本申请是申请号为201780026208.2、申请日为2017年4月17日、发明名称为“微针阵列组件、药物递送装置和用于大面积低压输注液体的方法”、具有优先权日为2016年4月29日的pct申请pct/us2017/027879进入中国国家阶段申请的分案申请。
本发明总体涉及用于将液体制剂递送到患者皮肤中的装置。具体地，本文涉及具有用于透皮递送液体制剂的微针阵列的装置。
背景技术：
先前已经开发了许多利用微针阵列的装置来透皮递送流体药物和其它药物化合物。例如，与较大的常规针相比，微针具有对患者造成较小疼痛的优点。此外，传统的通过传统针向皮下(通常是肌肉内)递送流体药物的方式是同时递送大量的流体药物，从而经常产生药物生物利用度的峰值。对于具有某些代谢图谱的药物，这不是一个重要问题。然而，许多药物受益于患者血液中的稳态浓度；这种药物的一个众所周知的例子是胰岛素。
在一些情况下，包括微针阵列的透皮药物递送装置旨在通过在延长的时间段内大面积地以基本恒定的速率输注液体制剂。在某些情况下，这种微针阵列也可能需要在相对低的压力下排出液体制剂，以便通过毛细作用输注液体制剂。然而，存在与流经微针阵列的流动相关的干扰因素，使得流动可能与微针阵列的过少微针相关联。
技术实现要素：
本文的一个方面是提供一种药物递送装置，该药物递送装置包括微针阵列组件，该组件以寻求大面积地在相对低的压力下将液体制剂均匀地输注到患者的皮肤中的方式进行适配。该装置可以在延长的时间段内大面积地以基本恒定的速率将液体制剂输注到患者的皮肤中，其中，液体制剂向患者皮肤的给药可以在相对低的压力下例如通过毛细作用进行。
例如，微针阵列组件可包括至少一个均匀控制膜，其牢固地接合在微针阵列的上游侧，并且可选地，附加膜可以覆盖在微针阵列的下游侧。均匀性控制膜可以是径迹蚀刻膜等，并且均匀性控制膜和微针阵列可以配合地构造成使得流经均匀性控制膜的阻力显著大于流经微针阵列的阻力。流动阻力的这些差异试图促进例如大面积地以相对低的压力例如通过毛细作用将液体制剂均匀地输注到患者的皮肤中。将液体制剂输注到大面积的患者皮肤中可包括通过微针阵列的至少大部分微针输注液体制剂。也就是说，可以增加参与微针的数量，以在低压下提供更大的液体制剂给药区域。
前述内容呈现了本文的一些方面的简化概述，以便提供基本理解。前述发明内容并不广泛，并不旨在标识本发明的关键或重要元素或描绘本发明的范围。前述发明内容的目的是以简化形式呈现本文的一些概念，作为稍后呈现的更详细描述的序言。例如，其它方面将从以下内容变得明显。
附图说明
在下文中，参考附图，附图不一定按比例绘制并且可以是示意性的。附图仅是示例性的，不应被解释为限制本发明。
图1是根据本文的第一实施例的药物递送装置的剖视图。
图2是图1中所示装置的一部分的详细视图。
图3是图2中所示的微针阵列组件的一部分的更详细的示意性横截面图。
图4作为比较例显示了没有均匀性控制膜的微针阵列的排放模式。
图5是根据本文的第二实施例的微针阵列组件的一部分的图形示意。
图6是根据第二实施例示意性地说明适当构型的均匀性控制膜如何寻求有利地减小与微针阵列中的微针相关的泡沫压力变化的影响的图。
具体实施方式
在下面描述并在附图中示出示例性实施例，其中在几个视图中相同的附图标记表示相同的部件。所描述的实施例提供了示例，而不应该被解释为限制本发明的范围。本领域技术人员将想到所描述的实施例的其它实施例，以及修改和改进，并且所有这些其它实施例、修改和改进都在本发明的范围内。
在下文中，对第一实施例的药物递送装置10的非常简短和大体的初始讨论之后是更详细的讨论，例如对装置10的一些单独子组件的更详细讨论。主要针对装置10的结构特征的讨论之后是更具体地涉及对本文的方法的讨论。
