗疾病的人类个体。
[0066]
肥大性心肌病(hcm)在临床上鉴别为缺乏已知原因,诸如压力过负荷、全身性疾病或浸润性过程的未解左心室(lv)肥大。hcm的一种表型特点为心肌收缩亢进,伴随有降低的lv顺应性,临床上反映为减小的心室腔大小,常常为超常射出分率,增加的壁厚,及舒张期功能障碍。hcm患者所具有之一些症状及征象包括但不限于呼吸短促(尤其在锻炼期间)、胸痛(尤其在锻炼期间)、昏倒(尤其在锻炼期间或刚锻炼之后)、感觉快速、震颤或猛烈心跳,及心杂音。
[0067]
阻塞性hcm(ohcm),亦称为肥大性阻塞性心肌病(hocm),系指存在左心室流出道梗阻(lvot)的hcm。
[0068]
非阻塞性hcm(nhcm)系指在静止时或激发后无流出道梗阻的hcm。
[0069]
心力衰竭系指患者心脏不能向身体提供足够供血的临床症候群。对于具有心力衰竭之一些人,心脏难以泵送足够血液以支持体内其他器官。对于其他人,其可能具有心肌本身的硬化及僵化,此阻断或减少血液流向心脏。心力衰竭可影响心脏的右侧或左侧,或同时影响两侧。心力衰竭可为急性(短期)或慢性(持续性)病状。心力衰竭的症状包括但不限于过度疲劳、体重骤增、食欲不振、持续咳嗽、不规则脉搏、心悸、腹胀、呼吸短促、腿及踝肿胀、颈静脉突出及水肿。
[0070]
射出分率保留型心力衰竭(hfpef),亦称为舒张期心力衰竭或舒张期衰竭系指当心脏的射出分率正常(例如大于或等于50%)时的心力衰竭。常常,在心室充盈期间心肌正常收缩但心室并未得到其应有的松弛,导致冲程容量减小。
[0071]
稳定舒张期心力衰竭系指具有舒张期心力衰竭的患者不具有症状的急性恶化。这些患者具有受损舒张功能,其中症状可使用可用的疗法控制或稳定。
[0072]
舒张期功能障碍系指异常舒张功能。异常舒张功能包括受损左心室松弛、充盈、舒张性扩张或僵硬。这些性状可使用超音波心动描记术测量。使用超音波心动描记术进一步确定用于诊断舒张期功能障碍的因素描述于j am soc echocardiogr.29(4):277

314(2016)中,其内容以引用的方式并入。左心室僵硬可通过心脏磁共振测量。心脏磁共振用于确定峰值充盈率、峰值充盈时间及峰值舒张应变率。具有舒张期功能障碍的个体亦可展现血液中增加的生物标志物水平。举例而言,脑利钠肽(bnp)或n端脑利钠肽前体(nt bnp前体)以升高的水平存在于具有舒张期功能障碍的个体的血液中。
[0073]
舒张期功能障碍存在或为以下一系列疾病的重要特征:包括但不限于肥大性心肌病(hcm)、射出分率保留型心力衰竭(hfpef)

包括主动松弛的两种病症及心腔僵硬的病症(例如糖尿病性hfpef);缺血性心肌病、心脏移植同种异体移植血管病、限制性心肌病(例如一或多种肌节蛋白中的基因突变)、炎症性心肌病(例如勒夫勒氏病(loefllers)及emf)、浸润性心肌病(例如类淀粉、类肉瘤及xrt)、储积病(例如血色素沉着症、法布里病及糖原储积病)、先天性心脏病(例如压力过负荷的rv)、法洛四联症(例如术前及术后早期舒张期功能障碍)及瓣膜性心脏病(例如主动脉狭窄)。
[0074]
i类hcm系指根据纽约心脏协会(new york heart association,nyha)归为i类的hcm。
[0075]
ii

iii类nhcm系指根据nyha归为ii类或iii类的nhcm。
[0076]
ii

iii类ohcm系指根据nyha归为ii类或iii类的ohcm。
[0077]
nyha i类系指患者或个体不具有身体活动的限制且普通身体活动不会引起过度疲劳、心悸、呼吸困难(呼吸短促)的分类。
[0078]
nyha ii类系指患者或个体具有身体活动的轻微限制,休息时舒适,且普通身体活动引起疲劳、心悸、呼吸困难(呼吸短促)的分类。
[0079]
nyha iii类系指患者或个体具有身体活动的明显限制,休息时舒适,且少于普通的活动引起疲劳、心悸或呼吸困难的分类。
[0080]
nyha iv类系指患者或个体不能在无不适下继续进行任何身体活动,休息时伴有心力衰竭的症状,且若开始进行任何身体活动,则不适增加。
[0081]
如本文所用的“瓦氏梯度(valsalva gradient)”系指在个体执行瓦氏动作(valsalva maneuver)的同时,跨越此个体中的lvot的压力梯度。
[0082]
iii.化合物
[0083]
在一个方面中,本文提供一种具有式(i)的化合物:
[0084][0085]
或其药学上可接受的盐,其中
[0086]
下标n为1或2;
[0087]
各r1为独立地选自由以下组成的群的成员:氟、氯、c1‑
c4烷基、c1‑
c4卤烷基、c1‑
c4烷氧基、c1‑
c4卤烷氧基及c2‑
c4炔基;其中至少一个r1为氟;且
[0088]
r
2a
及r
2b
中的一者为氟且r
2a
及r
2b
中的另一者为h。
[0089]
r
2a
可为氟。r
2b
可为氟。当n为1时,r
2a
可为氟。当n为2时,r
2a
可为氟。当n为1时,r
2b
可为氟。当n为2时,r
2b
可为氟。
[0090]
在一个方面中,本文提供一种具有式(i)的化合物:
[0091][0092]
或其药学上可接受的盐,其中
[0093]
下标n为1或2;
[0094]
各r1为独立地选自由以下组成的群的成员:氟、氯、任选经取代的c1‑
c4烷基、任选经取代的c1‑
c4卤烷基、任选经取代的c1‑
c4烷氧基、任选经取代的c1‑
c4卤烷氧基及任选经取代的c2‑
c4炔基;其中至少一个r1为氟;且
[0095]
r
2a
及r
2b
中的一者为氟且r
2a
及r
2b
中的另一者为h。
[0096]
r
2a
可为氟。r
2b
可为氟。当n为1时,r
2a
可为氟。当n为2时,r
2a
可为氟。当n为1时,r
2b
可为氟。当n为2时,r
2b
可为氟。
[0097]
亦提供此类式(i)化合物的药学上可接受的盐。
[0098]
在某些方面中,式(i)化合物可具有下式:
[0099][0100]
或其药学上可接受的盐,其中下标n为1;且
[0101]
r1为独立地选自由以下组成的群的成员:氟、氯、c1‑
c4烷基、c1‑
c4卤烷基、c1‑
c4烷氧基、c1‑
c4卤烷氧基及c2‑
c4炔基;且
[0102]
r
2a
及r
2b
中的一者为氟且r
2a
及r
2b
中的另一者为h。
[0103]
在某些方面中,式(i)化合物可具有下式:
[0104][0105]
或其药学上可接受的盐,其中下标n为1;且
[0106]
r1为独立地选自由以下组成的群的成员:氟、氯、任选经取代的c1‑
c4烷基、任选经取代的c1‑
c4卤烷基、任选经取代的c1‑
c4烷氧基、任选经取代的c1‑
c4卤烷氧基及任选经取代的c2‑
c4炔基;且
[0107]
r
2a
及r
2b
中的一者为氟且r
2a
及r
2b
中的另一者为h。
[0108]
在一些情况下,式(i)化合物的n为1。式(i)化合物可具有下式:
[0109][0110]
r
2a
及r
2b
中的一者为氟且r
2a
及r
2b
中的另一者为h。
[0111]
亦提供此类式(ib)化合物的药学上可接受的盐。
[0112]
在一些情况下,式(i)化合物的n为2。在n为2之一些情况下,一个r1为氟且另一个r1可选自由以下组成的群:氟、c1‑
c4烷基、c1‑
c4烷氧基及c2‑
c4炔基;任选地,氟、甲基、甲氧基及乙炔基(

c≡ch);任选地,甲基、甲氧基及乙炔基(

c≡ch)。
[0113]
在一些情况下,式(i)化合物的n为2。在n为2之一些情况下,一个r1为氟且另一个r1可选自由以下组成的群:氟、任选经取代的c1‑
c4烷基、任选经取代的c1‑
c4烷氧基及任选经取代的c2‑
c4炔基;任选地,氟、甲基、甲氧基及乙炔基(

c≡ch);任选地,甲基、甲氧基及乙炔基(

c≡ch)。
[0114]
式(i)化合物可具有下式:
[0115][0116]
r
2a
及r
2b
中的一者为氟且r
2a
及r
2b
中的另一者为h;且
[0117]
各r1为独立地选自由以下组成的群的成员:氟、氯、c1‑
c4烷基、c1‑
c4卤烷基、c1‑
c4烷氧基、c1‑
c4卤烷氧基及c2‑
c4炔基。
[0118]
式(i)化合物可具有下式:
[0119][0120]
r
2a
及r
2b
中的一者为氟且r
2a
及r
2b
中的另一者为h;且
[0121]
各r1为独立地选自由以下组成的群的成员:氟、氯、任选经取代的c1‑
c4烷基、任选经取代的c1‑
c4卤烷基、任选经取代的c1‑
c4烷氧基、任选经取代的c1‑
c4卤烷氧基及任选经取代的c2‑
c4炔基。
[0122]
在一些情况下,对于式(i),一个r1为氟且另一个r1可选自由以下组成的群:氟、c1‑
c4烷基、c1‑
c4烷氧基及c2‑
c4炔基;任选地,氟、甲基、甲氧基及乙炔基(

c≡ch);任选地,甲基、甲氧基及乙炔基(

c≡ch)。
[0123]
在一些情况下,对于式(i),一个r1为氟且另一个r1可选自由以下组成的群:氟、任
选经取代的c1‑
c4烷基、任选经取代的c1‑
c4烷氧基及任选经取代的c2‑
c4炔基。在一些情况下,对于式(i),一个r1为氟且另一个r1可选自由以下组成的群:任选地,氟、甲基、甲氧基及乙炔基(

c≡ch);任选地,甲基、甲氧基及乙炔基(

c≡ch)。在一些情况下,对于式(i),一个r1为氟且另一个r1为经羟基取代的烷基。在一些情况下,对于式(i),一个r1为氟且另一个r1为羟甲基。
[0124]
亦提供此种式(ic)化合物的药学上可接受的盐。
[0125]
式(i)化合物可具有下式:
[0126][0127]
r1可选自由以下组成的群:氟、c1‑
c4烷基、c1‑
c4烷氧基及c2‑
c4炔基;任选地,氟、甲基、甲氧基及乙炔基(

c≡ch);任选地,甲基、甲氧基及乙炔基(

c≡ch);且
[0128]
r
2a
及r
2b
中的一者为氟且r
2a
及r
2b
中的另一者为h。
[0129]
式(i)化合物可具有下式:
[0130][0131]
r1可选自由以下组成的群:氟、任选经取代的c1‑
c4烷基、任选经取代的c1‑
c4烷氧基及任选经取代的c2‑
c4炔基;任选地,氟、甲基、甲氧基及乙炔基(

c≡ch);任选地,甲基、甲氧基及乙炔基(

c≡ch);且
[0132]
r
2a
及r
2b
中的一者为氟且r
2a
及r
2b
中的另一者为h。在某些方面中,r1为羟甲基。
[0133]
亦提供此种式(id)化合物的药学上可接受的盐。
[0134]
式(i)化合物可具有下式:
[0135][0136]
在某些方面中,r
2a
及r
2b
中的一者为氟且r
2a
及r
2b
中的另一者为h。
[0137]
亦提供此种式(ie)化合物的药学上可接受的盐。
[0138]
式(i)化合物可具有下式:
[0139][0140]
在一些方面中,r
2a
及r
2b
中的一者为氟且r
2a
及r
2b
中的另一者为h。亦提供此种化合物的药学上可接受的盐。
[0141]
式(i)化合物可具有下式:
[0142][0143]
其药学上可接受的盐。
[0144]
化合物可为:
[0145][0146]
或其药学上可接受的盐。
[0147]
化合物可为:或其药学上可接受的盐。
[0148]
可提供上文所公开的化合物或其药学上可接受的盐(例如在药物组合物中),其在带有苯环的碳原子处基本上无其他异构体(亦即,具有不同于本文所公开及描绘的绝对构型)。替代地或另外,可提供化合物或其药学上可接受的盐,其在与带有苯环的碳原子相邻的带有氟的碳原子处基本上无其他异构体。举例而言,当在药物组合物中提供时,组合物可在带有苯环的碳原子处基本上无其他异构体。类似地,替代地或另外,组合物可在与带有苯环的碳原子相邻的带有氟的碳原子处基本上无其他异构体。在一些方面中,基本上无系指在带有苯环的碳原子处≥95%、≥98%、≥99%或100%的对映体过量(ee)。在一些方面中,
基本上无系指在与带有苯环的碳原子相邻的带有氟的碳原子处≥95%、≥98%、≥99%或100%的ee。在一些方面中,基本上无系指≥95%、≥98%、≥99%或100%的非对映体过量(de)。
[0149]
在另一个方面中,本文提供(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型。形式1多晶型以下列至少一者为特征:
[0150]
a.具有以度数2θ
±
0.2
°
表示且选自11.3、12.4、13.3、16.5、17.3、19.3、20.4、21.2、22.5、23.2、25.5、26.4、28.2、29.5、31.5、32.9、34.3、35.5及38.8度的两个或更多个峰的粉末x射线衍射图;
[0151]
b.在约226.05℃下、在约302.47℃下及在约310.13℃下显示吸热的dsc温谱图;或
[0152]
c.基本上与图4相同的x射线晶体结构。在另一个方面中,形式1多晶型系以具有以度数2θ
±
0.2
°
表示且选自11.3、12.4、13.3、16.5、17.3、19.3、20.4、21.2、22.5、23.2、25.5、26.4、28.2、29.5、31.5、32.9、34.3、35.5及38.8度的三个或更多个峰的粉末x射线衍射图为特征。在一些方面中,形式1多晶型系以具有以度数2θ
±
0.2
°
表示且选自11.3、12.4、13.3、16.5、17.3、19.3、20.4、21.2、22.5、23.2、25.5、26.4、28.2、29.5、31.5、32.9、34.3、35.5及38.8度的四个或更多个峰的粉末x射线衍射图为特征。在一些方面中,形式1多晶型系以具有以度数2θ
±
0.2
°
表示的在11.3、12.4及13.3度中的每一者处的峰的粉末x射线衍射为特征。在另一个方面中,形式1多晶型系以具有以度数2θ
±
0.2
°
表示的在11.3、12.4、13.3、16.5、17.3、19.3、20.4及29.5度中的每一者处的峰的粉末x射线衍射为特征。在另一个方面中,形式1多晶型系以约221.51℃、约299.53℃及约308.81℃的熔融起点为特征。在一些方面中,形式1多晶型具有基本上与图1a相同的粉末x射线衍射图。在一些方面中,形式1多晶型基本上无其他形式的(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮。
[0153]
式(i)化合物可经由任何适合的方法制备。化合物可例如通过下文实施例中所概述的途径制备。本领域技术人员将了解,式(i)化合物可使用其他合成方法制备,包括例如larock(comprehensive organic transformations:a guide to functional group preparations,wiley,1999,以引用的方式并入本文中)所述的转变。
[0154]
在另一个方面中,本文提供一种药物组合物,该药物组合物含有式(i)化合物或其药学上可接受的盐。药物组合物可包含药学上可接受的赋形剂。组合物适用于治疗人类及其他个体的病状,诸如肥大性心肌病。在一些方面中,药物组合物进一步包含额外剂。例示性非限制性额外剂包括通过下调心脏的神经激素刺激延迟心力衰竭的进展且试图防止心脏重塑的剂(例如ace抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(arb)、β

阻断剂、醛固酮受体拮抗剂或神经肽链内切酶抑制剂);通过刺激心脏收缩力改善心脏功能的剂(例如正性肌力剂,诸如β

肾上腺素激动剂多巴酚丁胺或磷酸二酯酶抑制剂米力农);及/或减少心脏前负荷(例如利尿剂,诸如呋塞米)或后负荷(任何种类的血管舒张剂,包括但不限于钙通道阻断剂、磷酸二酯酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、肾素抑制剂或平滑肌肌球蛋白调节剂)的剂。在某些方面中,药物组合物中的额外剂为心血管药。在其他方面中,额外例示性治疗剂包括β肾上腺素阻断剂(β

阻断剂)、肾素

血管紧张素

醛固酮系统(raas)抑制剂(例如血管紧张素转化酶(ace)抑制剂;血管紧张素受体拮抗剂,诸如血管紧张素ii受体阻断剂)、血管紧张素受
体脑啡肽酶抑制剂(arni)(例如沙库比曲/缬沙坦)、盐皮质激素受体拮抗剂(mra)(例如醛固酮抑制剂,诸如保钾利尿剂,诸如依普利酮、螺内酯或坎利酮)、降低胆固醇药(例如他汀)、中性肽链内切酶抑制剂(nepi)、正性肌力剂(例如地高辛;匹莫苯丹;β肾上腺素受体激动剂,诸如多巴酚丁胺;磷酸二酯酶(pde)

3抑制剂,诸如米力农;或钙增敏剂,诸如左西孟旦)、钾或镁、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶kexin 9型(pcsk9)抑制剂、血管舒张剂(例如钙通道阻断剂、磷酸二酯酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、肾素抑制剂或平滑肌肌球蛋白调节剂)、利尿剂(例如呋塞米)、心律不齐药、抗凝血剂(例如华法林)、抗血栓形成剂、抗血小板剂,或其任何组合。适合的血管紧张素ii受体阻断剂(arb)可包括例如a

81988、a

81282、bibr

363、bibs39、bibs

222、bms

180560、bms

184698、坎地沙坦、坎地沙坦酯、cgp

38560a、cgp

48369、cgp

49870、cgp

63170、ci

996、cv

11194、da

2079、de

3489、dmp

811、dup

167、dup

532、e

4177、依利沙坦、emd

66397、emd

73495、依普沙坦、exp

063、exp

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3174、exp

6155、exp

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739、ga

0056、hn

65021、hr

720、ici

d6888、ici

d7155、ici

d8731、厄贝沙坦、异特林、kri

1177、kt3

671、kw

3433、洛沙坦、lr

b/057、l

158809、l

158978、l

159282、l

159874、l

161177、l

162154、l

163017、l

159689、l

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162441、l

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b/081、lr b087、ly

285434、ly

302289、ly

315995、ly

235656、ly

301875、me

3221、奥美沙坦、pd

150304、pd

123177、pd

123319、rg

13647、rwj

38970、rwj

46458、醋酸肌丙胺素、s

8307、s

8308、sc

52458、沙普立沙坦、肌丙胺素、萨美新、sl

91.0102、他索沙坦、替米沙坦、up

269

6、u

96849、u

97018、up

275

22、way

126227、wk

1492.2k、ym

31472、wk

1360、x

6803、缬沙坦、xh

148、xr

510、ym

358、zd

6888、zd

7155、zd

8731及佐拉沙坦。在特定方面中,额外治疗剂可为arni,诸如沙库比曲/缬沙坦或钠

葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sglt2),诸如恩格列净(例如)、达格列净(例如)或索格列净。在一些方面中,向个体给予用于改善个体的心血管病状的额外药物。额外药物可为例如β阻断剂、利尿剂、血管紧张素转化酶(ace)抑制剂、钙通道阻断剂、血管紧张素ii受体阻断剂、盐皮质激素受体拮抗剂、arni、raas抑制剂或心律不齐药。在特定方面中,额外药物为anri,诸如沙库比曲/缬沙坦;或sglt2抑制剂。
[0155]
在另一个方面中,本文提供一种包含形式1多晶型的药物组合物。在一些方面中,药物组合物包含药学上可接受的赋形剂。在一些方面中,本文提供一种药物组合物,其中形式1多晶型的量与其他形式的量的总和的比率大于或等于80:20。在另一种情况下,形式1多晶型的量与其他形式的量的总和的比率大于或等于90:10。在某些方面中,形式1多晶型的量与其他形式的量的总和的比率大于或等于95:5。在一些情况下,形式1多晶型的量与其他形式的量的总和的比率大于或等于97:3。在某些情况下,形式1多晶型的量与其他形式的量的总和的比率大于或等于98:2。在一些情况下,形式1多晶型的量与其他形式的量的总和的比率大于或等于99:1。
[0156]
在一些方面中,包含形式1多晶型的药物组合物进一步包含额外剂。例示性非限制性额外剂包括通过下调心脏的神经激素刺激延迟心力衰竭的进展且试图防止心脏重塑的剂(例如ace抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(arb)、β

