连续化反应制备哌嗪吡啶化合物的制作方法

1.本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种哌嗪吡啶化合物的制备方法。


背景技术：

2.帕博西尼(palbociclib)联合来曲唑作为内分泌基础的一线疗法，治疗晚期乳腺癌患者。
3.帕博西尼主要的合成方法为4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-羧酸叔丁酯与6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮缩合，然后经heck反应，然后经脱保护，成盐既得。其中4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-羧酸叔丁酯的合成，根据文献报道，主要有以下二条合成工艺路线：根据wo2010020675工艺描述，使用5-氯-2-硝基吡啶与哌嗪在叔丁醇中缩合，然后在四氢呋喃中，以碳酸钾作为碱，以boc保护游离的氨基，然后经雷尼镍还原得到产物。使用该方法制备缩合物时，有大量的二聚物存在，且较难精制。然后使用雷尼镍还原，存在较大的安全风险。据文献us20160002223报道，使用5-溴-2-硝基吡啶与n-boc哌嗪，在无水氯化锂以及三乙胺的作用下，经缩合，然后经钯碳还原，得到成品。使用高价的钯碳作为还原剂，成本较高，且产品的颜色较差。
[0004]
现有报道均为间歇反应，工艺为传统的釜式工艺。当采用间歇釜式工艺进行工业化放大时，与实验室小型装备相比，工业化反应釜的传质、传热效率大大降低。传热效率低会导致局部温度过高，传质不均匀会导致物料局部浓度过高，容易引发急速升温而导致反应失控，最终产生溢料、爆炸等危险。且随着反应的进行，反应底物的浓度会逐渐变低，反应会逐步变慢甚至停止，即便增加反应时间也难以保证反应物完全转化。一方面造成未反应的大量格氏试剂浪费，另一方面由于格氏试剂的高活性会导致淬灭等后处理具有高风险。因此基于现有技术发展的间歇釜式工艺难以同时满足本反应安全稳定和高效反应的要求。
[0005]
为解决上述问题，申请人在大量探索的基础上提出了连续流制备吡啶哌嗪化合物的方法，可同时实现反应物高效传质传热，反应时间从数小时缩短至几十秒，反应收率高，副反应少，反应效率显著提升，并将此方法进一步拓展到吡啶哌嗪的其它衍生物工业化制备中。