参考图1，装置10以部分激活的构型示出。装置10的特征可在于包括多个主要子组件，每个主要子组件可以是独立的。主要子组件可包括容器13、用于可移动地安装在容器13中的储盒16或其它合适的容器或贮存器，以及安装至储盒16的机械控制器19。
控制器19可包括柱塞22，柱塞22具有或可选地不具有内部力提供器25。控制器19用于向贮存器或储盒16施加压力，从而有助于将液体药物制剂或任何其它合适的液体制剂从储盒16排出到微针阵列28。
第一实施例的容器13包括微针阵列28。微针阵列28包括用于穿透使用者皮肤的大量微针31(图2)，诸如用于将可以液体药物制剂形式的流体提供到使用者的皮肤中。微针阵列28可以更笼统地称为用于接合患者或其它使用者的皮肤的装置，并且例如通过将液体制剂分配到使用者皮肤的表皮部分中而将液体制剂分配到使用者的皮肤。与图1中示出装置10的方式相反，微针阵列28的微针31的至少一部分通常通过容器13的下部开口向外突出。在美国临时专利申请号61/996,149、61/996,156、61/996,157和61/996,158中进一步描述了装置10的示例，每个专利申请的全部内容通过引用合并于此。
作为示例，微针阵列28可构造成像ross的wo2012/020332、ross的wo20111070457、ross的wo2011/135532、ross的us2011/0270221、ross的us2013/0165861和美国临时专利申请号61/996,148中的一个或多个所公开的那样，其各自通过引用整体并入本文。通常，装置10的微针阵列28可具有本领域已知的任何合适的构型以用于例如通过被构造成包括从合适的基座或支撑件向外延伸的多个微针31而将液体制剂递送到使用者的皮肤上、进入使用者的皮肤和/或穿过使用者的皮肤，其中该基座或支撑物可称为底座或底板34。如图3所示，底板34具有顶面37(例如上游侧)和底面40(例如下游侧)，并且多个微针31从该底面向外延伸。底板34和微针31通常可由刚性、半刚性或柔性材料片构成，例如金属材料、陶瓷材料、聚合物(例如塑料)材料和/或任何其它合适的材料。例如，底板34和微针31可以通过反应离子蚀刻或以任何其它合适的方式由硅形成。
底板34通常限定出可以被称为孔或开口43的多个通道，这些通道在顶面37与底面40之间延伸以允许液体制剂在其间流动。例如，单个开口43可以在每根微针31附近被限定在底板34中。然而，在其它实施例中，底板34可以限定定位在每根微针31的位置处和/或与每根微针31的位置间隔开的任何其它合适数量的开口43。在第一实施例中，每个开口43通向或包括一对下游开口或出口46，所述下游开口或出口46向外部通道49开放，所述外部通道49限定在每根微针31中并沿着每根微针31延伸。或者，每个开口43可以延伸穿过底板34以及穿过微针31，如下面将更详细地讨论的。
微针阵列28的每根微针31可包括从底面40向下延伸并转变成穿刺形或针形(例如圆锥形或角锥形或圆柱形过渡到圆锥形或角锥形)的基部，该穿刺形或针形具有远离底面40的尖端52。每根微针31的尖端52设置在离底板34最远的位置，并且可以限定每根微针31的最小尺寸(例如直径或横截面宽度)。另外，每根微针31通常可以在其基部与其尖端之间限定任何合适的长度l，其足以允许微针31穿透角质层并进入使用者的表皮。可能需要限制微针31的长度，使得它们不穿透表皮的内表面并进入真皮，这可有利地帮助使接受液体制剂的患者的疼痛最小化。