阻断剂、醛固酮受体拮抗剂或神经肽链内切酶抑制剂);通过刺激心脏收缩力改善心脏功能的剂(例如正性肌力剂,诸如β

肾上
腺素激动剂多巴酚丁胺或磷酸二酯酶抑制剂米力农);及/或减少心脏前负荷(例如利尿剂,诸如呋塞米)或后负荷(任何种类的血管舒张剂,包括但不限于钙通道阻断剂、磷酸二酯酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、肾素抑制剂或平滑肌肌球蛋白调节剂)的剂。在某些方面中,药物组合物中的额外剂为心血管药。在其他方面中,额外例示性治疗剂包括β肾上腺素阻断剂(β

阻断剂)、肾素

血管紧张素

醛固酮系统(raas)抑制剂(例如血管紧张素转化酶(ace)抑制剂;血管紧张素受体拮抗剂,诸如血管紧张素ii受体阻断剂)、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(arni)(例如沙库比曲/缬沙坦)、盐皮质激素受体拮抗剂(mra)(例如醛固酮抑制剂,诸如保钾利尿剂,诸如依普利酮、螺内酯或坎利酮)、降低胆固醇药(例如他汀)、中性肽链内切酶抑制剂(nepi)、正性肌力剂(例如地高辛;匹莫苯丹;β肾上腺素受体激动剂,诸如多巴酚丁胺;磷酸二酯酶(pde)

3抑制剂,诸如米力农;或钙增敏剂,诸如左西孟旦)、钾或镁、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶kexin 9型(pcsk9)抑制剂、血管舒张剂(例如钙通道阻断剂、磷酸二酯酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、肾素抑制剂或平滑肌肌球蛋白调节剂)、利尿剂(例如呋塞米)、心律不齐药、抗凝血剂(例如华法林)、抗血栓形成剂、抗血小板剂,或其任何组合。适合的血管紧张素ii受体阻断剂(arb)可包括例如a

81988、a

81282、bibr

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222、bms

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52458、沙普立沙坦、肌丙胺素、萨美新、sl

91.0102、他索沙坦、替米沙坦、up

269

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8731及佐拉沙坦。在特定方面中,额外治疗剂可为arni,诸如沙库比曲/缬沙坦或钠

葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sglt2),诸如恩格列净(例如)、达格列净(例如)或索格列净。在一些方面中,向个体给予用于改善个体的心血管病状的额外药物。额外药物可为例如β阻断剂、利尿剂、血管紧张素转化酶(ace)抑制剂、钙通道阻断剂、血管紧张素ii受体阻断剂、盐皮质激素受体拮抗剂、arni、raas抑制剂或心律不齐药。在特定方面中,额外药物为anri,诸如沙库比曲/缬沙坦;或sglt2抑制剂。
[0157]
用于给予本文所提供的式(i)化合物或其药学上可接受的盐或多晶型的药物组合物可便利地以单位剂型呈现且可通过药剂学及药物递送技术中已知的任何方法制备。所有方法包括使式(i)化合物或其药学上可接受的盐与含有一或多种辅助成分的载剂缔合的步骤。一般而言,药物组合物系通过使式(i)化合物或其药学上可接受的盐均匀及精细地与液体载剂或细粉状固体载剂或两者缔合,接着在必要时使产物成形为所需调配物来制备。在药物组合物中,式(i)化合物或其药学上可接受的盐一般以足以对心肌收缩力产生所需作
用(例如减少hcm中常常为超常的收缩期收缩力)及/或改善舒张期的左心室松弛的量包括在内。此种改善的松弛可减轻肥大性心肌病的症状及/或舒张期功能障碍的其他病因。替代地或另外,药物组合物可改善舒张期功能障碍的作用,该舒张期功能障碍引起冠状动脉血流受损,从而作为心绞痛及/或缺血性心脏病中的辅助剂改善后者。替代地或另外,药物组合物可向hcm中的有益左心室重塑及/或来自例如瓣膜性心脏病及/或全身性高血压的因慢性容量或压力过负荷所致的左心室肥大的其他原因赋予效益。
[0158]
含有式(i)化合物或其药学上可接受的盐或多晶型的药物组合物可呈适合于经口使用的形式,例如作为片剂、喉片、口含片、水性或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬质或软质胶囊、糖浆、酏剂、溶液、经颊贴片、口服凝胶、口香糖、咀嚼片剂、发泡粉及发泡片剂。意欲经口使用的组合物可根据此项技术中已知用于制造药物组合物的任何方法制备,且此类组合物可含有一或多种选自由甜味剂、调味剂、着色剂、抗氧化剂及防腐剂组成的群的剂以提供药学上优质及可口的制剂。片剂含有与适合于制造片剂的无毒药学上可接受的赋形剂混合的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂,诸如纤维素、二氧化硅、氧化铝、碳酸钙、碳酸钠、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、磷酸钙或磷酸钠;造粒剂及崩解剂,例如玉米淀粉或海藻酸;粘合剂,例如pvp、纤维素、peg、淀粉、明胶或阿拉伯胶;及润滑剂,例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可未包覆包衣,或其可通过已知技术以肠溶方式或以其他方式包覆包衣以延迟在胃肠道中崩解及吸收且从而经较长时段提供持续作用。举例而言,可采用时间延长材料,诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。片剂亦可包覆包衣以形成用于控制释放的渗透性治疗片剂。
[0159]
用于经口使用的药物组合物亦可呈现为明胶胶囊,诸如硬明胶胶囊,其中式(i)化合物或其药学上可接受的盐或多晶型与惰性固体稀释剂,例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合;或软明胶胶囊,其中式(i)化合物或其药学上可接受的盐与水或油介质,例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。另外,乳液可用诸如油的水不可混溶性成分制备且用诸如单甘油酯

双甘油酯、peg酯及其类似物的表面活性剂稳定。
[0160]
水性悬浮液含有与适合于制造水性悬浮液的赋形剂混合的式(i)化合物或其药学上可接受的盐或多晶型。此类赋形剂为悬浮剂,例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶及阿拉伯胶;分散剂或湿润剂可为天然存在的磷脂,例如卵磷脂,或氧化烯与脂肪酸的缩合产物,例如聚氧乙烯硬脂酸酯,或氧化乙烯与长链脂族醇,例如十七碳伸乙基氧基鲸蜡醇的缩合产物,或氧化乙烯与来源于脂肪酸及己糖醇的偏酯的缩合产物,诸如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯,或氧化乙烯与来源于脂肪酸及己糖醇酐的偏酯的缩合产物,例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮液亦可含有一或多种防腐剂,例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯;一或多种着色剂;一或多种调味剂;及一或多种甜味剂,诸如蔗糖或糖精。
[0161]
油性悬浮液可通过使式(i)化合物或其药学上可接受的盐或多晶型悬浮于例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油的植物油中或诸如液体石蜡的矿物油中来调配。油性悬浮液可含有增稠剂,例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加甜味剂(诸如上文所陈述的那些)及调味剂以提供可口的经口制剂。这些组合物可通过添加诸如抗坏血酸的抗氧化剂来储存。
[0162]
适合于通过添加水制备水性悬浮液的可分散粉末及颗粒提供与分散剂或湿润剂、悬浮剂及一或多种防腐剂混合的式(i)化合物或其药学上可接受的盐或多晶型。适合的分
散剂或湿润剂及悬浮剂系由上文已提及的那些例示。亦可存在额外赋形剂,例如甜味剂、调味剂及着色剂。
[0163]
本文所提供的药物组合物亦可呈水中油乳液的形式。油相可为植物油,例如橄榄油或花生油;或矿物油,例如液体石蜡;或这些的混合物。适合的乳化剂可为天然存在的胶,例如阿拉伯胶或黄蓍胶;天然存在的磷脂,例如大豆、卵磷脂;及来源于脂肪酸及己糖醇酐的酯或偏酯,例如脱水山梨糖醇单油酸酯,及该偏酯与氧化乙烯的缩合产物,例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳液亦可含有甜味剂及调味剂。
[0164]
糖浆及酏剂可用甜味剂,例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖调配。此类调配物亦可含有缓和剂、防腐剂及调味剂及着色剂。油溶液可与例如环糊精、peg及表面活性剂组合制备。
[0165]
药物组合物可呈无菌可注射水性或油性悬浮液的形式。此悬浮液可根据已知技术使用上文已提及的那些适合的分散剂或湿润剂及悬浮剂调配。无菌可注射制剂亦可为于无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液,例如作为于1,3

丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒剂及溶剂有水、林格氏溶液(ringer's solution)及等张氯化钠溶液。另外,惯常采用无菌非挥发性油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的,可采用任何温和非挥发性油,包括合成单甘油酯或双甘油酯。另外,诸如油酸的脂肪酸可用于制备可注射剂。
[0166]
本文所提供的式(i)化合物或其药学上可接受的盐或多晶型亦可按用于经直肠给予药物的栓剂形式给予。这些组合物可通过将药物与适合的非刺激性赋形剂混合来制备,该赋形剂在常温下为固体但在直肠温度下为液体且因此将在直肠中熔融以释放药物。此类材料包括可可脂及聚乙二醇。另外,化合物可经由眼部递送藉助于溶液或软膏给予。更进一步,主题化合物的经皮递送可藉助于离子电渗用贴片及其类似物实现。对于局部使用,采用含有本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐的乳膏、软膏、胶冻、溶液或悬浮液等。如本文所用的局部施用亦意谓包括使用漱口剂及含漱剂。
[0167]
本文所提供的式(i)化合物或其药学上可接受的盐或多晶型亦可偶合至载剂,该载剂为用于可靶向药物载剂的适合聚合物。此类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基

丙基

甲基丙烯酰胺

苯酚、聚羟乙基

天冬酰胺

苯酚或经棕榈酰基残基取代的聚氧化乙烯

聚离氨酸。此外,本文所提供的式(i)化合物或其药学上可接受的盐可偶合至载剂,该载剂为适用于达成药物的控制释放的可生物降解聚合物,诸如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸与聚乙醇酸的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯,及水凝胶的交联或两亲媒性嵌段共聚物。聚合物及半渗透性聚合物基质可形成成形物品,诸如瓣膜、支架、管道、假体及其类似物。
[0168]
导致hcm的突变引起肌球蛋白机构中的显著扰动。这些突变视其在肌球蛋白基因中的位置而定经由不同机制发挥其作用。充分研究的hcm突变r403q及r453c位于马达结构域的不同区中且引起不同机械性扰动,此导致增加的力产生的常见结果。不希望受任何特定理论约束,据信本文所提供的式(i)化合物或其药学上可接受的盐可直接结合至突变体肌节蛋白且以顺式(通过影响相同特异性功能)或以反式(通过改变互补功能)校正所述蛋白的异常功能。因此,其可通过对抗与此疾病相关的收缩亢进及/或受损松弛而为hcm患者提供治疗效益。
[0169]
因此,本申请提供一种治疗肥大性心肌病(hcm)或具有一或多种与hcm相关的病理生理学特征的心脏病症的方法。该方法包括向有需要的个体给予有效量的本文所提供的化合物,或包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。该方法包括向有需要的个体给予有效量的本文所提供的化合物,或包含(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型的药物组合物。
[0170]
本申请亦提供一种治疗肥大性心肌病(hcm)或心脏病症的方法。该方法包括向有需要的个体给予有效量的本文所提供的化合物,或包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。该方法包括向有需要的个体给予有效量的(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型,或包含(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型的药物组合物。
[0171]
舒张期功能障碍存在或为以下一系列疾病的重要特征:包括但不限于肥大性心肌病(hcm)、射出分率保留型心力衰竭(hfpef)

包括主动松弛的两种病症及心腔僵硬的病症(例如糖尿病性hfpef);缺血性心肌病、心脏移植同种异体移植血管病、限制性心肌病(例如一或多种肌节蛋白中的基因突变)、炎症性心肌病(例如勒夫勒氏病及emf)、浸润性心肌病(例如类淀粉、类肉瘤及xrt)、储积病(例如血色素沉着症、法布里病及糖原储积病)、先天性心脏病(例如压力过负荷的rv)、法洛四联症(例如术前及术后早期舒张期功能障碍)及瓣膜性心脏病(例如主动脉狭窄)。
[0172]
本申请提供治疗有需要的个体的心脏疾病或病症的方法,该方法包括向该个体给予有效量的本文所述的化合物或其盐,或(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型。在一些方面中,舒张期功能障碍为心脏疾病或病症的特征及/或与心脏疾病或病症相关。举例而言,心脏疾病或病症可为心肌病(例如肥大性心肌病)、心力衰竭(例如射出分率保留型心力衰竭、射出分率中间范围型心力衰竭)、瓣膜病(例如瓣膜性主动脉狭窄)、先天性心脏病(例如法洛四联症)、左心室肥大、心绞痛(例如难治性心绞痛)或恰加斯氏病。在某些方面中,正常或保留射出分率(例如大于或等于约50%的射出分率)为心脏疾病或病症的特征。在一些此类情况下,心脏疾病或病症的特征包括正常或保留射出分率及舒张期功能障碍。举例而言,需要治疗心脏疾病或病症(例如hcm、hfpef、瓣膜性主动脉狭窄)的个体可具有舒张期功能障碍及大于或等于约50%的射出分率。在某些方面中,中等射出分率(例如介于约40%与约50%之间的射出分率)为心脏疾病或病症的特征。在一些此类情况下,需要治疗心脏疾病或病症的个体可具有中等射出分率及舒张期功能障碍。举例而言,需要治疗心脏疾病或病症(例如射出分率中间范围型心力衰竭)的个体可具有舒张期功能障碍及介于约40%与约50%之间的射出分率。
[0173]
在一些方面中,提供治疗有需要的个体的舒张期功能障碍的方法。在一些方面中,该方法包括向该个体给予有效量的式(i)化合物或其盐,或(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型。在一些情况下,舒张期功能障碍为左心室舒张期功能障碍、右心室舒张期功能障碍或两者。舒张期功能障碍可为慢性、稳定或急性的。在一些方面中,需要治疗舒张期功
能障碍的个体可能罹患一或多种选自由以下组成的群的疾病或病症:肥大性心肌病(例如ohcm、nhcm)、限制性心肌病、心力衰竭(例如hfpef、糖尿病性hfpef、hfmref)、浸润性心肌病(例如归因于类淀粉变性、类肉瘤病及/或x射线疗法)、炎症性心肌病(例如勒夫勒心内膜炎、心内膜心肌纤维化)、血色素沉着症、法布里病、糖原储积病、先天性心脏病(例如法洛四联症)、瓣膜性心脏病(例如主动脉狭窄)、左心室肥大(例如归因于僧帽瓣回流、主动脉狭窄、主动脉回流及/或慢性全身性高血压)、高血压(例如慢性、全身性)、恰加斯氏病及心绞痛(例如难治性心绞痛)。在某些方面中,需要治疗舒张期功能障碍的个体可能罹患一或多种选自由以下组成的群的疾病或病症:肥大性心肌病(例如ohcm、nhcm)、心力衰竭(例如hfpef、糖尿病性hfpef、hfmref)、瓣膜性心脏病(例如主动脉狭窄)、先天性心脏病(例如法洛四联症)及左心室肥大(例如归因于僧帽瓣回流、主动脉狭窄、主动脉回流及/或慢性全身性高血压)。在一些方面中,需要治疗舒张期功能障碍的个体可能已经历一或多种手术程序。举例而言,个体可能已经历瓣膜置换手术(例如手术主动脉瓣膜置换、经导管主动脉瓣膜置换)及/或用于先天性心脏病,诸如法洛四联症的矫正手术。在一些方面中,需要治疗舒张期功能障碍的个体可为人工心脏瓣膜(例如人工主动脉瓣膜)。在一些情况下,需要治疗舒张期功能障碍的个体具有术后舒张期功能障碍。举例而言,个体在用于先天性病症(例如法洛四联症)的矫正手术之后可能具有术后舒张期功能障碍(例如右心室舒张期功能障碍)。在一些情况下,需要治疗舒张期功能障碍的个体具有正常或保留射出分率。在其他情况下,需要治疗舒张期功能障碍的个体具有中等射出分率。
[0174]
在一些方面中,提供治疗的有需要的个体的心肌病(例如肥大性)的方法。在某些方面中,该方法包括向该个体给予有效量的式(i)化合物或其盐,或(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型。可使用本文所述的化合物治疗的心肌病的非限制性实例包括肥大性心肌病(例如阻塞性心肌病、非阻塞性心肌病)、限制性心肌病、浸润性心肌病(例如伴有舒张期功能障碍)及炎症性心肌病(例如伴有舒张期功能障碍)。在一些方面中,心肌病为肥大性心肌病。在一些情况下,肥大性心肌病为nhcm。该方法可包括向需要治疗nhcm的个体给予有效量的式(i)化合物或其盐,或(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型。需要治疗nhcm的个体可具有nyha ii、iii或iv类心力衰竭。在其他情况下,肥大性心肌病为ohcm。该方法可包括向需要治疗ohcm的个体给予有效量的式(i)化合物或其盐,或(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型。需要治疗ohcm的个体可具有nyha ii、iii或iv类心力衰竭。
[0175]
在一些方面中,心肌病为限制性心肌病。该方法可包括向需要治疗限制性心肌病的个体给予有效量的式(i)化合物或其盐,或(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型。在一些方面中,限制性心肌病可归因于例如肌节蛋白中之一或多个突变(例如基因突变)。在一些方面中,心肌病为浸润性心肌病。浸润性心肌病可归因于类淀粉变性、类肉瘤病及/或x射线疗法。在一些情况下,浸润性心肌病的特征可为舒张期功能障碍。治疗浸润性心肌病的方法可包括向有需要的个体给予有效量的式(i)化合物或其盐,或(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,
3h)

二酮的形式1多晶型。在一些方面中,心肌病为炎症性心肌病。炎症性心肌病的非限制性实例包括勒夫勒心内膜炎及心内膜心肌纤维化。在一些情况下,炎症性心肌病的特征可为舒张期功能障碍。治疗炎症性心肌病的方法可包括向有需要的个体给予有效量的式(i)化合物或其盐,或(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型。
[0176]
在一些方面中,提供治疗有需要的个体的心力衰竭(例如hfpef、hfmref)的方法。该方法包括向该个体给予有效量的式(i)化合物或其盐,或(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型。心力衰竭可为左侧心力衰竭、右侧心力衰竭或两者。心力衰竭可为慢性、稳定或急性的。需要治疗心力衰竭的个体可具有nyha ii、iii或iv类心力衰竭。可使用本文所述的化合物治疗的心力衰竭的非限制性实例包括hfpef、糖尿病性hfpef及hfmref。在一些方面中,心力衰竭为hfpef。在一些情况下,需要治疗hfpef的个体可具有正常或升高的收缩力(例如由超音波心动图测量)。在一些情况下,需要治疗hfpef的个体可具有异常整体纵向应变(例如小于