技术实现要素：

[0006]
本发明涉及一种微通道连续流制备哌嗪吡啶化合物的方法，使用微通道连续流反应器按照下述步骤进行：以哌嗪化合物和碱为原料a，以吡啶化合物为原料b，以醚类作为溶剂，混合均匀制备成浆料并按比例打入微通道连续流系统进行缩合反应得到反应液，经还原反应后，经后处理及精制得到吡啶哌嗪衍生物；
[0007][0008]
其中，r为氨基保护基。
[0009]
较优选的，r为叔丁氧羰基。
[0010]
所述还原反应在微通道反应器中进行或在固载床设备中进行反应。
[0011]
本发明涉及的连续化反应制备哌嗪吡啶化合物。包括了连续缩合和氢化还原反应步骤。连续缩合反应，由原料哌嗪溶液与吡啶溶液混合后，在管道反应器中反应。管道反应器反应温度可以设置的温度区间为10～80℃范围内，较优选地为20℃～60℃。反应时间也可以进行设置，如30s～300s的范围，较优选地为80s左右。然后，是连续氢化还原反应步骤，连续氢化还原反应温度控制在10℃～100℃，较优选地为40～80℃左右，反应时间控制在20s～200s，较优选地为100s左右。并且连续化氢化还原反应可以在催化剂固定床中进行反应，也可以在连续化微反应器中进行反应。
[0012]
上述哌嗪化合物与所述吡啶化合物的摩尔比为1:(1～1.3)；所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺或n-甲基吗啉等，所述缩合反应的溶剂为醚类溶剂等，所述还原反应中催化剂用量为5％～50％，催化剂类型可以为钯碳、雷尼镍或铂碳等与氢气的组合，所述还原反应中氢气用量1.05eq～2.0eq，压力0.3～1.8mpa。
[0013]
第一步反应将配制的哌嗪三乙胺化合物溶液即原料a经泵a跟吡啶物溶液即原料b经泵b按比例同时泵入静态混合器跟管道反应器控制温度20℃，在管道反应器反应时间240秒，进行缩合反应。淬灭洗涤液经过泵c在240秒之后泵入静态混合器进行在线混合淬灭洗涤，之后经液液分离器进行在线分离。
[0014]
第二步反应包括缩合反应制备的有机相进入催化剂固载床反应器，同时氢气通过气体质量流量计按1.05eq先进入固载床反应器,通过固载床的钯碳先把氢吸附在表面形成固载床。氢化功能背压阀控制压力0.5mpa,反应温度控制30℃，反应时间160秒。反应结束多余氢气通过背压阀排出反应液收集到储罐f。得到产物收率68％，纯度94％。
[0015]
微反应器较固载床反应器混合效果好，相对反应速度较快。固载床催化剂套用方便。
[0016]
或者第二步反应包括缩合反应制备得到的有机相进入微反应器(微反应器混合形状有心形，伞形，y形等)，同时氢气通过气体质量流量计按1.05eq进入微反应器，催化剂通过泵d同时泵入微反应器，进行气固液三相混合氢化反应，背压阀控制压力0.4mpa,反应温度控制30℃，反应时间120秒。反应结束多余氢气通过背压阀排出反应液收集到储罐f。得到产物收率69％，纯度92％。
[0017]
该连续流工艺中，在线检测技术和自动分液收集器的耦合实现了自动溶剂置换，显著提升了连续流微反应系统处理复杂多步反应的能力和效率。微固定床反应器的使用大大提高了连续流微反应技术在复杂药物中间体及高纯度药物合成中的应用性。多个微固定床反应器的串联设计，不但用于化学反应环节，还可填充清除树脂用以吸附杂质或所需反应中间体，起到分离纯化的作用。此系统可连续运行不受外部干扰，能以较高收率获得高纯哌嗪吡啶化合物。
附图说明
[0018]
图1为反应流程简图。
具体实施方式
[0019]
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的连续化反应制备哌嗪吡啶化合物进行详细说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
[0020]
实施例1：
[0021]
配制的哌嗪三乙胺化合物溶液经泵a跟吡啶物溶液经泵b按比例同时泵入静态混合器跟管道反应器控制温度20℃，在管道反应器反应时间240秒，进行缩合反应。淬灭洗涤液经过泵c在240秒之后泵入静态混合器进行在线混合淬灭洗涤，之后经液液分离器进行在线分离，废液相进入储罐e。有机相进入催化剂固载床反应器，同时氢气通过气体质量流量计按1.05eq先进入固载床反应器,通过固载床的钯碳先把氢吸附在表面形成固载床。氢化功能背压阀控制压力0.5mpa,反应温度控制30℃，反应时间160秒。反应结束多余氢气通过背压阀排出反应液收集到储罐f。得到产物收率68％，纯度94％。
[0022]
实施例2：
[0023]
配制的哌嗪三乙胺化合物溶液经泵a跟吡啶物溶液经泵b按比例同时泵入静态混合器跟管道反应器控制温度40℃，在管道反应器反应时间160秒，进行缩合反应。淬灭洗涤液经过泵c在160秒之后泵入静态混合器进行在线混合淬灭洗涤，之后经液液分离器进行在线分离，废液相进入储罐e。有机相进入催化剂固载床反应器，同时氢气通过气体质量流量计按1.2eq先进入固载床反应器,通过固载床的钯碳先把氢吸附在表面形成固载床。氢化功能背压阀控制压力0.8mpa,反应温度控制40℃，反应时间100秒。反应结束多余氢气通过背压阀排出反应液收集到储罐f。得到产物收率75％，纯度96％。
[0024]
实施例3：
[0025]
配制的哌嗪三乙胺化合物溶液经泵a跟吡啶物溶液经泵b按比例同时泵入静态混合器跟管道反应器控制温度60℃，在管道反应器反应时间80秒，进行缩合反应。淬灭洗涤液经过泵c在80秒之后泵入静态混合器进行在线混合淬灭洗涤，之后经液液分离器进行在线分离，废液相进入储罐e。有机相进入催化剂固载床反应器同时氢气通过气体质量流量计按1.4eq先进入固载床反应器,通过固载床的钯碳先把氢吸附在表面形成固载床。氢化功能背压阀控制压力1.2mpa,反应温度控制60℃，反应时间50秒。反应结束多余氢气通过背压阀排出反应液收集到储罐f。得到产物收率72％，纯度93％。
[0026]
实施例4：
[0027]
配制的哌嗪三乙胺化合物溶液经泵a跟吡啶物溶液经泵b按比例同时泵入静态混合器跟管道反应器，控制温度20℃，在管道反应器反应时间240秒，进行缩合反应。淬灭洗涤液经过泵c在240秒之后泵入静态混合器进行在线混合淬灭洗涤，之后经液液分离器进行在线分离，废液相进入储罐e，有机相进入微反应器(微反应器混合形状有心形，伞形，y形等)同时氢气通过气体质量流量计按1.05eq进入微反应器，催化剂通过泵d同时泵入微反应器，进行气固液三相混合氢化反应，背压阀控制压力0.4mpa,反应温度控制30℃，反应时间120秒。反应结束多余氢气通过背压阀排出反应液收集到储罐f。得到产物收率69％，纯度92％。
[0028]
实施例5：
[0029]
配制的哌嗪三乙胺化合物溶液经泵a跟吡啶物溶液经泵b按比例同时泵入静态混合器跟管道反应器，控制温度40℃，在管道反应器反应时间160秒，进行缩合反应。淬灭洗涤
液经过泵c在160秒之后泵入静态混合器进行在线混合淬灭洗涤，之后经液液分离器进行在线分离，废液相进入储罐e，有机相进入微反应器(微反应器混合形状有心形，伞形，y形等)同时氢气通过气体质量流量计按1.3eq进入微反应器，催化剂通过泵d同时泵入微反应器，进行气固液三相混合氢化反应，背压阀控制压力0.8mpa,反应温度控制60℃，反应时间80秒。反应结束多余氢气通过背压阀排出反应液收集到储罐f。得到产物收率78％，纯度96％。
[0030]
实施例6：
[0031]
配制的哌嗪三乙胺化合物溶液经泵a跟吡啶物溶液经泵b按比例同时泵入静态混合器跟管道反应器，控制温度60℃，在管道反应器反应时间80秒，进行缩合反应。淬灭洗涤液经过泵c在80秒之后泵入静态混合器进行在线混合淬灭洗涤，之后经液液分离器进行在线分离，废液相进入储罐e，有机相进入微反应器(微反应器混合形状有心形，伞形，y形等)同时氢气通过气体质量流量计按1.5eq进入微反应器，催化剂通过泵d同时泵入微反应器，进行气固液三相混合氢化反应，背压阀控制压力1.8mpa,反应温度控制80℃，反应时间30秒。反应结束多余氢气通过背压阀排出反应液收集到储罐f。得到产物收率74％，纯度95％。