每根微针31的长度l可小于约1000微米(μm)，例如小于约800微米，或小于约750微米，或小于约500微米(例如长度范围从约200微米至约400微米)，或其间的任何其它子范围。在一个具体示例中，微针31可具有约290μm的长度l。微针31的长度可以根据装置10在使用者身上的使用位置而变化。例如，用于使用者腿上的装置10的微针31的长度可以与用于使用者手臂的装置10的微针的长度显著不同。每根微针31通常可以限定任何合适的纵横比(即每根微针31的长度l与横截面宽度尺寸w之比)。纵横比可以大于2，例如大于3或大于4。在每根微针31的横截面宽度尺寸(例如直径)与长度之比变化的情况下，纵横比可以基于平均横截面宽度尺寸来确定。
每根微针31可以限定一个或多个外部通道49，其与限定在底板34中的开口43流体连通。通常，外部通道49可以限定在每根微针31上的任何合适的位置。例如，如图3所示，外部通道49可以沿着每根微针31的外表面限定。作为更具体的示例，每个外部通道49可以是向外开口的槽，其由微针31的外表面限定并且沿着微针31的长度延伸。可替代地和/或附加地，通道49可以通过微针31的内部限定，使得每根微针形成空心轴，在这种情况下，开口43和内部通道可以具有相同的直径并且是同轴的，如下面更详细地讨论的那样。无论如何，开口43和外部通道49的组合通常可以构造成形成下游路径，该下游路径使得液体制剂能够从底板34的顶面37流经开口43并进入通道49，此时液体制剂可以递送到使用者的皮肤上、进入使用者的皮肤和/或穿过使用者的皮肤。外部通道49可以构造成限定任何合适的横截面形状。例如，每个外部通道49可以限定半圆形或圆形形状。或者，每个外部通道49可以限定非圆形形状，例如“v”形或任何其它合适的横截面形状。
由微针31限定的外部通道49的尺寸可以被特别选择以引起液体制剂的毛细流动。外部通道49内的毛细压力与外部通道的横截面尺寸成反比，并且与目标液体的表面能量乘以在液体与外部通道之间限定的界面处的液体接触角的余弦值的积成正比。因此，为了促进液体制剂通过微针阵列28的毛细流动，可以选择性地控制外部通道49的横截面宽度尺寸(例如外部通道的直径)，较小的尺寸通常导致较高的毛细压力。例如，可以选择外部通道49的横截面宽度尺寸，使得对于每个外部通道49的宽度，每个外部通道的横截面积在从约1,000平方微米(μm2)至约125,000μm2的范围内，例如从约1,250μm2至约60,000μm2，或从约6,000μm2至约20,000μm2，或其间的任何其它子范围。
微针阵列28通常可包括从其底板34延伸的任何合适数量的微针31。例如，包括在微针阵列28内的微针31的实际数量可以在从约10微针/平方厘米(cm2)至约1,500微针/平方厘米的范围内，例如从约50微针/cm2到约1250微针/cm2，或从约100微针/cm2至约500微针/cm2，或其间的任何其它子范围。微针31通常可以以各种不同的图案布置在底板34上，并且这种图案可以设计用于任何特定用途。例如，在一些实施例中，微针31可以均匀的方式例如矩形或正方形网格或同心圆的形式而间隔开。在这样的实施例中，微针31的间隔通常可取决于许多因素，包括但不限于微针31的长度和宽度，以及旨在用于通过微针31或沿着微针31递送的液体制剂的量和类型。
如参考图2最佳理解的，微针阵列的底板34的至少一部分可以具有基本上矩形的外周，该外周为外围的外通道55的形式或包括(考虑到单独的底板)向下开口并且可具有整体基本上矩形的形状或任何其它合适形状的外围的外通道55。在图2所示的实施例中，微针阵列28被安装到背衬结构58，该背衬结构具有(考虑到单独的背衬结构)向下敞开并且可具有整体基本上矩形的形状或任何其它合适形状的内部的和外部的外通道61、64。