15%)。在某些方面中,需要治疗hfpef的个体可能罹患糖尿病(i型、ii型)及/或瓣膜病(例如主动脉狭窄)。在一些情况下,需要治疗hfpef的个体归因于瓣膜病(例如主动脉狭窄)而可能具有人工瓣膜(例如主动脉瓣膜)。治疗有需要的个体的hfpef(例如糖尿病性hfpef)的方法可包括向该个体给予有效量的式(i)化合物或其盐,或(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型。在一些情况下,心力衰竭为hfmref。该方法可包括向需要治疗hfmref的个体给予有效量的式(i)化合物或其盐,或(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型。需要治疗hfmref的个体可具有nyha ii、iii或iv类心力衰竭。
[0177]
在一些方面中,提供治疗有需要的个体的左心室肥大的方法。该方法包括向该个体给予有效量的式(i)化合物或其盐,或(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型。在一些方面中,需要治疗左心室肥大的个体具有异常左心室壁厚。个体的左心室壁厚可大于正常,但小于肥大性心肌病的诊断准则。举例而言,需要治疗左心室肥大的个体可具有大于约10mm(例如大于约11mm)及小于约15mm(例如小于或等于约14mm、小于或等于约13mm)的左心室壁厚。在一些方面中,需要治疗左心室肥大的个体具有左心室肥大而不存在肥大性心肌病。在某些方面中,需要治疗左心室肥大的个体可能罹患高血压(例如慢性及/或全身性)。在一些方面中,左心室肥大可归因于例如慢性僧帽瓣回流、慢性主动脉回流、慢性主动脉狭窄及/或慢性全身性高血压。
[0178]
使用超音波心动描记术进一步确定用于诊断舒张期功能障碍的因素描述于j am soc echocardiogr.29(4):277

314(2016)中,其内容出于所有目的并入本文中。
[0179]
需要治疗舒张期功能障碍的个体包括来自患有非阻塞性肥大性心肌病(nhcm)的患者群体的个体,或患有射出分率保留型心力衰竭(hfpef)的个体。需要治疗舒张期功能障碍的个体包括展现如通过超音波心动描记术测量的左心室僵硬或如通过心脏磁共振测量的左心室僵硬的个体。
[0180]
在一些方面中,有需要的个体来自患有hfpef的患者群体。
[0181]
本申请亦提供一种治疗选自由舒张期心力衰竭(例如射出分率保留型心力衰竭)、缺血性心脏病、心绞痛及限制性心肌病组成的群的疾病或病症的方法,该方法包括向有需要的个体给予有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐,或包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
[0182]
式(i)化合物可作为单一疗法或组合疗法给予。在组合疗法中,式(i)化合物与额外疗法方案,例如用于个体心脏病状的标准照护(soc)疗法或适用于治疗相关疾病或病症的其他疗法组合使用。额外治疗剂可通过通常用于该剂的途径及量或以减少的量给予,且可与式(i)化合物同时、依序或并行给予。
[0183]
在某些方面中,除用于舒张期功能障碍的病状,诸如舒张期心力衰竭的soc之外给予式(i)化合物。在其他方面中,除式(i)化合物以外,向个体给予另一种治疗剂,诸如β

阻断剂、raas抑制剂(例如血管紧张素转化酶(ace)抑制剂;血管紧张素受体拮抗剂,诸如血管紧张素ii受体阻断剂)、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(arni)(例如沙库比曲/缬沙坦)、盐皮质激素受体拮抗剂(例如醛固酮抑制剂,诸如保钾利尿剂,诸如依普利酮、螺内酯或坎利酮)、降低胆固醇药(例如他汀)、中性肽链内切酶抑制剂(nepi)、正性肌力剂(例如地高辛;匹莫苯丹;β肾上腺素受体激动剂,诸如多巴酚丁胺;磷酸二酯酶(pde)

3抑制剂,诸如米力农;或钙增敏剂,诸如左西孟旦)、钾或镁、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶kexin 9型(pcsk9)抑制剂、血管舒张剂(例如钙通道阻断剂、磷酸二酯酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、肾素抑制剂或平滑肌肌球蛋白调节剂)、利尿剂(例如呋塞米)、心律不齐药、抗凝血剂(例如华法林)、抗血栓形成剂、抗血小板剂,或其任何组合。
[0184]
适合的arb可包括例如a

81988、a

81282、bibr

363、bibs39、bibs

222、bms

180560、bms

184698、坎地沙坦、坎地沙坦酯、cgp

38560a、cgp

48369、cgp

49870、cgp

63170、ci

996、cv

11194、da

2079、de

3489、dmp

811、dup

167、dup

532、e

4177、依利沙坦、emd

66397、emd

73495、依普沙坦、exp

063、exp

929、exp

3174、exp

6155、exp

6803、exp

7711、exp

9270、fk

739、ga

0056、hn

65021、hr

720、ici

d6888、ici

d7155、ici

d8731、厄贝沙坦、异特林、kri

1177、kt3

671、kw

3433、洛沙坦、lr

b/057、l

158809、l

158978、l

159282、l

159874、l

161177、l

162154、l

163017、l

159689、l

162234、l

162441、l

163007、lr

b/081、lr b087、ly

285434、ly

302289、ly

315995、ly

235656、ly

301875、me

3221、奥美沙坦、pd

150304、pd

123177、pd

123319、rg

13647、rwj

38970、rwj

46458、醋酸肌丙胺素、s

8307、s

8308、sc

52458、沙普立沙坦、肌丙胺素、萨美新、sl

91.0102、他索沙坦、替米沙坦、up

269

6、u

96849、u

97018、up

275

22、way

126227、wk

1492.2k、ym

31472、wk

1360、x

6803、缬沙坦、xh

148、xr

510、ym

358、zd

6888、zd

7155、zd

8731及佐拉沙坦。在特定方面中,额外治疗剂可为arni,诸如沙库比曲/缬沙坦或钠

葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sglt2),诸如恩格列净(例如)、达格列净(例如)或索格列净。在一些方面中,向个体给予用于改善个体的心血管病状的额外药物。额外药物可为例如β阻断剂、利尿剂、血管紧张素转化酶(ace)抑制剂、钙通道阻断剂、血管紧张素ii受体阻断剂、盐皮质激素受体拮抗剂、arni、raas抑制剂或心律不齐药。在特定方面中,额外药物为anri,诸如沙库比曲/缬沙坦;或sglt2抑制剂。在又一个方面中,正在用式(i)化合物治疗心力衰竭的个体亦正在用arni、β阻断剂及mra治疗。
[0185]
本申请亦提供一种治疗选自由舒张期心力衰竭(例如射出分率保留型心力衰竭)、缺血性心脏病、心绞痛及限制性心肌病组成的群的疾病或病症的方法,该方法包括向有需要的个体给予有效量的(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型。本申请亦提供一种治疗选自由舒张期心力衰竭(例如射出分率保留型心力衰竭)、缺血性心脏病、心绞痛及限制性心肌病组成的群的疾病或病症的方法,该方法包括向有需要的个体给予有效量的包含(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型的药物组合物。
[0186]
(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型可作为单一疗法或组合疗法给予。在组合疗法中,(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型与额外疗法方案,例如用于个体心脏病状的标准照护(soc)疗法或适用于治疗相关疾病或病症的其他疗法组合使用。额外治疗剂可通过通常用于该剂的途径及量或以减少的量给予,且可与(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型同时、依序或并行给予。在某些方面中,除用于舒张期功能障碍的病状,诸如舒张期心力衰竭的soc之外给予(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型。在其他方面中,除(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型以外,向个体给予另一种治疗剂,诸如β

阻断剂、raas抑制剂(例如血管紧张素转化酶(ace)抑制剂;血管紧张素受体拮抗剂,诸如血管紧张素ii受体阻断剂)、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(arni)(例如沙库比曲/缬沙坦)、盐皮质激素受体拮抗剂(例如醛固酮抑制剂,诸如保钾利尿剂,诸如依普利酮、螺内酯或坎利酮)、降低胆固醇药(例如他汀)、中性肽链内切酶抑制剂(nepi)、正性肌力剂(例如地高辛;匹莫苯丹;β肾上腺素受体激动剂,诸如多巴酚丁胺;磷酸二酯酶(pde)

3抑制剂,诸如米力农;或钙增敏剂,诸如左西孟旦)、钾或镁、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶kexin 9型(pcsk9)抑制剂、血管舒张剂(例如钙通道阻断剂、磷酸二酯酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、肾素抑制剂或平滑肌肌球蛋白调节剂)、利尿剂(例如呋塞米)、心律不齐药、抗凝血剂(例如华法林)、抗血栓形成剂、抗血小板剂,或其任何组合。适合的arb提供于本文中(参见上文)。在特定方面中,额外治疗剂可为arni,诸如沙库比曲/缬沙坦或钠

葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sglt2),诸如恩格列净(例如)、达格列净(例如)或索格列净。在一些方面中,与给予(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型一起,向个体给予用于改善个体的心血管病状的额外药物。额外药物可为例如β阻断剂、利尿剂、血管紧张素转化酶(ace)抑制剂、钙通道阻断剂、血管紧张素ii受体阻断剂、盐皮质激素受体拮抗剂、arni、raas抑制剂或心律不齐药。在特定方面中,额外药物为anri,诸如沙库比曲/缬沙坦;或sglt2抑制剂。在又一个方面中,正在用(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型治疗
心力衰竭的个体亦正在用arni、β阻断剂及mra治疗。
[0187]
本申请亦提供一种治疗以左心室肥大(例如因容量或压力过负荷所致)为特征的疾病或病症的方法,该疾病或病症选自由慢性僧帽瓣回流、慢性主动脉狭窄及慢性全身性高血压组成的群,与旨在校正或减轻容量或压力过负荷的原发性原因的疗法,包括瓣膜修复/置换或有效抗高血压疗法组合,该方法包括向有需要的个体给予有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。本申请亦提供一种治疗以左心室肥大(例如因容量或压力过负荷所致)为特征的疾病或病症的方法,该疾病或病症选自由慢性僧帽瓣回流、慢性主动脉狭窄及慢性全身性高血压组成的群,与旨在校正或减轻容量或压力过负荷的原发性原因的疗法,包括瓣膜修复/置换或有效抗高血压疗法组合,该方法包括向有需要的个体给予有效量的包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
[0188]
本申请亦提供一种治疗以左心室肥大(例如因容量或压力过负荷所致)为特征的疾病或病症的方法,该疾病或病症选自由慢性僧帽瓣回流、慢性主动脉狭窄及慢性全身性高血压组成的群,与旨在校正或减轻容量或压力过负荷的原发性原因的疗法,包括瓣膜修复/置换或有效抗高血压疗法组合,该方法包括向有需要的个体给予有效量的(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型。本申请亦提供一种治疗以左心室肥大(例如因容量或压力过负荷所致)为特征的疾病或病症的方法,该疾病或病症选自由慢性僧帽瓣回流、慢性主动脉狭窄及慢性全身性高血压组成的群,与旨在校正或减轻容量或压力过负荷的原发性原因的疗法,包括瓣膜修复/置换或有效抗高血压疗法组合,该方法包括向有需要的个体给予有效量的包含(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型的药物组合物。
[0189]
本申请亦提供一种治疗肥大性心肌病(hcm)或心脏病症(例如具有与hcm相关的病理生理学特征的心脏病症)的方法,该方法包括向有需要的个体给予有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐,与以下疗法组合:(1)通过下调心脏的神经激素刺激延迟心力衰竭的进展且试图防止心脏重塑的疗法(例如ace抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(arb)、β

阻断剂、醛固酮受体拮抗剂或神经肽链内切酶抑制剂);(2)通过刺激心脏收缩力改善心脏功能的疗法(例如正性肌力剂,诸如β

肾上腺素激动剂多巴酚丁胺或磷酸二酯酶抑制剂米力农);及/或(3)减少心脏前负荷(例如利尿剂,诸如呋塞米)或后负荷(任何种类的血管舒张剂,包括但不限于钙通道阻断剂、磷酸二酯酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、肾素抑制剂或平滑肌肌球蛋白调节剂)的疗法。
[0190]
本申请亦提供一种治疗肥大性心肌病(hcm)或心脏病症(例如具有与hcm相关的病理生理学特征的心脏病症)的方法,该方法包括向有需要的个体给予有效量的包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物,与以下疗法组合:(1)通过下调心脏的神经激素刺激延迟心力衰竭的进展且试图防止心脏重塑的疗法(例如ace抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(arb)、β

阻断剂、醛固酮受体拮抗剂或神经肽链内切酶抑制剂);(2)通过刺激心脏收缩力改善心脏功能的疗法(例如正性肌力剂,诸如β

肾上腺素激动剂多巴酚丁胺或磷酸二酯酶抑制剂米力农);及/或(3)减少心脏前负荷(例如利尿剂,诸如呋塞米)或后负荷(任何种类的血管舒张剂,包括但不限于钙通道阻断剂、磷酸二酯酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、肾素抑制剂或平滑肌肌球蛋白调节剂)的疗法。
[0191]
本申请亦提供一种治疗肥大性心肌病(hcm)或心脏病症(例如具有与hcm相关的病理生理学特征的心脏病症)的方法,该方法包括向有需要的个体给予有效量的(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型,与以下疗法组合:(1)通过下调心脏的神经激素刺激延迟心力衰竭的进展且试图防止心脏重塑的疗法(例如ace抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(arb)、β

阻断剂、醛固酮受体拮抗剂或神经肽链内切酶抑制剂);(2)通过刺激心脏收缩力改善心脏功能的疗法(例如正性肌力剂,诸如β

肾上腺素激动剂多巴酚丁胺或磷酸二酯酶抑制剂米力农);及/或(3)减少心脏前负荷(例如利尿剂,诸如呋塞米)或后负荷(任何种类的血管舒张剂,包括但不限于钙通道阻断剂、磷酸二酯酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、肾素抑制剂或平滑肌肌球蛋白调节剂)的疗法。
[0192]
本申请亦提供一种治疗肥大性心肌病(hcm)或心脏病症(例如具有与hcm相关的病理生理学特征的心脏病症)的方法,该方法包括向有需要的个体给予有效量的包含(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型的药物组合物,与以下疗法组合:(1)通过下调心脏的神经激素刺激延迟心力衰竭的进展且试图防止心脏重塑的疗法(例如ace抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(arb)、β

阻断剂、醛固酮受体拮抗剂或神经肽链内切酶抑制剂);(2)通过刺激心脏收缩力改善心脏功能的疗法(例如正性肌力剂,诸如β

肾上腺素激动剂多巴酚丁胺或磷酸二酯酶抑制剂米力农);及/或(3)减少心脏前负荷(例如利尿剂,诸如呋塞米)或后负荷(任何种类的血管舒张剂,包括但不限于钙通道阻断剂、磷酸二酯酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、肾素抑制剂或平滑肌肌球蛋白调节剂)的疗法。
[0193]
本申请亦提供一种式(i)化合物或其药学上可接受的盐,其系用作药剂。本申请亦提供一种包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物,其系用作药剂。本申请亦提供(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型,其系用作药剂。本申请亦提供一种包含(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型的药物组合物,其系用作药剂。
[0194]
本申请亦提供一种式(i)化合物或其药学上可接受的盐,其用于治疗肥大性心肌病或心脏病症(例如具有hcm的病理生理学特征的心脏病症)。本申请亦提供其药学上可接受的盐,其用于治疗肥大性心肌病或心脏病症(例如具有hcm的病理生理学特征的心脏病症)。本申请亦提供(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型,其用于治疗肥大性心肌病或心脏病症(例如具有hcm的病理生理学特征的心脏病症)。本申请亦提供一种包含(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型的药物组合物,其用于治疗肥大性心肌病或心脏病症(例如具有hcm的病理生理学特征的心脏病症)。
[0195]
本申请亦提供一种式(i)化合物或其药学上可接受的盐,其用于治疗选自由舒张期心力衰竭(例如射出分率保留型心力衰竭)、缺血性心脏病、心绞痛及限制性心肌病组成的群的疾病或病症。本申请亦提供一种包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的化合物,其用于治疗选自由舒张期心力衰竭(例如射出分率保留型心力衰竭)、缺血
性心脏病、心绞痛及限制性心肌病组成的群的疾病或病症。本申请亦提供(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型,其用于治疗选自由舒张期心力衰竭(例如射出分率保留型心力衰竭)、缺血性心脏病、心绞痛及限制性心肌病组成的群的疾病或病症。本申请亦提供一种包含(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型的药物组合物,其用于治疗选自由舒张期心力衰竭(例如射出分率保留型心力衰竭)、缺血性心脏病、心绞痛及限制性心肌病组成的群的疾病或病症。
[0196]
本申请亦提供一种式(i)化合物或其药学上可接受的盐,其用于治疗以左心室肥大(例如因容量或压力过负荷所致)为特征的疾病或病症,该疾病或病症选自由慢性僧帽瓣回流、慢性主动脉狭窄及慢性全身性高血压组成的群;其中该化合物系与旨在校正或减轻容量或压力过负荷的原发性原因的疗法,包括瓣膜修复/置换或有效抗高血压疗法组合使用。本申请亦提供一种包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物,其用于治疗以左心室肥大(例如因容量或压力过负荷所致)为特征的疾病或病症,该疾病或病症选自由慢性僧帽瓣回流、慢性主动脉狭窄及慢性全身性高血压组成的群;其中该化合物系与旨在校正或减轻容量或压力过负荷的原发性原因的疗法,包括瓣膜修复/置换或有效抗高血压疗法组合使用。本申请亦提供(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型,其用于治疗以左心室肥大(例如因容量或压力过负荷所致)为特征的疾病或病症,该疾病或病症选自由慢性僧帽瓣回流、慢性主动脉狭窄及慢性全身性高血压组成的群;其中该化合物系与旨在校正或减轻容量或压力过负荷的原发性原因的疗法,包括瓣膜修复/置换或有效抗高血压疗法组合使用。本申请亦提供一种包含(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型的药物组合物,其用于治疗以左心室肥大(例如因容量或压力过负荷所致)为特征的疾病或病症,该疾病或病症选自由慢性僧帽瓣回流、慢性主动脉狭窄及慢性全身性高血压组成的群;其中该化合物系与旨在校正或减轻容量或压力过负荷的原发性原因的疗法,包括瓣膜修复/置换或有效抗高血压疗法组合使用。
[0197]
本申请亦提供一种式(i)化合物或其药学上可接受的盐,其用于治疗肥大性心肌病(hcm)或心脏病症(例如具有与hcm相关的病理生理学特征的心脏病症),其中该化合物系与以下疗法组合使用:(1)通过下调心脏的神经激素刺激延迟心力衰竭的进展且试图防止心脏重塑的疗法(例如ace抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(arb)、β

阻断剂、醛固酮受体拮抗剂或神经肽链内切酶抑制剂);(2)通过刺激心脏收缩力改善心脏功能的疗法(例如正性肌力剂,诸如β

肾上腺素激动剂多巴酚丁胺或磷酸二酯酶抑制剂米力农);及/或(3)减少心脏前负荷(例如利尿剂,诸如呋塞米)或后负荷(任何种类的血管舒张剂,包括但不限于钙通道阻断剂、磷酸二酯酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、肾素抑制剂或平滑肌肌球蛋白调节剂)的疗法。本申请亦提供一种包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物,其用于治疗肥大性心肌病(hcm)或心脏病症(例如具有与hcm相关的病理生理学特征的心脏病症),其中该化合物系与以下疗法组合使用:(1)通过下调心脏的神经激素刺激延迟心力衰竭的进展且试图防止心脏重塑的疗法(例如ace抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(arb)、β