技术特征：
1.一种微通道连续流制备哌嗪吡啶化合物的方法，其特征在于，使用微通道连续流反应器按照下述步骤进行：以哌嗪化合物和碱为原料a，以吡啶化合物为原料b，以醚类作为溶剂，混合均匀制备成浆料并按比例打入微通道连续流系统进行缩合反应得到反应液，经还原反应后，经后处理及精制得到吡啶哌嗪衍生物；其中，r为氨基保护基。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，r为叔丁氧羰基。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应在微通道反应器中进行。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应在固载床设备中进行反应。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述哌嗪化合物与所述吡啶化合物的摩尔比为1:1～1.3。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺或n-甲基吗啉。7.根据权利要求1所述的的制备方法，其特征在于，所述缩合反应温度为10℃～80℃，反应时间为30秒～300秒。8.根据权利要求1所述的的制备方法，其特征在于，所述还原反应催化剂为钯碳、雷尼镍或铂碳和氢气的组合。9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应温度为10℃～100℃。10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应压力为0.3～1.8mpa,反应时间为20秒～200秒。
技术总结
本发明涉及连续化反应制备哌嗪吡啶化合物。包括了连续缩合和氢化反应步骤。连续缩合反应，由原料哌嗪碱溶液与吡啶溶液混合后，在管道反应器中反应。管道反应器反应温度可以设置的温度区间为10～80℃范围内，较优选地为20℃～60℃。反应时间也可以进行设置，如30S～300S的范围，较优选地为80S左右。然后，是连续氢化反应步骤，连续氢化反应温度控制在10℃～100℃，较优选地为40～80℃左右，反应时间控制在20S～200S，较优选地为100S左右。并且连续化氢化还原反应可以在催化剂固定床中进行反应，也可以在连续化微反应器中进行反应。也可以在连续化微反应器中进行反应。


技术研发人员：罗力军 朱国良 许伟泽 何前 陈仟
受保护的技术使用者：浙江瑞博制药有限公司
技术研发日：2019.12.30
技术公布日：2021/7/15