基本上矩形的衬垫67可牢固地接合在背衬结构的内部的外通道61中并且牢固地接合至少一个均匀性控制膜70的边缘，该均匀性控制膜接合并覆盖微针阵列28的顶面37。与衬垫67相关联的这些牢固接合可以至少部分地由框架73产生，该框架固定地安装在微针阵列28的外围的外通道55与背衬结构58的外部的外通道64之间。框架73可以通过一种或多种机械连接(例如过盈配合和/或任何其它合适的紧固技术)安装在外围的外通道与外部的外通道之间。在第一实施例中，微针阵列28通过主体连接基本上固定地连接到容器14的支撑组件的背衬结构58。
框架73的特征可在于具有大致s形横截面的基本上矩形的边框。框架73的外周缘可以压配合到外部的外通道64中，使得框架73的外周缘与凸缘76紧压、面对面接触，该凸缘是外部的外通道64的一部分或以其它方式与外部的外通道64相关联(例如部分地限定)，并且框架73的内周缘与底板34的底面40紧压、面对面接触。更具体地，框架73接合底板34的外围的外通道55的表面。
返回参照图1，容器13还包括至少一个套管79，该套管固定地安装在背衬结构58上以随其移动。例如，套管79的下部可通过一种或多种机械连接，例如过盈配合、粘合材料和/或任何其它合适的紧固技术固定地安装在延伸穿过背衬结构58的供应端口中。套管79的下开口端与均匀性控制膜70的上游侧流体连通(图2)，并且套管79的上开口端(通常是尖锐的)从背衬结构58沿轴向向上延伸，用于刺穿盒16的预定部分以进入其中的贮存器80。
至少微针阵列28与均匀性控制膜70的组合在本文中可称为微针阵列组件71。至少背衬结构58与微针阵列组件71相配合地构造，使得在它们之间限定周边封闭的增压室82(图3)。增压室82除了向供应端口(例如由延伸穿过背衬结构58的套管79提供)开放并且通向均匀性控制膜70的孔85(图3)以外，优选地是气密密封或封闭的。
在装置10在基本上如图1所示构造之后的操作期间，柱塞22向盒16施加压力，并且液体制剂通过套管79流入增压室82。液体制剂通过流过均匀性控制膜70的孔85而离开增压室82，然后液体制剂流过底板34中的开口43到达与微针31相关的外部通道49并进入使用者的皮肤。
从上面重申并且如图3所示，微针阵列28的底板34的顶面37覆盖有一个或多个均匀性控制膜70，以至少部分地形成微针阵列组件71。均匀性控制膜70可由可渗透、半渗透或微孔材料制成，所述材料构造成在液体制剂流过时引起压降。在一个实例中，在预定药物制剂的预定流速下，均匀性控制膜70上的适当压降可以是从0.25千帕(kpa)至50kpa、从10kpa至10kpa、从2.0至5.0kpa、从约0.25kpa至约50kpa、从约10kpa至约10kpa、从约2.0至约5.0kpa，或其间的任何其它子范围。
均匀性控制膜70可以被示意性地建模为具有若干离散孔85，以允许液体制剂从增压室82(在均匀性控制膜的上游侧)流到孔43(在均匀性控制膜的下游侧)。在第一实施例中，孔85的总的面积小于开口43的总的面积。
均匀性控制膜70可以是径迹蚀刻膜。径迹蚀刻膜提供了一个优点，因为液体制剂通常限于从一侧到另一侧的方向流动穿过均匀性控制膜70的厚度，基本上防止液体制剂在均匀性控制膜内沿垂直于均匀性控制膜厚度的横向方向扩散。合适的径迹蚀刻膜可从美国肯特华盛顿的sterlitech公司获得，并且可以是0.05微米亲水性聚碳酸酯径迹蚀刻膜等的形式。