阻断
剂、醛固酮受体拮抗剂或神经肽链内切酶抑制剂);(2)通过刺激心脏收缩力改善心脏功能的疗法(例如正性肌力剂,诸如β

肾上腺素激动剂多巴酚丁胺或磷酸二酯酶抑制剂米力农);及/或(3)减少心脏前负荷(例如利尿剂,诸如呋塞米)或后负荷(任何种类的血管舒张剂,包括但不限于钙通道阻断剂、磷酸二酯酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、肾素抑制剂或平滑肌肌球蛋白调节剂)的疗法。
[0198]
本申请亦提供(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型,其用于治疗肥大性心肌病(hcm)或心脏病症(例如具有与hcm相关的病理生理学特征的心脏病症),其中该化合物系与以下疗法组合使用:通过下调心脏的神经激素刺激延迟心力衰竭的进展且试图防止心脏重塑的疗法(例如ace抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(arb)、β

阻断剂、醛固酮受体拮抗剂或神经肽链内切酶抑制剂);通过刺激心脏收缩力改善心脏功能的疗法(例如正性肌力剂,诸如β

肾上腺素激动剂多巴酚丁胺或磷酸二酯酶抑制剂米力农);及/或减少心脏前负荷(例如利尿剂,诸如呋塞米)或后负荷(任何种类的血管舒张剂,包括但不限于钙通道阻断剂、磷酸二酯酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、肾素抑制剂或平滑肌肌球蛋白调节剂)的疗法。本申请亦提供一种包含(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型的药物组合物,其用于治疗肥大性心肌病(hcm)或心脏病症(例如具有与hcm相关的病理生理学特征的心脏病症),其中该化合物系与以下疗法组合使用:通过下调心脏的神经激素刺激延迟心力衰竭的进展且试图防止心脏重塑的疗法(例如ace抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(arb)、β

阻断剂、醛固酮受体拮抗剂或神经肽链内切酶抑制剂);通过刺激心脏收缩力改善心脏功能的疗法(例如正性肌力剂,诸如β

肾上腺素激动剂多巴酚丁胺或磷酸二酯酶抑制剂米力农);及/或减少心脏前负荷(例如利尿剂,诸如呋塞米)或后负荷(任何种类的血管舒张剂,包括但不限于钙通道阻断剂、磷酸二酯酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、肾素抑制剂或平滑肌肌球蛋白调节剂)的疗法。
[0199]
本申请亦提供一种式(i)化合物或其药学上可接受的盐的用途,其用于制造药剂。本申请亦提供一种包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的用途,其用于制造药剂。本申请亦提供一种(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型的用途,其用于制造药剂。本申请亦提供一种包含(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型的药物组合物的用途,其用于制造药剂。
[0200]
本申请亦提供一种式(i)化合物或其药学上可接受的盐的用途,其用于制造用以治疗肥大性心肌病或心脏病症(例如具有hcm的病理生理学特征的心脏病症)的药剂。本申请亦提供一种包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的用途,其用于制造用以治疗肥大性心肌病或心脏病症(例如具有hcm的病理生理学特征的心脏病症)的药剂。本申请亦提供一种(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型的用途,其用于制造用以治疗肥大性心肌病或心脏病症(例如具有hcm的病理生理学特征的心脏病症)的药剂。本申请亦提供一种包含(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8


氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型的药物组合物的用途,其用于制造用以治疗肥大性心肌病或心脏病症(例如具有hcm的病理生理学特征的心脏病症)的药剂。
[0201]
本申请亦提供一种式(i)化合物或其药学上可接受的盐的用途,其用于制造用以治疗选自由舒张期心力衰竭(例如射出分率保留型心力衰竭)、缺血性心脏病、心绞痛及限制性心肌病组成的群的疾病或病症的药剂。本申请亦提供一种包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的用途,其用于制造用以治疗选自由舒张期心力衰竭(例如射出分率保留型心力衰竭)、缺血性心脏病、心绞痛及限制性心肌病组成的群的疾病或病症的药剂。本申请亦提供一种(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型的用途,其用于制造用以治疗选自由舒张期心力衰竭(例如射出分率保留型心力衰竭)、缺血性心脏病、心绞痛及限制性心肌病组成的群的疾病或病症的药剂。本申请亦提供一种包含(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型的药物组合物的用途,其用于制造用以治疗选自由舒张期心力衰竭(例如射出分率保留型心力衰竭)、缺血性心脏病、心绞痛及限制性心肌病组成的群的疾病或病症的药剂。
[0202]
本申请亦提供一种式(i)化合物或其药学上可接受的盐的用途,其用于制造用以治疗左心室肥大(例如因容量或压力过负荷所致)的药剂,该疾病或病症选自由慢性僧帽瓣回流、慢性主动脉狭窄及慢性全身性高血压组成的群;与旨在校正或减轻容量或压力过负荷的原发性原因的疗法,包括瓣膜修复/置换或有效抗高血压疗法联合。本申请亦提供其药学上可接受的盐的用途,其用于制造用以治疗左心室肥大(例如因容量或压力过负荷所致)的药剂,该疾病或病症选自由慢性僧帽瓣回流、慢性主动脉狭窄及慢性全身性高血压组成的群;与旨在校正或减轻容量或压力过负荷的原发性原因的疗法,包括瓣膜修复/置换或有效抗高血压疗法联合。本申请亦提供一种(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型的用途,其用于制造用以治疗左心室肥大(例如因容量或压力过负荷所致)的药剂,该疾病或病症选自由慢性僧帽瓣回流、慢性主动脉狭窄及慢性全身性高血压组成的群;与旨在校正或减轻容量或压力过负荷的原发性原因的疗法,包括瓣膜修复/置换或有效抗高血压疗法联合。本申请亦提供一种包含(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型的药物组合物的用途,其用于制造用以治疗左心室肥大(例如因容量或压力过负荷所致)的药剂,该疾病或病症选自由慢性僧帽瓣回流、慢性主动脉狭窄及慢性全身性高血压组成的群;与旨在校正或减轻容量或压力过负荷的原发性原因的疗法,包括瓣膜修复/置换或有效抗高血压疗法联合。
[0203]
本申请亦提供一种式(i)化合物或其药学上可接受的盐的用途,其用于制造用以治疗肥大性心肌病(hcm)或心脏病症(例如具有与hcm相关的病理生理学特征的心脏病症)的药剂,与以下疗法组合:通过下调心脏的神经激素刺激延迟心力衰竭的进展且试图防止心脏重塑的疗法(例如ace抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(arb)、β

阻断剂、醛固酮受体拮抗剂或神经肽链内切酶抑制剂);通过刺激心脏收缩力改善心脏功能的疗法(例如正性肌力剂,诸如β

肾上腺素激动剂多巴酚丁胺或磷酸二酯酶抑制剂米力农);及/或减少心脏前负
荷(例如利尿剂,诸如呋塞米)或后负荷(任何种类的血管舒张剂,包括但不限于钙通道阻断剂、磷酸二酯酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、肾素抑制剂或平滑肌肌球蛋白调节剂)的疗法。本申请亦提供一种包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的用途,其用于制造用以治疗肥大性心肌病(hcm)或心脏病症(例如具有与hcm相关的病理生理学特征的心脏病症)的药剂,与以下疗法组合:通过下调心脏的神经激素刺激延迟心力衰竭的进展且试图防止心脏重塑的疗法(例如ace抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(arb)、β

阻断剂、醛固酮受体拮抗剂或神经肽链内切酶抑制剂);通过刺激心脏收缩力改善心脏功能的疗法(例如正性肌力剂,诸如β

肾上腺素激动剂多巴酚丁胺或磷酸二酯酶抑制剂米力农);及/或减少心脏前负荷(例如利尿剂,诸如呋塞米)或后负荷(任何种类的血管舒张剂,包括但不限于钙通道阻断剂、磷酸二酯酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、肾素抑制剂或平滑肌肌球蛋白调节剂)的疗法。
[0204]
本申请亦提供一种(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型的用途,其用于制造用以治疗肥大性心肌病(hcm)或心脏病症(例如具有与hcm相关的病理生理学特征的心脏病症)的药剂,与以下疗法组合:通过下调心脏的神经激素刺激延迟心力衰竭的进展且试图防止心脏重塑的疗法(例如ace抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(arb)、β

阻断剂、醛固酮受体拮抗剂或神经肽链内切酶抑制剂);通过刺激心脏收缩力改善心脏功能的疗法(例如正性肌力剂,诸如β

肾上腺素激动剂多巴酚丁胺或磷酸二酯酶抑制剂米力农);及/或减少心脏前负荷(例如利尿剂,诸如呋塞米)或后负荷(任何种类的血管舒张剂,包括但不限于钙通道阻断剂、磷酸二酯酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、肾素抑制剂或平滑肌肌球蛋白调节剂)的疗法。本申请亦提供一种包含(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型的药物组合物的用途,其用于制造用以治疗肥大性心肌病(hcm)或心脏病症(例如具有与hcm相关的病理生理学特征的心脏病症)的药剂,与以下疗法组合:通过下调心脏的神经激素刺激延迟心力衰竭的进展且试图防止心脏重塑的疗法(例如ace抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(arb)、β

阻断剂、醛固酮受体拮抗剂或神经肽链内切酶抑制剂);通过刺激心脏收缩力改善心脏功能的疗法(例如正性肌力剂,诸如β

肾上腺素激动剂多巴酚丁胺或磷酸二酯酶抑制剂米力农);及/或减少心脏前负荷(例如利尿剂,诸如呋塞米)或后负荷(任何种类的血管舒张剂,包括但不限于钙通道阻断剂、磷酸二酯酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、肾素抑制剂或平滑肌肌球蛋白调节剂)的疗法。
[0205]
式(i)化合物或其药学上可接受的盐可改变hcm及其他疾病的自然病史而非仅减轻症状。(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型可改变hcm及其他疾病的自然病史而非仅减轻症状。向hcm患者赋予临床效益的机制可延伸至患有共享类似病理生理学而存在或不存在可证实的遗传影响的其他形式的心脏病的患者。举例而言,通过改善舒张期间的心室松弛对hcm的有效治疗亦可在以舒张期功能障碍为特征的更广泛群体中有效。式(i)化合物或其药学上可接受的盐可特异性地靶向病状的根本原因或作用于其他下游路径。(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型可用于特异性地靶向病状的根本原因或作用于其他
下游路径。因此,式(i)化合物或其药学上可接受的盐亦可向罹患射出分率保留型心力衰竭、缺血性心脏病、心绞痛或限制性心肌病的患者赋予效益。因此,(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型亦可向罹患射出分率保留型心力衰竭、缺血性心脏病、心绞痛或限制性心肌病的患者赋予效益。式(i)化合物或其药学上可接受的盐亦可促进因容量或压力过负荷所致的左心室肥大,例如慢性僧帽瓣回流、慢性主动脉狭窄或慢性全身性高血压的有益心室重塑;与旨在校正或减轻容量或压力过负荷的原发性原因的疗法(瓣膜修复/置换、有效抗高血压疗法)联合。(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型亦可促进因容量或压力过负荷所致的左心室肥大,例如慢性僧帽瓣回流、慢性主动脉狭窄或慢性全身性高血压的有益心室重塑;与旨在校正或减轻容量或压力过负荷的原发性原因的疗法(瓣膜修复/置换、有效抗高血压疗法)联合。通过减小左心室充盈压,化合物可降低肺水肿及呼吸衰竭的风险。减少或消除功能性僧帽瓣回流及/或降低左心房压力可降低阵发性或永久性心房颤动的风险,且随的降低动脉血栓栓塞并发症,包括但不限于脑动脉栓塞性中风的伴随风险。减少或消除动态及/或静态左心室流出梗阻可降低需要手术或经皮间隔减容疗法的可能性与其短期及长期并发症的伴随风险。式(i)化合物或其药学上可接受的盐可降低与hcm相关的慢性缺血性病况的严重度且从而降低具有植入式复律器

除颤器(频繁及/或重复icd放电)的患者的心脏性猝死(scd)或其等效情况的风险及/或对潜在毒性抗心律不齐药的需要。(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型可降低与hcm相关的慢性缺血性病况的严重度且从而降低具有植入式复律器

除颤器(频繁及/或重复icd放电)的患者的心脏性猝死(scd)或其等效情况的风险及/或对潜在毒性抗心律不齐药的需要。式(i)化合物或其药学上可接受的盐可在减少或消除对合并用药的需要与其伴随潜在毒性、药物

药物相互作用及/或副作用中有价值。(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型可在减少或消除对合并用药的需要与其伴随潜在毒性、药物

药物相互作用及/或副作用中有价值。式(i)化合物或其药学上可接受的盐可减少间质性心肌纤维化及/或减缓左心室肥大的进展,遏制或逆转左心室肥大。(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型可减少间质性心肌纤维化及/或减缓左心室肥大的进展,遏制或逆转左心室肥大。
[0206]
视有待治疗的疾病及个体的病状而定,本文所提供的式(i)化合物或其药学上可接受的盐可通过经口、非经肠(例如肌肉内、腹膜内、静脉内、icv、脑池内注射或输注、皮下注射,或植入)、通过植入(例如当化合物偶合至支架装置时)、通过吸入喷雾、经鼻、经阴道、经直肠、舌下或局部给药途径来给予,且可单独或一起调配成含有适于各给药途径的习用无毒药学上可接受的载剂、佐剂及媒剂的适合剂量单位调配物。
[0207]
视有待治疗的疾病及个体的病状而定,本文所提供的(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型可通过经口、非经肠(例如肌肉内、腹膜内、静脉内、icv、脑池内注射或输注、皮下注射,或植入)、通过植入(例如当化合物偶合至支架装置时)、通过吸入喷雾、经鼻、经
阴道、经直肠、舌下或局部给药途径来给予,且可单独或一起调配成含有适于各给药途径的习用无毒药学上可接受的载剂、佐剂及媒剂的适合剂量单位调配物。
[0208]
式(i)化合物或其药学上可接受的盐或包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可按每天1至4次,优选每天一次或两次的方案给予。(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型或包含(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型的药物组合物可按每天1至4次,优选每天一次或两次的方案给予。
[0209]
然而,将了解,对于任何特定患者的特定剂量水平及给药频率可变化且将视多种因素而定,包括所采用的特定化合物或药学上可接受的盐的活性、彼化合物或其药学上可接受的盐的代谢稳定性及作用时长、个体的年龄、体重、遗传特征、一般健康状况、性别及饮食,以及给药模式及时间、排泄速率、药物组合以及经历疗法的个体的特定病状的严重度。
[0210]
本文所提供的式(i)化合物、式(i)化合物的药学上可接受的盐及/或药物组合物可与其他药物组合使用,所述其他药物用于治疗、预防、抑制或改善本文所提供的化合物及组合物所适用的疾病或病状。本文所提供的(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型及/或药物组合物可与其他药物组合使用,所述其他药物用于治疗、预防、抑制或改善本文所提供的化合物及组合物所适用的疾病或病状。此类其他药物可通过通常用于其的途径及量,与本文所提供的化合物或组合物同时或依序给予。当本文所提供的化合物或组合物与一或多种其他药物同时使用时,除本文所提供的化合物或组合物以外含有此类其他药物的药物组合物为优选的。因此,本文所提供的药物组合物包括除本文所提供的化合物或组合物以外亦含有一或多种其他活性成分或治疗剂的那些。适合的额外活性剂包括例如:通过下调心脏的神经激素刺激延迟心力衰竭的进展且试图防止心脏重塑的疗法(例如ace抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(arb)、β

阻断剂、醛固酮受体拮抗剂或神经肽链内切酶抑制剂);通过刺激心脏收缩力改善心脏功能的疗法(例如正性肌力剂,诸如β

肾上腺素激动剂多巴酚丁胺或磷酸二酯酶抑制剂米力农);及减少心脏前负荷(例如利尿剂,诸如呋塞米)或后负荷(任何种类的血管舒张剂,包括但不限于钙通道阻断剂、磷酸二酯酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、肾素抑制剂或平滑肌肌球蛋白调节剂)的疗法。本文所提供的式(i)化合物或其药学上可接受的盐与第二种活性成分的重量比可变化且将视各成分的有效剂量而定。一般而言,将使用各者的有效剂量。
[0211]
在本申请的化合物与另一种治疗剂组合给予的情况下,其他治疗剂可与式(i)化合物同时、独立或依序给予。精确给药方案与一或多种治疗剂的特性相匹配。在本申请的化合物与另一种治疗剂组合给予的情况下,其他治疗剂可与(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型同时、独立或依序给予。精确给药方案与一或多种治疗剂的特性相匹配。
实施例
[0212]
缩写:acn:乙腈;aq:水溶液;ar:氩气;ch2cl2:二氯甲烷;ch3cn:乙腈;ch3oh:甲醇;cs2co3:碳酸铯;dcm:二氯甲烷;diea:二异丙基乙胺;dmf:二甲基甲酰胺;dmso:二甲亚砜;
equiv.:当量;et2o:乙醚;etoac:乙酸乙酯;etoh:乙醇;h或hr:小时;hatu:1

[双(二甲基氨基)亚甲基]

1h

1,2,3

三唑并[4,5

b]吡啶鎓3

氧化物六氟磷酸盐、n

[(二甲基氨基)

1h

1,2,3

三唑并

[4,5

b]吡啶
‑1‑
基亚甲基]

n

甲基甲铵六氟磷酸盐n

氧化物;hcl:氯化氢;h2o:水;ipa:异丙醇;ipr2o:二异丙醚;k2co3:碳酸钾;lihmds:六甲基二硅氮烷锂;meoh:甲醇;mgso4:硫酸镁;min:分钟;ml:毫升;mw或μw:微波(反应在微波反应器中完成);nabh4:硼氢化钠;nabh3cn:氰基硼氢化钠;nacl:氯化钠;nabh
3cn
:氰基硼氢化钠;nah:氢化钠;nahco3:碳酸氢钠;naoh:氢氧化钠;naome:甲醇钠;na2so4:硫酸钠;n

buoh:正丁醇;nh4cl:氯化铵;ph:

log[h

];rt:室温;socl2:亚硫酰氯;tfa:三氟乙酸;thf:四氢呋喃;thp,四氢吡喃或四氢吡喃基;及zn:锌粉。所有实验皆在具有特定安全预防措施及必要个人防护设备的通风橱中进行。
[0213]
实施例1:合成
[0214]
中间体实施例1:制备(s)
‑3‑
(((s)

叔丁基亚磺酰基)氨基)

2,2

二氟
‑3‑
(3

氟苯基)丙酸(1

4)
[0215]
流程i
‑1[0216][0217]
步骤1.合成(s,e)

n

(3

氟苯亚甲基)
‑2‑
甲基丙烷
‑2‑
亚磺酰胺(1

2).在氩气气氛下向1000

ml圆底烧瓶中添加3

氟苯甲醛(50g,0.40mol)、(s)
‑2‑
甲基丙烷
‑2‑
亚磺酰胺(50g,0.41mol)、cs2co3(157g,0.48mol)及二氯甲烷(500ml)。在室温下搅拌4小时后,用甲基叔丁基醚(mtbe)(1000ml)稀释反应混合物。随后,过滤混合物,且浓缩滤液,得到呈灰白色固体状的粗物质1

2(87g,95%),其未经进一步纯化即用于下一步骤。lc

ms(es,m/z):228[m h]

;1h nmr(300mhz,cdcl3):δ8.55(d,1h),7.63

7.48(m,2h),7.41

7.48(td,j=8.0,5.5hz,1h),7.17

7.7.26(m,1h),1.26(d,j=2.6hz,9h)。
[0218]
步骤2.合成(s)
‑3‑
(((s)

叔丁基亚磺酰基)氨基)