在第一实施例中，均匀性控制膜70与背衬结构34的顶面37相关联，以限制或防止液体制剂在均匀性控制膜70与底板34之间的横向移动。换句话说，通常应防止与一个开口43相关联(例如邻近)的液体制剂在顶面37上行进到相邻的开口43中。当均匀性控制膜70是径迹蚀刻膜时，它可以具有光滑侧和粗糙侧。通常，优选使光滑面靠在顶面37上，以避免液体制剂的不希望的横向流动。
通过框架73和均匀性控制膜70的外周周围的衬垫67所施加的压力，均匀性控制膜70可紧密地保持在底板34的顶面37上。在装置10的操作期间，增压室82内的药物制剂的液体压力可足以将均匀性控制膜70的中心区域保持在顶面37上。
返回参考图1，在装置10的操作期间，柱塞22和控制器19的内部力提供器25可迫使液体制剂流出盒16，以使液体制剂基本上均匀地填充增压室82(图3)并且基本均匀地润湿均匀性控制膜70。换句话说并参考图3，液体制剂通常可用于底板34的顶面37处的每个开口43。参考图1，内部力提供器25(例如至少一个弹簧)与柱塞22一起起作用，以使液体制剂通过套管79基本上完全排空储盒16并进入增压室82。柱塞22和内部力提供器可提供1.1牛顿(n)至1.3n、约1.1n至约1.3n、2n至2.2n、约2n至约2.2n、2.4n至2.6n、约2.4n至约2.6n、2.7n至2.9n、约2.7n至约2.9范围内或其间的任何其它子范围的力。图1中所示的装置10仅作为示例提供。也就是说，微针阵列组件71可与任何其它合适的装置一起使用或以其它方式结合到任何其它合适的装置中。例如，柱塞22、力提供器25和/或控制器19可用其它合适的部件代替，以迫使液体制剂进入增压室82等。
可以这样选择均匀性控制膜70，使得由液体制剂流过均匀性控制膜所产生的压降基本上消耗了通过柱塞22和内部力提供器25赋予液体制剂的所有压力能。例如，由柱塞22和内部力提供器25提供的压力升高可具有绝对值，该绝对值近似等于由均匀性控制膜70提供的压力降低的绝对值。根据第一实施例的操作方法，紧接在均匀性控制膜70下游的压力可能仅足以引起或允许液体制剂以某种方式到达通道49，使得在微针31的外部通道49中存在液体制剂的毛细流动。
应该一起考虑几个变量以产生可能期望的毛细流动。例如，柱塞22施加的力越大，那么通过套管79的压力越高，并且增压室82内的液体制剂的压力越高。为了保持目标流速，均匀性控制膜70应该能够增加压降以平衡增压室82内增加的压力。结果，均匀性控制膜70通常具有与增压室压力和包括柱塞22与力提供器25(如果存在的话)的子系统相关联地选择的流动阻力。
进一步关于第一实施例的微针阵列组件71并且参考图3可以最好地理解，微针阵列组件具有许多延伸通过微针阵列组件的组合流动路径，且每个组合流动路径的特征可在于包括上游流动路径和至少一个下游流动路径。对于每个延伸通过微针阵列组件71的组合流动路径，上游流动路径可由均匀性控制膜70的一个或多个相应的孔85组成，从而每个上游流动路径可以用附图标记85表示。对于每个延伸通过微针阵列组件71的组合流动路径，至少一个下游流动路径可包括、基本上由或由相应的开口43与相应的一个或多个出口或下游开口46组成，从而为了简洁起见，每个下游流动路径可以用附图标记43、46或仅用附图标记43表示。至少在理论上，对于第一实施例的每个或绝大多数组合流动路径，上游流动路径85的下游端与相应下游流动路径43的上游端直接连通以防止横向旁路流动，大体如上所述。
作为第一比较例，图4示出了微针阵列28的下游侧，其中均匀性控制膜70不与微针阵列的上游侧相关联，并且微针阵列的下游侧例如通过毛细作用以相对低的压力且以约200微升/小时(μl/hr)的速率排出水。如图4所示，对于第一个比较例，即使水均匀地施加到微针阵列28的整个上游侧，水也仅在少量离散位置流过微针阵列，从而微针阵列的大部分区域在其下游侧保持干燥。也就是说，图4示出了从相对小百分比的下游流动路径43中排出的水，使得参与的流动路径43的数量相对较小。这表明，对于第一个比较例，流经微针阵列28显著缺乏排出均匀性，并且微针阵列的大面积应用的部位的功效大大降低。
制造技术通常限制形成具有完全相同直径或横截面积的下游流动路径43的下游开口的能力，这在一些情况下可能导致明显排出均匀性不足，例如图4所示的排出均匀性不足。更具体地说，关于制造技术可能限制形成具有完全相同直径或横截面积的下游流动路径43的下游开口的能力的事实，与从相对小的下游流动路径43排出的液体制剂的泡沫相比，从相对大的下游流动路径43离开的液体制剂的泡沫将具有更大的泡沫半径，并且相应地具有更小的表面张力。向更大的泡沫中添加更多液体制剂所需的能量小于将液体制剂添加到从较小的下游流动路径43中推出的较小泡沫所需的能量。在上面参照图4讨论的第一比较例中，大泡沫将稍微增大，并且该泡沫中的压力进一步降低。结果是液体制剂可以流过一个或几个较大的下游流动路径43，而不流过较小的下游流动路径，即使较小的下游流动路径充分容纳液体制剂。
根据第一实施例(例如与图4的比较示例相反)，均匀性控制膜70可以以寻求增加流经微针阵列28排出均匀性的方式进行调整。例如，至少均匀性控制膜70和微针阵列28以寻求允许液体制剂例如通过毛细作用在大面积的区域和相对低的压力下基本均匀地输注的方式配合地构造，其中液体制剂基本上均匀地在整个大面积输注包括液体制剂稳定地流经相对大百分比的下游流动路径43并从那里离开，使得参与的下游流动路径的数量相对较大。也就是说，通过增加参与的下游流动路径43的数量，同时保持基本相似的目标流速和相对低的给药压力，均匀性控制膜70可以被配置为相对于第一比较例为微针阵列28的有用区域的提供改善的功效。
对于每个参与的下游流动路径43，液体制剂可以稳定地流经并流出流动路径。也就是说，穿过微针阵列28的参与的下游流动路径43是具有流过其中并从中流出的液体制剂的下游流动路径。增加参与的下游流动路径43的数量意味着增加液体制剂以预定的目标流速和压力从其流出的下游流动路径的百分比。通过增加参与的下游流动路径43的数量，可以认为液体制剂的输注在微针阵列28的整个区域上更均匀。因为身体对药物的反应是依赖于区域的，所以增加从微针阵列28排出的均匀性可以改善药物制剂对身体的有效性。
使用如本文所述的均匀性控制膜70对微针阵列28具有预定的目标流速和压力的参与下游流动路径43的数量有预料不到的以及关键的提高。在这方面，流过均匀性控制膜70的流动阻力是流过微针阵列28的阻力的至少约30倍、至少约40倍、至少约50倍、大约30倍至约100倍之间、大约40倍至大约100倍之间，或大约50倍至约100倍之间。下面更详细地讨论这些流动阻力和相关的流动路径，有时参考本文的第一实施例、第二实施例、第一比较例和第二比较例。
除了所指出的变化和对于本领域普通技术人员显而易见的变化之外，本文的第二实施例可以与第一实施例类似。因此，至少大致对应于第一实施例特征的第二实施例特征的附图标记增加一百。
如图5中针对第二实施例示意性地示出的，微针阵列128的每个下游流动路径143可替代地或可选地为内部通道的形式，其中内部通道延伸通过微针131的内部，使得每根微针形成空心轴。也就是说，第二实施例的每个下游流动路径143可以包括内部通道，并且例如可以省略第一实施例的外部通道49。