2,2

二氟
‑3‑
(3

氟苯基)丙酸乙酯(1

3).在氩气气氛下向zn(38g,0.58mmol)于四氢呋喃(600ml)中的悬浮液中添加1

2(53.5g,0.24mol)及2



2,2

二氟乙酸乙酯(120g,0.59mol)于四氢呋喃(250ml)中的溶液,同时在70℃下搅拌40分钟。在70℃下再搅拌30分钟后,过滤反应混合物,且浓缩滤液。用etoac(1000ml)稀释残余物。接着,用饱和柠檬酸水溶液(500ml)洗涤所得混合物且经无水na2so4干燥。移除溶剂且在真空中干燥残余物,得到呈黄色油状的1

3(50g,60%)。lc

ms(es,m/z):352[m h]


[0219]
步骤3.(s)
‑3‑
(((s)

叔丁基亚磺酰基)氨基)

2,2

二氟
‑3‑
(3

氟苯基)丙酸(1

4).在室温下在氩气气氛下向1

3(80g,0.23mol)于四氢呋喃(1000ml)中的溶液中添加1n naoh水溶液(350ml)。在室温下搅拌30分钟后,用1n柠檬酸水溶液将反应混合物的ph值调整至5。用乙酸乙酯(1000ml x 3)萃取所得混合物。接着,用盐水(500ml)洗涤经组合的有机萃取物且经无水na2so4干燥。移除溶剂且通过急骤制备型hplc(管柱:c18硅胶;流动相:经60分钟ch3cn/h2o=10/90(v/v)增至ch3cn/h2o=95/5(v/v);检测器:uv 254nm)纯化残余物,得到呈白色固体状的1

4(30g,41%)。lc

ms(es,m/z):324[m h]

;1h

nmr(400mhz,d6‑
dmso):δ14.97(s,1h),7.48

7.36(m,2h),7.32(d,j=7.8hz,1h),7.23

7.13(m,1h),6.56(d,j=10.1hz,1h),4.98(m,1h),1.01(s,9h)。
[0220]
中间体实施例2:制备1

(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)哌啶

2,4,6

三酮(2

3)
[0221]
流程i
‑2[0222][0223]
步骤a

1.合成1

(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)脲(2

2)(方法a).在0℃下在氩气气氛下向2

1(24g,0.24mol)于dcm(3000ml)中的溶液中添加异氰酸基三甲基硅烷(30g,0.26mol)。在室温下搅拌隔夜后,通过添加meoh(20ml)淬灭反应物。移除溶剂且用乙醚(50ml)湿磨残余物。随后,过滤悬浮液且用乙醚(500ml x 3)洗涤固体且在真空中干燥,得到呈白色固体状的2

2(34g,68%)。1h nmr(300mhz,d6‑
dmso):δ5.96(d,j=7.8hz,1h),5.37(s,2h),3.79(m,2h),3.63

3.43(m,1h),3.32(m,2h),1.70(m,2h),1.29(m,2h)。
[0224]
步骤2.合成1

(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)哌啶

2,4,6

三酮(2

3).在室温下在氩气气氛下向naome(20g,0.38mol)于meoh(3000ml)中的溶液中添加2

2(34g,0.24mol),继而添加丙二酸1,3

二甲酯(470g,0.36mol)。在80℃下搅拌隔夜后,浓缩反应混合物且用水(50ml)稀释残余物。随后,通过在0℃下添加浓hcl水溶液将所得混合物的ph值调整至2。过滤悬浮液且用水洗涤固体且在45℃下在真空中干燥24小时,得到呈白色固体状的2

3(30g,60%)。1h nmr(300mhz,d6‑
dmso):δ11.25(s,1h),4.69(m,1h),3.91(m,2h),3.60(s,2h),3.33(m,2h),2.43(m,2h),1.59

1.40(m,2h)。
[0225]
步骤b

1.合成氨基甲酸苯酯(2

5).在0℃下向饱和氨水溶液(50ml)与dcm(50ml)的混合物中添加2

4(30g)于dcm(45ml)中的溶液。在0℃下搅拌4小时后,过滤反应混合物且用水洗涤固体且在45℃下在真空中干燥12小时,得到呈白色固体状的2

5(18.3g,70%)。
lc

ms(es,m/z):138[m h]

;1h nmr(400mhz,d6‑
dmso):δ7.42

7.32(m,2h),7.24

7.15(m,1h),7.13

7.04(m,2h),6.89(br,2h)。
[0226]
步骤b

2.合成1

(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)脲(2

2)(方法b).在氩气气氛下将2

5(18.3g,0.13mol)、diea(17.3g,0.13mol)及2

1(13.5g,0.13mol)于thf(130ml)中的混合物在70℃下搅拌3小时。随后,过滤悬浮液且用乙醚(100ml)洗涤固体且在45℃下在真空中干燥12小时,得到呈白色固体状的2

2(18.3g,95%)。1h nmr(400mhz,d6‑
dmso):δ5.96(d,j=7.8hz,1h),5.37(s,2h),3.78(m,2h),3.51(m,1h),3.32(m,2h),1.69(m,2h),1.28(m,2h)。
[0227]
中间体实施例3:制备(2r,3s)
‑3‑
(((r)

叔丁基亚磺酰基)氨基)
‑2‑

‑3‑
(3

氟苯基)丙酸(3

3)
[0228]
流程i
‑3[0229][0230]
步骤1.合成(r,e)

n

(3

氟苯亚甲基)
‑2‑
甲基丙烷
‑2‑
亚磺酰胺(4

1).在氩气气氛下将1

1(5.0g,40.3mmol)、(r)
‑2‑
甲基丙烷
‑2‑
亚磺酰胺(5.1g,42.2mmol)及cs2co3(15.7g,48.25mol)于dcm(60ml)中的混合物在室温下搅拌隔夜。随后,用乙醚(200ml)稀释反应混合物,接着过滤。浓缩滤液且在真空中干燥残余物,得到呈白色固体状的粗物质3

1(10g),其未经进一步纯化即用于下一步骤中。lc

ms(es,m/z):228[m h]

;1h nmr(300mhz,d6‑
dmso):δ8.58(s,1h),7.88

7.73(m,2h),7.60(m,1h),7.45(m,1h),1.19(s,9h)。
[0231]
步骤2.合成(2r,3s)
‑3‑
(((r)

叔丁基亚磺酰基)氨基)
‑2‑

‑3‑
(3

氟苯基)丙酸乙酯(3

2).在氩气气氛下在

78℃下经30分钟向粗物质3

1(3.0g,13.2mmol)、tmeda(3.6ml)及2

氟乙酸乙酯(2.1g,19.8mol)于thf(30ml)中的溶液中逐滴添加lihmds(1m,于thf中,19.8ml)。在

78℃下搅拌1小时后,通过在

78℃下添加2n hcl水溶液(45ml)淬灭反应物。浓缩反应混合物以移除大多数thf,接着用etoac(100ml x 3)萃取。随后,用盐水洗涤经组合的有机萃取物且经无水na2so4干燥。移除溶剂且在真空中干燥残余物,得到呈灰白色固体状的粗物质3

2(4.6g),其未经进一步纯化即用于下一步骤。lc

ms(es,m/z):334[m h]


[0232]
步骤3.合成(2r,3s)
‑3‑
(((r)

叔丁基亚磺酰基)氨基)
‑2‑

‑3‑
(3

氟苯基)丙酸(3

3).在室温下向粗物质3

2(6g,18mmol)于thf(60ml)中的溶液中添加1n naoh水溶液(36ml,36mmol)。在室温下搅拌隔夜后,用水(100ml)稀释反应混合物。用etoac(100ml x 2)萃取所得混合物。用饱和柠檬酸水溶液将水层调整至ph 5且用etoac(200ml x 3)萃取所得混合物。接着,用盐水(100ml)洗涤经组合的有机萃取物且经无水na2so4干燥。移除溶剂且通
过制备型hplc(管柱:xbridge prep obd c18管柱,19x 250mm,5um;流动相:水(0.05%tfa(v/v))及acn(在8分钟内3.0%(v/v)至17.0%(v/v));检测器:uv220nm)纯化残余物,得到呈白色固体状的3

3(1.5g,27%)。lc

ms(es,m/z):306[m h]

;1h nmr(400mhz,d6‑
dmso):δ12.83(s,1h),7.53

7.44(m,1h),7.42

7.35(m,2h),7.12(m,1h),6.12(d,j=10.7hz,1h),5.33(m,1h),4.86(m,1h),1.14(s,9h)。
[0233]
比较例1:制备(s)

6,6

二氟
‑7‑
(3

氟苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮(c

1)
[0234]
流程c
‑1[0235][0236]
步骤1.合成(s)

n

((1s)

2,2

二氟
‑1‑
(3

氟苯基)
‑3‑
氧代基
‑3‑
(2,4,6

三氧代基
‑1‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)六氢嘧啶
‑5‑
基)丙基)
‑2‑
甲基丙烷
‑2‑
亚磺酰胺(c

a).在0℃下向1

4(2.69g,8.32mmol)、hatu(4.75g,12.49mmol)及2

3(2.65g,12.49mmol)于dmf(30ml)中的溶液中逐滴添加diea(2.15g,16.63mmol)。在室温下搅拌隔夜后,用饱和nahco3水溶液(100ml)及冰水(100ml)稀释反应混合物。用etoac(100ml x 3)萃取混合物且用盐水洗涤经组合的有机萃取物且经无水na2so4干燥。移除溶剂且在真空中干燥残余物,得到呈黄色固体状的粗物质c

a(1.23g,29%),其未经进一步纯化即用于下一步骤。lc

ms(es,m/z):518[m h]


[0237]
步骤2.合成(s)

n

((1s)

2,2

二氟
‑1‑
(3

氟苯基)
‑3‑
(2,4,6

三氧代基
‑1‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)六氢嘧啶
‑5‑
基)丙基)
‑2‑
甲基丙烷
‑2‑
亚磺酰胺(c

b).将c

a(1g,1.93mmol)及氰基硼氢化钠(606.8mg,9.66mmol)于乙酸(15ml)中的混合物在室温下搅拌1小时。随后,用冰水(50ml)稀释反应混合物且用etoac(50ml x 3)萃取。用盐水洗涤经组合的有机萃取物且经无水na2so4干燥。移除溶剂且在真空中干燥残余物,得到呈白色固体状的粗物质c

b(1.28g),其未经进一步纯化即用于下一步骤。lc

ms(es,m/z):504[m h]


[0238]
步骤3.合成5

((s)
‑3‑
氨基

2,2

二氟
‑3‑
(3

氟苯基)丙基)
‑1‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)嘧啶

2,4,6(1h,3h,5h)

三酮(c

c).在0℃下经3分钟向粗物质c

b(1.28g)于乙醇(18ml)中的溶液中添加亚硫酰氯(2.7ml)。在室温下搅拌1小时后,浓缩反应混合物且在真空中干燥,得到呈黄色固体状的粗物质c

c(800mg),其未经进一步纯化即用于下一步骤。lc

ms(es,m/z):400[m h]


[0239]
步骤4.合成(s)

6,6

二氟
‑7‑
(3

氟苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮(c

1).在微波反应器中将密封小瓶中的粗物质c

c(800mg)于ch3cn(10ml)中的混合物在120℃下搅拌20分钟。随后,用水(50ml)稀释混合物且用etoac(50ml x 3)萃取所得混合物。用盐水洗涤经组合的有机萃取物且经无水na2so4干燥。移除溶剂且通过制备型hplc(管柱:xbridge c18 obd prep管柱,19mm x 250mm;流动相:水(0.05%(v/v)nh3·
h2o)/ch3cn=在8分钟内11.0%(v/v)至30.0%(v/v);检测器:uv254nm)纯化残余物,得到呈白色固体状的c

1(197mg,27%,自c

a的三个步骤)。lc

ms(es,m/z):382[m h]

;1h nmr(400mhz,d6‑
dmso):δ10.67(s,1h),7.51

7.45(m,1h),7.32

7.14(m,3h),7.05(s,1h),5.04

4.73(m,2h),4.02

3.80(m,2h),3.36

3.30(m,2h),2.95

2.72(m,1h),2.66

2.52(m,3h),1.51

1.33(m,2h)。
[0240]
实施例1

1:制备(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(3

氟苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮(1)
[0241]
流程1
[0242][0243]
步骤1至4.合成(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(3

氟苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮(1).遵循与制备(s)

6,6

二氟
‑7‑
(3

氟苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮(c

4)所述相同的程序且用(2r,3s)
‑3‑
(((r)

叔丁基亚磺酰基)氨基)
‑2‑

‑3‑
(3

氟苯基)丙酸(3

3)替代(s)
‑3‑
(((s)

叔丁基亚磺酰基)氨基)

2,2

二氟
‑3‑
(3

氟苯基)丙酸(1

4),获得呈白色固体状的1。lc

ms(es,m/z):364[m h]

;1h nmr(300mhz,d6‑
dmso):δ10.18(s,1h),7.61

7.37(m,1h),7.31

7.11(m,3h),6.52(s,1h),5.08(m,1h),4.88(m,1h),4.72(d,j=26.8hz,1h),3.93(m,2h),3.34(m,2h),2.74

2.53(m,4h),1.46

1.31(m,2h);
19
fnmr(376mhz,d6‑
dmso):δ

113.18,

192.36。
[0244]
实施例1

2:制备(6r,7s)
‑6‑

‑7‑
(3

氟苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮(2)
[0245]
流程2
[0246][0247]
步骤1至2.合成(2s,3s)
‑3‑
(((s)

叔丁基亚磺酰基)氨基)
‑2‑

‑3‑
(3

氟苯基)丙酸(2b).遵循与制备(s)
‑3‑
(((s)

叔丁基亚磺酰基)氨基)

2,2

二氟
‑3‑
(3

氟苯基)丙酸(1

4)所述相同的程序且用2


‑2‑
氟乙酸乙酯替代2



2,2

二氟乙酸乙酯,获得呈灰白色固体状的2b。lc

ms(es,m/z):306[m h]


[0248]
步骤3至6.合成(6r,7s)
‑6‑

‑7‑
(3

氟苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮(2).遵循与制备(s)

6,6

二氟
‑7‑
(3

氟苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮(c

4)所述相同的程序且用(2s,3s)
‑3‑
(((s)

叔丁基亚磺酰基)氨基)
‑2‑

‑3‑
(3

氟苯基)丙酸(2b)替代(s)
‑3‑
(((s)

叔丁基亚磺酰基)氨基)

2,2

二氟
‑3‑
(3

氟苯基)丙酸(1

4),获得呈白色固体状的2。lc

ms(es,m/z):364[m h]

;1h nmr(300mhz,d6‑
dmso):δ10.66(s,1h),7.51

7.37(m,1h),7.21

7.08(m,3h),6.76(d,j=4.0hz,1h),5.29

5.01(m,1h),4.84(d,j=10.2hz,2h),3.97

3.86(m,2h),3.30(m,2h),2.58(m,3h),2.12

1.88(m,1h),1.46

1.34(m,2h);
19
f nmr(376mhz,d6‑
dmso):δ

112.59,

175.93。
[0249]
实施例1

3:制备(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮(3).
[0250]
流程3
[0251][0252]
步骤1.合成(r,e)

n

(2


‑5‑
甲基苯亚甲基)
‑2‑
甲基丙烷
‑2‑
亚磺酰胺(3b).在氩气气氛下将2


‑5‑
甲基苯甲醛(3a)(5g,36.2mmol)、cs2co3(17.6g,54.0mmol)及(r)
‑2‑
甲基丙烷
‑2‑
亚磺酰胺(4.6g,38.0mmol)于dcm(100ml)中的混合物在室温下搅拌隔夜。过滤反应混合物且用乙醚(150ml)稀释滤液。随后,过滤所得悬浮液。浓缩滤液且在真空中干燥残余物,得到呈黄色油状的3b(8.7g,97%)。lc

ms(es,m/z):242[m h]

;1h nmr(400mhz,d6‑
dmso):δ8.87(s,1h),7.76(m,1h),7.29(m,1h),7.03(m,1h),2.37(d,j=1.0hz,3h),1.27(s,9h)。
[0253]
步骤2.合成(2r,3s)
‑3‑
(((r)

叔丁基亚磺酰基)氨基)
‑2‑

‑3‑
(2


‑5‑
甲基苯基)丙酸乙酯(3c).在氩气气氛下在

78℃下经30分钟向3b(4g,16.6mmol)、2

氟乙酸乙酯(2.6g,24.6mmol)及tmeda(4.8ml)于无水thf(40ml)中的溶液中逐滴添加lihmds(1m,于thf中,24.6ml,24.6mmol)。在

78℃下搅拌1小时后,通过添加1n hcl水溶液(50ml)淬灭反应物,同时维持混合物的内部温度<

20℃。随后,浓缩混合物以移除大多数有机溶剂,接着用etoac(100ml x 3)萃取。用盐水(100ml)洗涤经组合的有机萃取物且经无水na2so4干燥。移除溶剂且在真空中干燥残余物,得到呈黄色油状的粗物质3c(6.0g),其未经进一步纯化即用于下一步骤。lc

ms(es,m/z):348[m h]


[0254]
步骤3.合成(2r,3s)
‑3‑
(((r)

叔丁基亚磺酰基)氨基)
‑2‑

‑3‑
(2


‑5‑
甲基苯基)丙酸(3d).在室温下向3c(6.0g,17.3mmol)于thf(40ml)中的溶液中添加1n naoh水溶液(34.6ml,34.6mmol)。在室温下搅拌1小时后,向反应混合物中添加冰水(50ml)。用etoac(100ml x 2)萃取所得混合物。用饱和柠檬酸水溶液将水层调整至ph 5,继而用etoac(100ml x 3)萃取。随后,用盐水(100ml)洗涤经组合的有机萃取物且经无水na2so4干燥。移
除溶剂且通过制备型hplc(管柱:xbridge prep obd c18管柱,19x 250mm,5um;流动相:水(0.05%tfa)及acn(在10分钟内28.0%acn至36.0%);检测器:uv220nm)纯化残余物,得到呈白色固体状的3d(2g,36%)。lc

ms(es,m/z):320[m h]

;1h nmr(400mhz,d6‑
dmso):δ13.57(br,1h),7.55(dd,j=7.5,2.2hz,1h),7.23

6.94(m,2h),6.04(d,j=10.8hz,1h),5.37

4.86(m,2h),2.29(s,3h),1.12(s,9h)。
[0255]
步骤4.合成(r)

n

((1s,2r)
‑2‑

‑1‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
氧代基
‑3‑
(2,4,6

三氧代基
‑1‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)六氢嘧啶
‑5‑
基)丙基)
‑2‑
甲基丙烷
‑2‑
亚磺酰胺(3e).在0℃下在氩气气氛下向3d(700mg,2.19mmol)、2

2(698mg,3.29mmol)及hatu(1.25g,3.29mmol)于dmf(10ml)中的溶液中添加diea(849mg,6.57mmol)。在室温下搅拌2小时后,通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)淬灭反应物且用乙酸乙酯(50ml x 3)萃取所得溶液。用盐水(50ml x 2)洗涤经组合的有机萃取物且经无水na2so4干燥。移除溶剂且在真空中干燥残余物,得到呈白色固体状的粗物质3e(1.3g),其未经进一步纯化即用于下一步骤。lc

ms(es,m/z):514[m h]

;1h nmr(400mhz,d6‑
dmso):δ12.16(br,1h),7.66

7.45(m,1h),7.23

6.98(m,2h),6.37(m,1h),6.13(d,j=10.7hz,1h),5.22(m,1h),4.79(m,1h),3.94(m,2h),3.35(t,j=11.7hz,2h),2.52

2.39(m,2h),2.29(s,3h),1.49(d,j=12.2hz,2h),1.04(s,9h)。
[0256]
步骤5.合成(r)

n

((1s,2s)
‑2‑

‑1‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(2,4,6

三氧代基
‑1‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)六氢嘧啶
‑5‑
基)丙基)
‑2‑
甲基丙烷
‑2‑
亚磺酰胺(3f).在0℃下在氩气气氛下向粗物质3e(1.3g,2.53mmol)于acoh(10ml)中的溶液中添加nabh3cn(398mg,6.33mmol)。在室温下搅拌1小时后,向反应混合物中添加冰水(20ml)且用etoac(50ml x 3)萃取所得溶液。接着,用盐水(50ml)洗涤经组合的有机萃取物且经无水na2so4干燥。移除溶剂且在真空中干燥残余物,得到呈白色固体状的粗物质3f(1.3g),其未经进一步纯化即用于下一步骤。lc

ms(es,m/z):500[m h]

;1h nmr(400mhz,d6‑
dmso):δ11.31(d,j=28.1hz,1h),7.41(d,j=7.4hz,1h),7.27

6.84(m,2h),6.11

5.78(m,2h),5.08

4.43(m,3h),3.87(m,3h),2.29(s,6h),1.99(s,1h),1.53

1.28(m,2h),1.10(d,j=2.1hz,10h)。
[0257]
步骤6.合成5

((2s,3s)
‑3‑
氨基
‑2‑

‑3‑
(2


‑5‑
甲基苯基)丙基)
‑1‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)嘧啶

2,4,6(1h,3h,5h)

三酮(3g).在0℃下向粗物质3f(1.3g,2.60mmol)于乙醇(10ml)中的溶液中添加亚硫酰氯(334mg)。在室温下搅拌1小时后,浓缩反应混合物且在真空中干燥残余物,得到呈白色固体状的粗物质3g(1.0g),其未经进一步纯化即用于下一步骤。lc

ms(es,m/z):396[m h]


[0258]
步骤7.合成(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮(3).将粗物质3g(1.0g,2.53mmol)于ch3cn(15ml)中的混合物置于微波反应器中,同时在120℃下搅拌30分钟。随后,浓缩混合物且通过制备型hplc(管柱:c18硅胶;流动相:在40分钟内ch3cn:h2o=20:80(v/v)增至ch3cn:h2o=80:20(v/v);检测器:uv 254nm)纯化残余物,得到呈白色固体状的化合物3(302mg,32%),将其鉴别为形式1多晶型(参见实施例2)。lc

ms(es,m/z):378[m h]

;1hnmr(300mhz,d6‑
dmso):δ10.20(s,1h),7.38

7.05(m,3h),6.45(s,1h),5.11

4.81(m,3h),3.89(dd,j=10.8,3.9hz,2h),3.34

3.27(m,3h),2.76

2.48(m,4h),2.28(s,3h),1.39

1.36(m,2h);
19
f nmr(376mhz,d6‑
dmso):δ

123.51(t,j=86.5hz),

191.57(d,j=129.34hz)。
[0259]
实施例1

4:制备(6r,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮(4)
[0260]
流程4
[0261][0262]
步骤1至7.合成(6r,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮(4).遵循与制备(6r,7s)
‑6‑

‑7‑
(3

氟苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮(2)所述相同的程序且用2


‑5‑
甲基苯甲醛(3a)替代3

氟苯甲醛(1

1),获得呈白色固体状的4。lc

ms(es,m/z):378[m h]

;1hnmr(400mhz,d6‑
dmso):δ10.69(s,1h),7.19

7.09(m,2h),6.98(d,j=6.8hz,1h),6.62(d,j=3.6hz,1h),5.08

4.84(m,3h),3.91(dd,j=11.2,3.6hz,2h),3.32(m,2h),2.68

2.55(m,4h),2.27(s,3h),2.17

2.03(m,1h),1.42

1.39(m,2h);
19
f nmr(376mhz,d6‑
dmso):δ

124.08,

175.61。
[0263]
实施例1

5:制备合成(6r,7r)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮(5)
[0264]
流程5
[0265][0266]
步骤1至6.合成(6r,7r)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮(5).遵循与制备(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮(3)所述相同的程序且用(s,e)

n

(2


‑5‑
甲基苯亚甲基)
‑2‑
甲基丙烷
‑2‑
亚磺酰胺(4b)替代(r,e)

n

(2


‑5‑
甲基苯亚甲基)
‑2‑
甲基丙烷
‑2‑
亚磺酰胺(3b),获得呈白色固体状的5。lc

ms(es,m/z):378[m h]

;1h nmr(300mhz,d6‑
dmso):δ10.72(s,1h),7.85

7.11(m,3h),6.45(s,1h),5.14

3.93(m,3h),3.92(dd,j=10.4,5.2hz,2h),3.52

3.29(m,3h),2.82

2.66(m,4h),2.31(s,3h),1.39

1.36(m,2h);
19
f nmr(376mhz,d6‑
dmso):δ

123.49,

191.34。
[0267]
实施例1

6:制备(6s,7r)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮(6)
[0268]
流程6
[0269][0270]
步骤1至6.(6s,7r)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮(6).遵循与制备(6r,7s)
‑6‑

‑7‑
(3

氟苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮(2)所述相同的程序且用(r,e)

n

(2


‑5‑
甲基苯亚甲基)
‑2‑
甲基丙烷
‑2‑
亚磺酰胺(3b)替代(s,e)

n

(3

氟苯亚甲基)
‑2‑
甲基丙烷
‑2‑
亚磺酰胺(1

2),获得呈白色固体状的6。lc

ms(es,m/z):378[m h]

;1h nmr(300mhz,d6‑
dmso):δ10.69(s,1h),7.21

7.09(m,2h),6.98(d,j=6.8hz,1h),6.66(d,j=3.6hz,1h),5.11

4.84(m,3h),3.92(dd,j=11.1,3.9hz,2h),3.35

3.29(m,2h),2.69

2.52(m,4h),2.27(s,3h),2.14

2.00(m,1h),1.43

1.39(m,2h);
19
f nmr(376mhz,d6‑
dmso):δ

124.36,

175.43。
[0271]
使用与上文所提供的那些类似的方法制备额外化合物。
[0272]
化合物的表征数据
[0273]
表1a
[0274]
[0275]
[0276]
[0277]
[0278][0279]
实施例2
[0280]
单晶x射线分析

形式1
[0281]
在agilent technologies(dual source)supernova衍射仪上使用由密封管产生的单色cu kα辐射进行sxrd分析。衍射仪配备有能够在120(1)k下进行收据收集的oxford cryosystems低温装置及嵌入巴拉通油(paratone oil)的保护层中的晶体。在多面晶体模型上基于高斯积分(gaussian integration)针对吸收效应校正所收集的数据,作为crysalispro软件包(agilent technologies,2014)的一部分执行。
[0282]
通过直接方法(shelxs97)1解析结构且通过对经由olex2软件包界面化的f2(shelxl97)1进行全最小平方精修而开发(参见图4)。经由olex22如此完成所产生的影像。收集数据,解析且在斜方晶系空间群p212121及使用platon4的addsymm3例程对较高度量对称性的搜索中精修,但未能揭露任何较高阶对称性。所有非氢原子定位于傅立叶图(fourier map)中且精修其位置,随后描述所有非氢原子各向异性地热位移。在结构内,3(亦称作实施例3的化合物)的一个完整分子仅定位于不对称单元中。归因于所获得的弱衍射数据,可计算出弗拉克参数(flack parameter)为

0.0657,其中esd为0.7497(自97.6%完整度的1477个波维对(bijovet pair)计算)。试图使用twin及basf指令对结构进行精修未得到进一步改良。使用具有固定uiso的骑式模型(riding model)以对于所有ch、ch2及nh基团的1.2倍及对于所有ch3基团的1.5倍将所有氢原子置放于所计算的位置中。发现最高残余傅立叶峰(highest residual fourier peak)为自c(16)的近似值且发现最深傅立叶孔(deepest fourier hole)为自o(2)的近似值
[0283]
晶体数据

形式1
[0284]
c
19
h
21
f2n3o3(m=377.39g/mol):斜方晶系,空间群p212121(19号),(19号),z=4,t=120(1)k,μ(cukα)=0.964mm
‑1,dcalc=1.456g/cm3,所测量的30202次反射(10.18
°
≤2θ≤153.36
°
),3570独特值(r
int
=0.1117,r
sigma
=0.0636),其在所有计算中使用。最终r1为0.1591(>2sigma(i))且wr2为0.3889(所有数据)。
[0285]
实施例1

3的化合物的形式1的x射线粉末衍射(xrpd)、动态扫描量热(dsc)及热重分析(tga)数据分别示于图1a

1c、图2及图3中。
[0286]
生物学实施例
[0287]
通过在各种试管内及活体内分析中评估化合物的物理化学特性、生物化学活性、基于细胞的活性、选择性型态、药物动力学(pk)型态、药效学(pd)型态及安全性型态将化合物分型,所述分析包括但不限于肌球蛋白atpase分析(存在/不存在血清的牛心脏肌原纤维系统(bcmf),及兔骨骼肌原纤维系统(rbskmf))、心肌细胞收缩力及反应性代谢物鉴别。
[0288]
选择具有减小的半衰期的化合物以能够进行潜在更快速的剂量调整,此系因为更短的半衰期允许更快时间达到稳态暴露。药物候选物的代谢清除率对多形性细胞色素p450
(cyp)酶,诸如cyp2c19的依赖性的移除或最小化提供可能例如在不良与快速药物代谢者之间发生的人类pk可变性减小的潜在优点。新药物候选物的强效cyp酶诱导特性的移除或最小化提供避免药物

药物相互作用的潜在性的优点。药物候选物对心脏肌球蛋白相比骨骼肌球蛋白增加的选择性具有与肌球蛋白调节剂药物分布有关的所需人类药物动力学的效益。预测对骨骼肌球蛋白具有减小的效能的肌球蛋白调节剂候选药物较少分布于骨骼肌组织中,此系归因于药物与骨骼肌球蛋白的较低结合,导致分布体积减小且因此在人类中的半衰期减小。进行临床前药物动力学/药效学研究以使所选化合物优化,藉此可允许在药物诱导的肝毒性风险降低的情况下经口给药。lammert等(2008)relationship between daily dose of oral medications and idiosyncratic drug

induced liver injury:search for signals.hepatology,47:2003

2009。
[0289]
ks溶解度分析
[0290]
在室温下评估小分子剂在pbs(ph 7.4)中的动力学溶解度,使用蛇根碱(reserpine)(在pbs(7.4)中的动力学溶解度<15μm)作为阴性对照且维拉帕米(verapamil)(在pbs(7.4)中的动力学溶解度>200μm)作为阳性对照。将2μl化合物的20mm dmso储备溶液添加至96孔盘中的孔中,继而在室温下添加198μl pbs。在室温下震荡1.5小时后,在真空下经96孔滤盘过滤混合物,该滤盘用每孔100μl 70%乙醇预洗涤。随后,将70μl滤液添加至96孔读盘中的孔中,该读盘用每孔70μl dmso预加载。与在dmso中建立的各化合物的标准曲线相比,以在uv检测下lc上的积分为基础确定孔中样品的浓度。
[0291]
肌球蛋白抑制分析(bcmf pca 6ic
50
(μm))
[0292]
使用将adp(二磷酸腺苷)自心脏肌球蛋白的释放与由丙酮酸激酶及乳酸脱氢酶(pk/ldh)组成的酶促偶合系统相关联的生物化学分析且监测nadh(在340nm下)随时间而变的吸光度下降来评估小分子剂抑制牛心脏肌球蛋白的酶促活性的能力。pk通过使pep(磷酸烯醇丙酮酸)转化成丙酮酸而使adp转化成atp(三磷酸腺苷)。丙酮酸接着由ldh通过使nadh(烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸)转化成nad(氧化的烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸)而转化成乳酸。心脏肌球蛋白的来源以去皮肌原纤维的形式来自牛心脏。在测试小分子剂之前,评估牛肌原纤维的钙反应性,且选择达成肌原纤维系统的50%活化的钙浓度作为评估小分子剂的抑制活性的最终条件。在含有12mm pipes(哌嗪

n,n
′‑
双(2

乙烷磺酸))、2mm氯化镁(ph 6.8)的缓冲溶液(pm12缓冲液)中测量所有酶促活性。最终分析条件为1mg/ml牛心脏肌原纤维、0.4mm pk/ldh、50um atp、0.1mg/ml bsa(牛血清白蛋白)、10ppm消泡剂、2mm bme、0.5mm nadh及1.5mm pep,在达成肌原纤维的50%活化需要的所需游离钙浓度下。
[0293]
在dmso中创建化合物的稀释系列,以使得化合物的最终所需浓度将在30μl体积中以3.3%(v/v)的固定dmso浓度达成。典型地,将1μl稀释系列添加至384孔盘中以达成10点剂量反应。添加14μl含有牛心脏肌原纤维、pk/ldh及钙溶液(达成50%活化)的溶液后,通过添加15μl含有atp、pep及nadh的溶液开始酶促反应。在perkinelmer envision盘读取器中在周围温度下使用透明底盘追踪反应进展。配置盘读取器以按动力学模式读取340nm下的吸光度持续15分钟。以吸光度反应对时间的斜率记录数据。将吸光度反应随时间而变的斜率针对含有dmso的盘上的斜率正规化。接着绘制此正规化速率随小分子浓度而变的图,且使用excel xlfit将数据与四参数拟合进行拟合。ic
50
为总反应的50%受抑制的浓度。将在所测试的最高浓度下未能达成50%抑制的任何剂报告为ic
50
高于所测试的最高浓度(亦即,
ic
50
>50μm)。
[0294]
肌球蛋白抑制分析(bcmf血清pca 6ic
50
(μm))
[0295]
在10%人类血清存在下达成牛心脏肌原纤维系统的50%活化的钙浓度下与adp(二磷酸腺苷)的释放相关的牛心脏肌球蛋白的酶促活性的抑制。程序与牛心脏肌球蛋白抑制分析(bcmf pca 6ic
50
(μm))相同,但添加10%人类血清。
[0296]
肌球蛋白抑制分析(rbskmf pca 6ic
50
(μm))
[0297]
在达成兔骨骼肌原纤维系统的50%活化的钙浓度下与adp(二磷酸腺苷)的释放相关的兔骨骼肌球蛋白的酶促活性的抑制。通过用兔骨骼肌原纤维替代牛心脏肌原纤维,程序与牛心脏肌球蛋白抑制分析(bcmf pca 6ic
50
(μm))相同。
[0298]
药物动力学/药效学(pk/pd)关系
[0299]
使用超音波心动描记术在异氟烷(isoflurane)麻醉的sd大鼠中非侵入性地评估小分子以剂量依赖性方式调节收缩期心脏效能的能力。首先,在持续30

60分钟静脉内输注(2.0mg/kg/h iv,n=4)之前与期间(约每3分钟)连续地研究心脏功能/几何形状。随后,亦用媒剂对照(0mg/kg po,n=3)或三个剂量水平的化合物3经由经口管饲:低(2mg/kg po,n=4)、中(5mg/kg po,n=4)或高(10mg/kg po,n=5)来处理一组有意识的大鼠。在这些动物中,在异氟烷麻醉下在两个独立时间点/天处记录心脏功能/几何形状:在给药前一次(亦即,在基线处,第

2天)及在给药后2小时(第0天),当已知暴露接近稳态且预期峰值反应的时间。在这些实验中,使用高频换能器及胸骨旁长轴经胸廓视图(vevo2100,visualsonic)测量收缩期效能指数左心室缩短分率(fs)以及lv尺寸/容量及心率。将fs定义为在收缩末期(lvesd)与舒张末期(lvedd)之间左心室的内部尺寸/直径的舒张末期正规化变化(亦即,fs=100x[lvedd

lvesd]/lvedd)。采用teichholz模型推导出lv容量(lvv=7x[2.4 lvid]
‑1xlvid3)。在所有情况下,在各超音波心动描记术检查时获取(经由尾静脉微量取样)血液样品以建立药物动力学/药效学(pk/pd)关系。
[0300]
心肌细胞收缩力分析
[0301]
通过用ionoptix收缩力系统进行边缘检测来确定成年大鼠心室肌细胞的收缩力。将肌细胞于台罗德氏缓冲液(tyrode buffer)(137mm nacl、3.7mm kcl、0.5mm mgcl2、1.5mm cacl2、4mm hepes、11mm葡萄糖)中的等分试样置放于灌注腔室(20rc

27ne系列;warner instruments)中,使其粘附至盖玻片,接着用37℃台罗德氏缓冲液灌注。在1hz及10v下磁场刺激肌细胞。仅具有明显条纹、在起搏之前休眠、具有120

180微米的细胞长度、等于细胞长度的3

8%的基础缩短分率及大于100微米/秒的收缩速度的肌细胞用于收缩力实验。为确定对化合物(0.3μm浓度)的反应,首先用台罗德氏缓冲液将肌细胞灌注60秒,继而用化合物灌注5分钟且用台罗德氏缓冲液洗出140秒。使用ionoptix软件连续地记录数据。使用ionwizard软件(ionoptix)分析收缩力数据。对于各细胞,取10

20个收缩力瞬态的平均值且在基础条件(无化合物)及化合物处理的条件下比较。由对缩短分率(fs)的影响测量化合物活性,其中缩短分率为在收缩时细胞的峰值长度除以针对未经处理细胞的100%正规化的基础细胞长度的比率。通过自100%减去fs值来计算%抑制测量值。
[0302]
反应性代谢物鉴别
[0303]
通过检测试管内在与nadph及谷胱甘肽强化的人类肝微粒体的培育中形成的谷胱甘肽加合物试管内确定小分子的反应性代谢物形成。
[0304]
方法:在96孔盘(2ml孔体积)中在37℃下于磷酸钾缓冲液(0.1m,ph 7.4)中进行1小时的与来自人类的肝微粒体(1mg/ml蛋白质)的培育(200μl体积,n=3次培育/处理,60分钟培育时间)中针对谷胱甘肽加合物形成评估小分子(30μm)的代谢,且在不存在nadph(用作阴性对照)及存在nadph(1mm)及谷胱甘肽(gsh,10mm)的情况下进行。与肝微粒体的培育系在震荡水浴培育箱中在缓慢水平震荡(30rpm)下进行。为获得30μm化合物培育浓度,使用于dmso中的3mm基质储备溶液。最终培育混合物含有148μl磷酸钾缓冲液、10μl肝微粒体溶液(20mg蛋白质/ml)、2μl 3mm基质溶液,且其中通过添加40μl nadph溶液(5mm,溶解于磷酸钾缓冲液中)起始培育。不含nadph的培育补充有40μl磷酸钾缓冲液。培育后,通过添加等体积的含有20nm卡马西平(carbamazepine)内标准物及3%甲酸的乙腈终止反应。接着使经淬灭的样品离心(4,600rpm,4℃,10分钟),此后将上清液转移至96孔lc

ms样品分析盘中且用一体积当量的hplc级水稀释,接着在通过液相色谱/质谱法(lc

ms/ms)分析之前用铝箔热密封。
[0305]
分析物鉴别:测试化合物及潜在gsh

加合物的lc

ms/ms检测(在280nm下使用在线uv检测)集中于使用xcalibur软件(2.1.0版,thermo fisher scientific,waltham,ma)使用达到4个小数字的母体的质子化分子离子mh

m/z及预测gsh

加合物代谢物的相应质子化分子离子(m/z mh

母体 305.0681amu)提取所选离子色谱图谱。在通过使用xcalibur软件(2.1.0版)在自nadph及gsh强化的培育提取物检测的gsh

加合物与来自不含nadph的培育提取物的母体化合物的相应lc/uv峰面积之间获得的280nm峰面积比下使用lc/uv吸光度来评估试管内肝微粒体提取物中的相对gsh

加合物丰度。通过在280nm下使用在线lc

uv检测的lc

ms/ms分析,通过用谷胱甘肽

加合物lc/uv峰面积除以自对照(

napdh、

gsh)培育提取物的分析确定的相应母体hcm

1ng类似物的lc/uv峰面积来确定gsh

加合物形成的程度。
[0306]
材料:汇集的男性人类(hlm,50个供体)肝微粒体获自bioreclamation ivt(baltimore,md)。谷胱甘肽(gsh)及nadph购自sigma chemical co.(st.louis,mo)。用于液相色谱

串联质谱法(lc

ms/ms)分析的所有溶剂皆为色谱级。
[0307]
lc

ms条件:通过lc

ms及lc

ms/ms在与含有在线二级体数组检测的dionex ultimate 3000uhplc及oas

3300txrs自动取样器(40μl注射体积)相结合的thermo electron ltq orbitrap xl质谱仪上将来自与肝微粒体及肝细胞培育的提取物表征。以正离子模式采用电喷雾电离(esi),其使用保持于5.01kv的针电位、35.02的鞘流速、9.99的辅助流速、2.6ua的电流以及325℃的毛细管温度及15.99的毛细管电压。所使用的真空条件为以2.33x10
‑5托使用的离子表压及0.90托的对流表压。以0.73秒的扫描时间及10v的源碰撞能量进行正离子模式全扫描(m/z 100至m/z 1000)lc

ms分析。所使用的串联ms/ms条件为2毫托碰撞氦气及35ev碰撞电位。xcalibur软件(2.1.0版,thermo fisher scientific,waltham,ma)用于撷取所有数据。
[0308]
毛细管温度(℃):325
[0309]
源加热器温度(℃):345
[0310]
鞘气流量(ml/min):50
[0311]
辅助气流量(ml/min):12
[0312]
吹扫气流量(ml/min):5
[0313]
源电压(kv):5.01
[0314]
源电流(μa):2.6
[0315]
s

透镜rf水平:50
[0316]
利用数据依赖性扫描,其收集orbitrap(15,000解析力)全扫描质谱中丰度最大的质量的ms/ms光谱。
[0317]
hplc条件:在用于hcm

1ng化合物及相应谷胱甘肽加合物的色谱分离的具有30℃管柱烘箱温度的phenomenex2.6μm,c18,100x 2.1mm反相管柱上对培育提取物进行色谱。通过经30分钟以0.3ml/min的流速反相梯度洗脱至esi源中来达成色谱分离,且其中梯度水性流动相溶剂

a由含0.1%甲酸(v/v)的水组成且有机流动相(溶剂

b)含有含0.1%甲酸(v/v)的乙腈。通过经20分钟95%初始水性溶剂

a流动相线性降低至50%溶剂

a,继而经3.5分钟线性降低至0%溶剂

a,且在0%溶剂

a下保持恒定1分钟来达成洗脱。最后,在进一步分析之前,经0.5分钟梯度线性增加至95%溶剂

a,继而在95%溶剂

a下平衡5分钟。
[0318]
管柱:phenomenex2.6μm,c18,100x 2.1mm反相管柱
[0319]
管柱烘箱温度:30℃
[0320]
流速:0.3ml/min
[0321]
流动相溶剂

a:含0.1%甲酸(v/v)的水
[0322]
流动相溶剂

b:含0.1%甲酸(v/v)的乙腈
[0323]
洗脱梯度:
[0324]
0分钟95%a
[0325]
0至20分钟50%a;线性
[0326]
20至23.5分钟0%a;线性
[0327]
23.5至24.5分钟0%a
[0328]
24.5至25.0分钟95%a;线性
[0329]
25.0至30.0分钟95%a
[0330]
生物学评价表
[0331]
表5
[0332][0333][0334]
在表1b中,在以“0.3μm fs的%抑制”为题头的栏中, 表示小于33%的缩短分率抑制, 表示33%至66%的缩短分率抑制, 表示大于66%的缩短分率抑制(亦即,最大抑制为 )。
[0335]
表6
[0336]
[0337][0338]
表1c表示来自单次实验的数据。
[0339]
如上文所证实,这些化合物显示反应性代谢物的最小或无显现。
[0340]
x射线粉末衍射(xrpd)
[0341]
在3
°
与35
°
2θ之间扫描样品的panalytical x'pert pro上进行xrpd分析。将材料
轻轻研磨以释放任何团聚物且加载至具有kapton或mylar聚合物膜以支持样品的多孔盘上。接着将多孔盘置放于衍射仪中且使用以传输模式(步长0.0130
°
2θ)运作的cu k辐射(k辐射(α1:α2比率=0.5)使用40kv/40ma产生器设置来分析。
[0342]
热重分析(tga)
[0343]
将约5mg材料称重至敞开的铝锅中且加载至同步热重/差热分析仪(tg/dta)中且保持于室温下。接着将样品以10℃/min的速率自20℃加热至400℃,在此期间记录样品重量变化以及任何差热事件(dta)。氮气用作冲洗气,流速300cm3/min。
[0344]
差示扫描量热法(dsc)
[0345]
将约5mg材料称重至dsc铝锅中且用穿孔铝盖非气密式密封。接着将样品锅加载至seiko dsc6200(配备有冷却器)中,冷却且保持于20℃下。一旦获得稳定热流反应,将样品及参考物以10℃/min的扫描速率加热至最大330℃,且监测所产生的热流反应。氮气用作冲洗气,流速50cm3/min。以振幅=0.32℃及频率=0.017hz进行调制式dsc。
[0346]
本申请亦包括以下条款:
[0347]
1.一种具有下式的化合物:
[0348][0349]
或其药学上可接受的盐,其中
[0350]
下标n为1或2;
[0351]
各r1为选自由以下组成的群的成员:氟、氯、c1‑
c4烷基、c1‑
c4卤烷基、c1‑
c4烷氧基、c1‑
c4卤烷氧基及c2‑
c4炔基;其中至少一个r1为氟;且
[0352]
r
2a
及r
2b
中的一者为氟且r
2a
及r
2b
中的另一者为h;或任选地,
[0353]
其中下标n为1或2;
[0354]
各r1为选自由以下组成的群的成员:氟、氯、任选经取代的c1‑
c4烷基、任选经取代的c1‑
c4卤烷基、任选经取代的c1‑
c4烷氧基、任选经取代的c1‑
c4卤烷氧基及任选经取代的c2‑
c4炔基;其中至少一个r1为氟;且
[0355]
r
2a
及r
2b
中的一者为氟且r
2a
及r
2b
中的另一者为h。
[0356]
2.如条款第1项的化合物或其药学上可接受的盐,其中r
2a
为氟。
[0357]
3.如条款第1项的化合物或其药学上可接受的盐,其中r
2b
为氟。
[0358]
4.如条款第1项的化合物或其药学上可接受的盐,其中r
2a
为氟,且n为1。
[0359]
5.如条款第1项的化合物或其药学上可接受的盐,其中r
2a
为氟,且n为2。
[0360]
6.如条款第1项的化合物或其药学上可接受的盐,其中r
2b
为氟,且n为1。
[0361]
7.如条款第1项的化合物或其药学上可接受的盐,其中r
2b
为氟,且n为2。
[0362]
8.如条款第1至3项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中n为1。
[0363]
9.如条款第1项的化合物,其具有下式:
[0364][0365]
或其药学上可接受的盐,其中下标n为1;且
[0366]
r1为独立地选自由以下组成的群的成员:氟、氯、c1‑
c4烷基、c1‑
c4卤烷基、c1‑
c4烷氧基、c1‑
c4卤烷氧基及c2‑
c4炔基;且
[0367]
r
2a
及r
2b
中的一者为氟且r
2a
及r
2b
中的另一者为h;或任选地,
[0368]
其中n为1;且
[0369]
r1为独立地选自由以下组成的群的成员:氟、氯、任选经取代的c1‑
c4烷基、任选经取代的c1‑
c4卤烷基、任选经取代的c1‑
c4烷氧基、任选经取代的c1‑
c4卤烷氧基及任选经取代的c2‑
c4炔基;且
[0370]
r
2a
及r
2b
中的一者为氟且r
2a
及r
2b
中的另一者为h。
[0371]
10.如条款第8项的化合物,其具有下式:
[0372][0373]
或其药学上可接受的盐。
[0374]
11.如条款第1项的化合物或其药学上可接受的盐,其中n为2;任选地,一个r1为氟且另一个r1选自由氟、c1‑
c4烷基、c2‑
c4烷氧基及c2‑
c4炔基组成的群;任选地,一个r1为氟且另一个r1选自由氟、甲基、甲氧基及乙炔基组成的群;或任选地,
[0375]
其中n为2;任选地,一个r1为氟且另一个r1选自由氟、任选经取代的c1‑
c4烷基、任选经取代的c2‑
c4烷氧基及任选经取代的c2‑
c4炔基组成的群;任选地,一个r1为氟且另一个r1选自由氟、羟甲基、甲基、甲氧基及乙炔基组成的群。
[0376]
12.如条款第1至3项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中n为2,任选具有下式:
[0377][0378]
或其药学上可接受的盐。
[0379]
13.如条款第12项的化合物或其药学上可接受的盐,其中一个r1为氟且另一个r1选自由以下组成的群:氟、c1‑
c4烷基、c1‑
c4烷氧基及c2‑
c4炔基;任选地,氟、甲基、甲氧基及乙炔基(

c≡ch);任选地,甲基、甲氧基及乙炔基(

c≡ch);或任选地,
[0380]
其中一个r1为氟且另一个r1选自由以下组成的群:氟、任选经取代的c1‑
c4烷基、任选经取代的c1‑
c4烷氧基及任选经取代的c2‑
c4炔基;任选地,氟、羟甲基、甲氧基及乙炔基(

c≡ch);任选地,甲基、甲氧基及乙炔基(

c≡ch)。
[0381]
14.如条款第1至3项中任一项的化合物,其具有下式:
[0382][0383]
或其药学上可接受的盐。
[0384]
15.如条款第14项的化合物或其药学上可接受的盐,其中r1选自由以下组成的群:氟、c1‑
c4烷基、c1‑
c4烷氧基及c2‑
c4炔基;任选地,氟、甲基、甲氧基及乙炔基(

c≡ch);任选地,甲基、甲氧基及乙炔基(

c≡ch);或任选地,
[0385]
其中r1选自由以下组成的群:氟、任选经取代的c1‑
c4烷基、任选经取代的c1‑
c4烷氧基及任选经取代的c2‑
c4炔基;任选地,氟、甲基、甲氧基及乙炔基(

c≡ch);任选地,甲基、羟甲基、甲氧基及乙炔基(

c≡ch)。
[0386]
16.如条款第1项的化合物,其具有下式:
[0387][0388]
或其药学上可接受的盐。
[0389]
17.如条款第1项的化合物,其中该化合物为:
[0390][0391]
或上述任一者的药学上可接受的盐。
[0392]
18.如条款第1项的化合物,其中该化合物为:
[0393][0394]
或上述任一者的药学上可接受的盐。
[0395]
19.如条款第1项的化合物,其具有下式:
[0396][0397]
或其药学上可接受的盐。
[0398]
20.如条款第1项的化合物,其具有下式:
[0399][0400]
或其药学上可接受的盐。
[0401]
21.如条款第1项的化合物,其具有下式:
[0402][0403]
或其药学上可接受的盐。
[0404]
22.如条款第1项的化合物,其具有下式:
[0405][0406]
或其药学上可接受的盐。
[0407]
23.如条款第1项的化合物,其具有下式:
[0408][0409]
或其药学上可接受的盐。
[0410]
24.如条款第1项的化合物,其具有下式:
[0411][0412]
或其药学上可接受的盐。
[0413]
25.一种药物组合物,该药物组合物包含如条款第1至24项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,任选进一步包含药学上可接受的赋形剂。
[0414]
26.如条款第25项的药物组合物,其中该组合物在带有苯环的碳原子处基本上无其他异构体。
[0415]
27.如条款第25或26项的药物组合物,其中该组合物在与带有苯环的碳原子相邻的带有氟的碳原子处基本上无其他异构体。
[0416]
28.一种治疗方法,该方法包括向有需要的个体给予有效量的如条款第1至24项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,或如条款第25至27项中任一项的药物组合物。
[0417]
29.一种治疗肥大性心肌病(hcm)或心脏病症(例如具有hcm的病理生理学特征的心脏病症)的方法,该方法包括向有需要的个体给予有效量的如条款第1至24项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,或如条款第25至27项中任一项的药物组合物。
[0418]
30.一种治疗选自由舒张期心力衰竭(例如射出分率保留型心力衰竭)、缺血性心脏病、心绞痛及限制性心肌病组成的群的疾病或病症的方法,该方法包括向有需要的个体给予有效量的如条款第1至24项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,或如条款第25至27项中任一项的药物组合物。
[0419]
31.一种治疗以左心室肥大(例如因容量或压力过负荷所致的左心室肥大)为特征的疾病或病症的方法,该疾病或病症选自由慢性僧帽瓣回流、慢性主动脉狭窄及慢性全身性高血压组成的群;与旨在校正或减轻容量或压力过负荷的原发性原因的疗法,包括瓣膜修复/置换或有效抗高血压疗法联合,该方法包括向有需要的个体给予有效量的如条款第1至24项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,或如条款第25至27项中任一项的药物组合物。
[0420]
32.一种治疗肥大性心肌病(hcm)或心脏病症(例如具有与hcm相关的病理生理学特征的心脏病症)的方法,该方法包括向有需要的个体给予有效量的如条款第1至24项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,或如条款第25至27项中任一项的药物组合物,与以下疗法组合:通过下调心脏的神经激素刺激延迟心力衰竭的进展且试图防止心脏重塑的疗法(例如ace抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(arb)、β

阻断剂、醛固酮受体拮抗剂或神经肽
链内切酶抑制剂);通过刺激心脏收缩力改善心脏功能的疗法(例如正性肌力剂,诸如β

肾上腺素激动剂多巴酚丁胺或磷酸二酯酶抑制剂米力农);及/或减少心脏前负荷(例如利尿剂,诸如呋塞米)或后负荷(任何种类的血管舒张剂,包括但不限于钙通道阻断剂、磷酸二酯酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、肾素抑制剂或平滑肌肌球蛋白调节剂)的疗法。
[0421]
33.如条款第1至24项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,或如条款第25至27项中任一项的药物组合物,其系用作药剂。
[0422]
34.如条款第1至24项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,或如条款第25至27项中任一项的药物组合物,其用于治疗肥大性心肌病或心脏病症(例如具有hcm的病理生理学特征的心脏病症)。
[0423]
35.如条款第1至24项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,或如条款第25至27项中任一项的药物组合物,其用于治疗选自由舒张期心力衰竭(例如射出分率保留型心力衰竭)、缺血性心脏病、心绞痛及限制性心肌病组成的群的疾病或病症。
[0424]
36.如条款第1至24项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,或如条款第25至27项中任一项的药物组合物,其用于治疗以左心室肥大(例如因容量或压力过负荷所致的左心室肥大)为特征的疾病或病症,该疾病或病症选自由慢性僧帽瓣回流、慢性主动脉狭窄及慢性全身性高血压组成的群;与旨在校正或减轻容量或压力过负荷的原发性原因的疗法,包括瓣膜修复/置换或有效抗高血压疗法联合。
[0425]
37.如条款第1至24项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,或如条款第25至27项中任一项的药物组合物,其用于治疗肥大性心肌病(hcm)或心脏病症(例如具有与hcm相关的病理生理学特征的心脏病症),其中该化合物系与以下疗法组合使用:通过下调心脏的神经激素刺激延迟心力衰竭的进展且试图防止心脏重塑的疗法(例如ace抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(arb)、β

阻断剂、醛固酮受体拮抗剂或神经肽链内切酶抑制剂);通过刺激心脏收缩力改善心脏功能的疗法(例如正性肌力剂,诸如β

肾上腺素激动剂多巴酚丁胺或磷酸二酯酶抑制剂米力农);及/或减少心脏前负荷(例如利尿剂,诸如呋塞米)或后负荷(任何种类的血管舒张剂,包括但不限于钙通道阻断剂、磷酸二酯酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、肾素抑制剂或平滑肌肌球蛋白调节剂)的疗法。
[0426]
38.如条款第1至24项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,或如条款第25至27项中任一项的药物组合物,其用于制造药剂。
[0427]
39.一种如条款第1至24项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,或如条款第25至27项中任一项的药物组合物的用途,其用于制造用以治疗肥大性心肌病或心脏病症(例如具有hcm的病理生理学特征的心脏病症)的药剂。
[0428]
40.一种如条款第1至24项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,或如条款第25至27项中任一项的药物组合物的用途,其用于制造用以治疗选自由舒张期心力衰竭(例如射出分率保留型心力衰竭)、缺血性心脏病、心绞痛及限制性心肌病组成的群的疾病或病症的药剂。
[0429]
41.一种如条款第1至24项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,或如条款第25至27项中任一项的药物组合物的用途,其用于制造用以治疗以左心室肥大(例如因容量或压力过负荷所致)为特征的疾病或病症的药剂,该疾病或病症选自由慢性僧帽瓣回流、慢性主动脉狭窄及慢性全身性高血压组成的群;与旨在校正或减轻容量或压力过负荷的原发
性原因的疗法,包括瓣膜修复/置换或有效抗高血压疗法联合。
[0430]
42.一种如条款第1至24项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,或如条款第25至27项中任一项的药物组合物的用途,其用于制造用以治疗肥大性心肌病(hcm)或心脏病症(例如具有与hcm相关的病理生理学特征的心脏病症)的药剂,与以下疗法组合:通过下调心脏的神经激素刺激延迟心力衰竭的进展且试图防止心脏重塑的疗法(例如ace抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(arb)、β

阻断剂、醛固酮受体拮抗剂或神经肽链内切酶抑制剂);通过刺激心脏收缩力改善心脏功能的疗法(例如正性肌力剂,诸如β

肾上腺素激动剂多巴酚丁胺或磷酸二酯酶抑制剂米力农);及/或减少心脏前负荷(例如利尿剂,诸如呋塞米)或后负荷(任何种类的血管舒张剂,包括但不限于钙通道阻断剂、磷酸二酯酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、肾素抑制剂或平滑肌肌球蛋白调节剂)的疗法。
[0431]
43.一种(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1多晶型,其以下列至少一者为特征:
[0432]
a.具有以度数2θ
±
0.2
°
表示且选自11.3、12.4、13.3、16.5、17.3、19.3、20.4、21.2、22.5、23.2、25.5、26.4、28.2、29.5、31.5、32.9、34.3、35.5及38.8度的两个或更多个峰的粉末x射线衍射图;
[0433]
b.在约226.05℃下、在约302.47℃下及在约310.13℃下显示吸热的dsc温谱图;或
[0434]
c.基本上与图4相同的x射线晶体结构。
[0435]
44.如条款第43项的多晶型,其中粉末x射线衍射图具有以度数2θ
±
0.2
°
表示且选自11.3、12.4、13.3、16.5、17.3、19.3、20.4、21.2、22.5、23.2、25.5、26.4、28.2、29.5、31.5、32.9、34.3、35.5及38.8度的三个或更多个峰。
[0436]
45.如条款第43项的多晶型,其中粉末x射线衍射图具有以度数2θ
±
0.2
°
表示且选自11.3、12.4、13.3、16.5、17.3、19.3、20.4、21.2、22.5、23.2、25.5、26.4、28.2、29.5、31.5、32.9、34.3、35.5及38.8度的四个或更多个峰。
[0437]
46.如条款第43项的多晶型,其中粉末x射线衍射具有以度数2θ
±
0.2
°
表示的在11.3、12.4及13.3度中的每一者处的峰。
[0438]
47.如条款第43项的多晶型,其中粉末x射线衍射具有以度数2θ
±
0.2
°
表示的在11.3、12.4、13.3、16.5、17.3、19.3、20.4及29.5度中的每一者处的峰。
[0439]
48.如条款第43项的多晶型,其中熔融起点为约221.51℃、约299.53℃及约308.81℃。
[0440]
49.如条款第43项的多晶型,其中该多晶型具有基本上与图1a相同的粉末x射线衍射图。
[0441]
50.如条款第43至49项中任一项的多晶型,其中该形式1多晶型基本上无其他形式的(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮。
[0442]
51.一种药物组合物,该药物组合物包含如条款第43至50项中任一项的多晶型,及药学上可接受的赋形剂。
[0443]
52.如条款第51项的组合物,其中该形式1多晶型的量与其他形式的量的总和的比率大于或等于80:20。
[0444]
53.如条款第51项的组合物,其中该形式1多晶型的量与其他形式的量的总和的比
率大于或等于90:10。
[0445]
54.如条款第51项的组合物,其中该形式1多晶型的量与其他形式的量的总和的比率大于或等于95:5。
[0446]
55.如条款第51项的组合物,其中该形式1多晶型的量与其他形式的量的总和的比率大于或等于97:3。
[0447]
56.如条款第51项的组合物,其中该形式1多晶型的量与其他形式的量的总和的比率大于或等于98:2。
[0448]
57.如条款第51项的组合物,其中该形式1多晶型的量与其他形式的量的总和的比率大于或等于99:1。
[0449]
58.一种治疗肥大性心肌病(hcm)或具有hcm的病理生理学特征的心脏病症的方法,该方法包括向有需要的个体给予有效量的如条款第43至50项中任一项的多晶型,或如条款第51至57项中任一项的药物组合物。
[0450]
59.一种治疗以因容量或压力过负荷所致的左心室肥大为特征的疾病或病症的方法,该疾病或病症选自由慢性僧帽瓣回流、慢性主动脉狭窄及慢性全身性高血压组成的群;与旨在校正或减轻容量或压力过负荷的原发性原因的疗法,包括瓣膜修复/置换或有效抗高血压疗法联合,该方法包括向有需要的个体给予有效量的如条款第43至50项中任一项的多晶型,或如条款第51至57项中任一项的药物组合物。
[0451]
60.一种治疗肥大性心肌病(hcm)或具有与hcm相关的病理生理学特征的心脏病症的方法,该方法包括向有需要的个体给予有效量的如条款第43至50项中任一项的多晶型,或如条款第51至57项中任一项的药物组合物,与以下疗法组合:通过下调心脏的神经激素刺激延迟心力衰竭的进展且试图防止心脏重塑的疗法(例如ace抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(arb)、β

阻断剂、醛固酮受体拮抗剂或神经肽链内切酶抑制剂);通过刺激心脏收缩力改善心脏功能的疗法(例如正性肌力剂,诸如β

肾上腺素激动剂多巴酚丁胺或磷酸二酯酶抑制剂米力农);及/或减少心脏前负荷(例如利尿剂,诸如呋塞米)或后负荷(任何种类的血管舒张剂,包括但不限于钙通道阻断剂、磷酸二酯酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、肾素抑制剂或平滑肌肌球蛋白调节剂)的疗法。
[0452]
在本文中变量的任何定义中对化学基团的列表的叙述包括作为任何单一基团或所列基团的组合的彼变量的定义。
[0453]
尽管上述公开内容已出于清楚理解的目的经由说明及实例相当详细地描述,但本领域技术人员将了解,可在随附权利要求书的范畴内实施某些变化及修改。另外,本文所提供的各参考文献以全文引用的方式并入,程度如同各参考文献个别地以引用的方式并入一般。在本申请案与本文所提供的参考文献之间存在矛盾的情况下,应以本申请案为准。

技术特征:
1.一种具有下式的化合物:或其药学上可接受的盐,其中下标n为1或2;各r1为选自由以下组成的群的成员:氟、氯、任选经取代的c1‑
c4烷基、任选经取代的c1‑
c4卤烷基、任选经取代的c1‑
c4烷氧基、任选经取代的c1‑
c4卤烷氧基及任选经取代的c2‑
c4炔基;其中至少一个r1为氟;且r
2a
及r
2b
中的一者为氟且r
2a
及r
2b
中的另一者为h。2.如权利要求1的化合物,其具有下式:或其药学上可接受的盐,其中下标n为1或2;各r1为选自由以下组成的群的成员:氟、氯、c1‑
c4烷基、c1‑
c4卤烷基、c1‑
c4烷氧基、c1‑
c4卤烷氧基及c2‑
c4炔基;其中至少一个r1为氟;且r
2a
及r
2b
中的一者为氟且r
2a
及r
2b
中的另一者为h。3.如权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐,其中r
2a
为氟且r
2b
为h,或其中r
2a
为h且r
2b
为氟。4.如权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐,其中r
2a
为氟,且n为1。5.如权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐,其中r
2a
为氟,且n为2。6.如权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐,其中r
2b
为氟,且n为1。7.如权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐,其中r
2b
为氟,且n为2。8.如权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐,其中n为1。9.如权利要求1或2的化合物,其具有下式:或其药学上可接受的盐,其中下标n为1;且r1为独立地选自由以下组成的群的成员:氟、氯、任选经取代的c1‑
c4烷基、任选经取代的c1‑
c4卤烷基、任选经取代的c1‑
c4烷氧基、任选经取代的c1‑
c4卤烷氧基及任选经取代的c2‑
c4炔基;且
r
2a
及r
2b
中的一者为氟且r
2a
及r
2b
中的另一者为h。10.如权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐,其中n为1,且具有下式:或其药学上可接受的盐。11.如权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐,其中n为2,一个r1为氟且另一个r1可选自由以下组成的群:氟、任选经取代的c1‑
c4烷基、任选经取代的c1‑4烷氧基及任选经取代的c2‑
c4炔基。12.如权利要求1或2的化合物,其中n为2,且具有下式:或其药学上可接受的盐。13.如权利要求1或2的化合物,其具有下式:或其药学上可接受的盐,其中r1可选自由以下组成的群:氟、任选经取代的c1‑
c4烷基、任选经取代的c1‑
c4烷氧基及任选经取代的c2‑
c4炔基。14.如权利要求1至13中任一项的化合物,其中r1为羟烷基(例如羟甲基)。15.如权利要求1或2的化合物,其选自由以下组成的群:15.如权利要求1或2的化合物,其选自由以下组成的群:及
或上述任一者的药学上可接受的盐。16.如权利要求1或2的化合物,其具有下式:或其药学上可接受的盐。17.如权利要求1或2的化合物,其具有下式:或其药学上可接受的盐。18.如权利要求1或2的化合物,其具有下式:或其药学上可接受的盐。19.如权利要求1或2的化合物,其具有下式:或其药学上可接受的盐。20.如权利要求1或2的化合物,其具有下式:或其药学上可接受的盐。21.一种药物组合物,该药物组合物包含如权利要求1至20中任一项的化合物或任选其药学上可接受的盐,及药学上可接受的赋形剂。22.如权利要求21的药物组合物,其中化合物具有式1a:
23.如权利要求21的药物组合物,其中化合物具有式1b:24.如权利要求21的药物组合物,其中化合物具有式1c:25.如权利要求21的药物组合物,其中该化合物具有式id:26.如权利要求21的药物组合物,其中该化合物选自由以下组成的群:及
27.一种治疗肥大性心肌病(hcm)或具有hcm的病理生理学特征的心脏病症的方法,该方法包括向有需要的个体给予有效量的如权利要求1至20中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。28.一种治疗选自由射出分率保留型心力衰竭、缺血性心脏病、心绞痛及限制性心肌病组成的群的疾病或病症的方法,该方法包括向有需要的个体给予有效量的如权利要求1至20中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。29.一种治疗以因容量或压力过负荷所致的左心室肥大为特征的疾病或病症的方法,该疾病或病症选自由慢性僧帽瓣回流、慢性主动脉狭窄及慢性全身性高血压组成的群;与旨在校正或减轻容量或压力过负荷的原发性原因的疗法,包括瓣膜修复/置换或有效抗高血压疗法联合,该方法包括向有需要的个体给予有效量的如权利要求1至20中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。30.一种治疗肥大性心肌病(hcm)或具有与hcm相关的病理生理学特征的心脏病症的方法,该方法包括向有需要的个体给予有效量的如权利要求1至20中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,与以下疗法组合:通过下调心脏的神经激素刺激延迟心力衰竭的进展且试图防止心脏重塑的疗法(例如ace抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(arb)、β

阻断剂、醛固酮受体拮抗剂或神经肽链内切酶抑制剂);通过刺激心脏收缩力改善心脏功能的疗法(例如正性肌力剂,诸如β

肾上腺素激动剂多巴酚丁胺或磷酸二酯酶抑制剂米力农);及/或减少心脏前负荷(例如利尿剂,诸如呋塞米)或后负荷(任何种类的血管舒张剂,包括但不限于钙通道阻断剂、磷酸二酯酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、肾素抑制剂或平滑肌肌球蛋白调节剂)的疗法。31.一种(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮的形式1的多晶型,其以下列至少一者为特征:a.具有以度数2θ
±
0.2
°
表示且选自11.3、12.4、13.3、16.5、17.3、19.3、20.4、21.2、22.5、23.2、25.5、26.4、28.2、29.5、31.5、32.9、34.3、35.5及38.8度的两个或更多个峰的粉末x射线衍射图;b.在约226.05℃下、在约302.47℃下及在约310.13℃下显示吸热的dsc温谱图;或c.基本上与图4相同的x射线晶体结构。32.如权利要求31的多晶型,其中粉末x射线衍射图具有以度数2θ
±
0.2
°
表示且选自11.3、12.4、13.3、16.5、17.3、19.3、20.4、21.2、22.5、23.2、25.5、26.4、28.2、29.5、31.5、32.9、34.3、35.5及38.8度的三个或更多个峰。33.如权利要求31的多晶型,其中粉末x射线衍射图具有以度数2θ
±
0.2
°
表示且选自11.3、12.4、13.3、16.5、17.3、19.3、20.4、21.2、22.5、23.2、25.5、26.4、28.2、29.5、31.5、32.9、34.3、35.5及38.8度的四个或更多个峰。34.如权利要求31的多晶型,其中粉末x射线衍射具有以度数2θ
±
0.2
°
表示的在11.3、
12.4及13.3度中的每一者处的峰。35.如权利要求43的多晶型,其中粉末x射线衍射具有以度数2θ
±
0.2
°
表示的在11.3、12.4、13.3、16.5、17.3、19.3、20.4及29.5度中的每一者处的峰。36.如权利要求31的多晶型,其中熔融起点为约221.51℃、约299.53℃及约308.81℃。37.如权利要求31的多晶型,其中该多晶型具有基本上与图1a相同的粉末x射线衍射图。38.如权利要求31至37中任一项的多晶型,其中该形式1多晶型基本上无其他形式的(6s,7s)
‑6‑

‑7‑
(2


‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢

2h

吡喃
‑4‑
基)

5,6,7,8

四氢吡啶并[2,3

d]嘧啶

2,4(1h,3h)

二酮。39.一种药物组合物,该药物组合物包含如权利要求31至38中任一项的多晶型,及药学上可接受的赋形剂。40.如权利要求39的组合物,其中该形式1多晶型的量与其他形式的量的总和的比率大于或等于80:20。41.如权利要求39的组合物,其中该形式1多晶型的量与其他形式的量的总和的比率大于或等于90:10。42.如权利要求39的组合物,其中该形式1多晶型的量与其他形式的量的总和的比率大于或等于95:5。43.如权利要求39的组合物,其中该形式1多晶型的量与其他形式的量的总和的比率大于或等于97:3。44.如权利要求39的组合物,其中该形式1多晶型的量与其他形式的量的总和的比率大于或等于98:2。45.如权利要求39的组合物,其中该形式1多晶型的量与其他形式的量的总和的比率大于或等于99:1。46.一种治疗肥大性心肌病(hcm)或具有hcm的病理生理学特征的心脏病症的方法,该方法包括向有需要的个体给予有效量的如权利要求31至38中任一项的多晶型,或如权利要求39至45中任一项的药物组合物。47.一种治疗以因容量或压力过负荷所致的左心室肥大为特征的疾病或病症的方法,该疾病或病症选自由慢性僧帽瓣回流、慢性主动脉狭窄及慢性全身性高血压组成的群;与旨在校正或减轻容量或压力过负荷的原发性原因的疗法,包括瓣膜修复/置换或有效抗高血压疗法联合,该方法包括向有需要的个体给予有效量的如权利要求31至38中任一项的多晶型,或如权利要求39至45中任一项的药物组合物。48.一种治疗肥大性心肌病(hcm)或具有与hcm相关的病理生理学特征的心脏病症的方法,该方法包括向有需要的个体给予有效量的如权利要求31至38中任一项的多晶型,或如权利要求39至45中任一项的药物组合物,与以下疗法组合:通过下调心脏的神经激素刺激延迟心力衰竭的进展且试图防止心脏重塑的疗法(例如ace抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(arb)、β

阻断剂、醛固酮受体拮抗剂或神经肽链内切酶抑制剂);通过刺激心脏收缩力改善心脏功能的疗法(例如正性肌力剂,诸如β

肾上腺素激动剂多巴酚丁胺或磷酸二酯酶抑制剂米力农);及/或减少心脏前负荷(例如利尿剂,诸如呋塞米)或后负荷(任何种类的血管舒张剂,包括但不限于钙通道阻断剂、磷酸二酯酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、肾素抑制剂或
平滑肌肌球蛋白调节剂)的疗法。49.一种治疗心脏疾病或病症的方法,该方法包括向有需要的个体给予有效量的如权利要求1至20中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、如权利要求21至26中任一项的药物组合物、如权利要求31至38中任一项的多晶型,或如权利要求39至45中任一项的药物组合物,其中该心脏疾病或病症选自由以下组成的群:舒张期功能障碍、肥大性心肌病、nhcm、ohcm、心力衰竭、hfpef、hfmref、瓣膜病、主动脉狭窄、左心室肥大、限制性心肌病、炎症性心肌病、勒夫勒心内膜炎(loeffler endocarditis)、心内膜心肌纤维化、浸润性心肌病、血色素沉着症、法布里病(fabry disease)、糖原储积病、先天性心脏病、法洛四联症(tetralogy of fallot)、左心室肥大、心绞痛、难治性心绞痛及恰加斯氏病(chagas disease)。50.如权利要求49的方法,其中该心脏疾病或病症选自由以下组成的群:nhcm、ohcm、hfpef、hfmref、主动脉狭窄、勒夫勒心内膜炎、心内膜心肌纤维化、浸润性心肌病、血色素沉着症、法布里病、糖原储积病、法洛四联症、心绞痛、难治性心绞痛及恰加斯氏病。51.如权利要求49至50中任一项的方法,其中该化合物或其药学上可接受的盐、多晶型或药物组合物作为单一疗法给予。52.如权利要求49至50中任一项的方法,其中该化合物或其药学上可接受的盐、多晶型或药物组合物作为组合疗法给予,其中给予额外治疗剂。53.如权利要求52的方法,其中该额外治疗剂选自由以下组成的群:β肾上腺素阻断剂(β

阻断剂)、肾素

血管紧张素

醛固酮系统(raas)抑制剂(例如血管紧张素转化酶(ace)抑制剂;血管紧张素受体拮抗剂,诸如血管紧张素ii受体阻断剂)、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(arni)(例如沙库比曲/缬沙坦(sacubitril/valsartan))、盐皮质激素受体拮抗剂(mra)(例如醛固酮抑制剂,诸如保钾利尿剂,诸如依普利酮(eplerenone)、螺内酯(spironolactone)或坎利酮(canrenone))、降低胆固醇药(例如他汀(statin))、中性肽链内切酶抑制剂(nepi)、正性肌力剂(例如地高辛(digoxin);匹莫苯丹(pimobendane);β肾上腺素受体激动剂,诸如多巴酚丁胺;磷酸二酯酶(pde)

3抑制剂,诸如米力农;或钙增敏剂,诸如左西孟旦(levosimendan))、钾、镁、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶kexin 9型(proprotein convertase subtilisin kexin

type 9,pcsk9)抑制剂、血管舒张剂(例如钙通道阻断剂、磷酸二酯酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、肾素抑制剂或平滑肌肌球蛋白调节剂)、利尿剂(例如呋塞米)、心律不齐药、抗凝血剂(例如华法林(warfarin))、抗血栓形成剂、抗血小板剂、钠

葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sglt2)(例如恩格列净(empaglifozin)、达格列净(dapagliflozin)、索格列净(sotagliflozin))或其任何组合。54.如权利要求53的方法,其中该血管紧张素ii受体阻断剂(arb)选自由以下组成的群:a

81988、a

81282、bibr

363、bibs39、bibs

222、bms

180560、bms

184698、坎地沙坦(candesartan)、坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)、cgp

38560a、cgp

48369、cgp

49870、cgp

63170、ci

996、cv

11194、da

2079、de

3489、dmp

811、dup

167、dup

532、e

4177、依利沙坦(elisartan)、emd

66397、emd

73495、依普沙坦(eprosartan)、exp

063、exp

929、exp

3174、exp

6155、exp

6803、exp

7711、exp

9270、fk

739、ga

0056、hn

65021、hr

720、ici

d6888、ici

d7155、ici

d8731、厄贝沙坦(irbesartan)、异特林(isoteoline)、kri

1177、kt3

671、kw

3433、洛沙坦(losartan)、lr

b/057、l

158809、l

158978、l

159282、l

159874、l

161177、l

162154、l

163017、l

159689、l

162234、l

162441、l

163007、lr

b/081、lr b087、ly

285434、ly

302289、ly

315995、ly

235656、ly

301875、me

3221、奥美沙坦(olmesartan)、pd

150304、pd

123177、pd

123319、rg

13647、rwj

38970、rwj

46458、醋酸肌丙胺素(saralasin acetate)、s

8307、s

8308、sc

52458、沙普立沙坦(saprisartan)、肌丙胺素(saralasin)、萨美新(sarmesin)、sl

91.0102、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦(telmisartan)、up

269

6、u

96849、u

97018、up

275

22、way

126227、wk

1492.2k、ym

31472、wk

1360、x

6803、缬沙坦、xh

148、xr

510、ym

358、zd

6888、zd

7155、zd

8731及佐拉沙坦(zolasartan)。55.如权利要求53的方法,其中该arni选自由以下组成的群:沙库比曲、缬沙坦,或沙库比曲与缬沙坦的组合(沙库比曲/缬沙坦)。56.如权利要求53的方法,其中该sglt2选自由以下组成的群:恩格列净、达格列净及索格列净。57.如权利要求52的方法,其中该额外治疗剂改善该个体的心血管病状。58.如权利要求52、53及57中任一项的方法,其中该额外治疗剂选自由以下组成的群:β阻断剂、利尿剂、血管紧张素转化酶(ace)抑制剂、钙通道阻断剂、血管紧张素ii受体阻断剂、盐皮质激素受体拮抗剂、arni、raas抑制剂、心律不齐药及sglt2抑制剂。
技术总结
本申请提供新颖的经四氢吡喃(THP)取代的双环嘧啶二酮化合物,其适用于治疗肥大性心肌病(HCM)、与左心室肥大相关的病状、与舒张期功能障碍相关的病状及/或其相关症状。描述所述化合物的合成及表征,以及治疗HCM及其他形式的心脏病的方法。的心脏病的方法。的心脏病的方法。


技术研发人员:M
受保护的技术使用者:迈奥卡迪亚公司
技术研发日:2019.10.28
技术公布日:2021/6/29

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