作为示例，当微针阵列组件171在使用时并且液体制剂流过上游流动路径185并到达下游流动路径143的上游开口时，液体制剂将试图进入下游流动路径143的上游开口。例如，当液体制剂与下游流动路径143形成的接触角小于90度时(例如当粘合力强于内聚力时)，由于毛细作用，下游流动路径143可以填充至下游流动路径的下游开口。此时，每个下游流动路径143的下游开口可以概括为在液体制剂与空气之间具有独立的边界。液体(例如液体药物制剂)与气体(例如空气)之间的边界具有表面张力。当液体与气体之间的边界变形时，由于在边界处形成的表面的曲率变化，表面张力发生变化。随着液体制剂被从下游流动路径143的下游开口向外推动，液体制剂被推入空气中，并且液体制剂的液滴或泡沫可以离开下游流动路径的每个下游开口。这些泡沫的曲率首先很小，并且随着液体制剂流经下游流动路径143而增大。然而，如上所述，例如由于下游流动路径143的下游开口的尺寸变化，或者由于一个或多个其它原因，在某些情况下液体制剂的一个出口泡沫可能比另一个大。
参考图5的理论系统和下面给出的方程和计算，可以理解与液体制剂和相关泡沫的流动相关的因素的一些方面。出于以下方程和计算的目的，增压室182以及上游和下游流动路径185、143充满流体，并且在下游流动路径的下游开口处存在流体/空气界面。通过第一下游流动路径143的流动是q1，并且通过第二下游流动路径143的流动是q2。r1表示紧接上游流动路径185的上游开口处的上游的任何流动阻力。r2和r4是流过均匀性控制膜170的阻力，或者更具体地是流过上游流动路径185的阻力。r3是流过第一下游流动路径143的阻力，r5是流过第二下游流动路径143的阻力。pin是源头的压力。p1和p4分别是上游流动路径185的上游开口处的压力。p2和p5分别是下游流动路径143的上游开口处的压力。p3和p6分别是下游流动路径143的下游开口处的压力。
分别在下游流动路径143的多个下游开口处的压力p3和p6通常既不是恒定的也不是零。更具体地，这些压力p3和p6分别取决于离开下游流动路径143的下游开口的流体的形状。在一个示例中，下游流动路径143的多个下游开口处的压力p3和p6(例如泡沫压力)可均为约1200帕斯卡(pa)，其表示将流体推出每个下游流动路径的下游开口并推入空气中所需的压力。
分别在下游流动路径143的多个下游开口处的压力p3和p6可以通过杨-拉普拉斯方程计算，该方程涉及流体/气体界面上的表面张力、流体曲率和压降，如下所示：
在上述杨-拉普拉斯方程中，r1和r2是离开下游流动路径143的下游开口的液体制剂的泡沫的主要曲率半径。曲率半径随流动的流体量而变化。在低量时，曲率很小、压力很大。随着流体流动，半径增加并且压力降低。
前一句中提到的压力降低可能在试图以相对低的压力输注液体制剂时引起问题。例如，在第一下游流动路径143的下游开口略大于第二下游流动路径的下游开口的情况下，第一下游流动路径的下游开口处的泡沫压力可略小于第二下游流动路径的下游开口处的泡沫压力，从而上游液体制剂可优先流入第一下游流动路径。结果，在第一下游流动路径143下游开口处的液体制剂的大泡沫可能变更大，在第二下游流动路径的下游开口处的液体制剂的小泡沫可以变更小，从而液体制剂可流过第一下游流动路径而不是第二下游流动路径。也就是说，如上所述，泡沫压力的差异可能导致微针阵列128中的流动的均匀性低。
根据本发明的一个方面，均匀性控制膜70、170可以以寻求减小泡沫压力差异的影响的方式构造，以优化在预定目标流速和压力下参与的下游流动路径43、143的数量。例如，均匀性控制膜70、170可有利地被构造成试图抑制下游流动路径43、143的上游开口处的压力基本上响应于通过相邻下游流动路径的流动而显著下降，使得流经相邻下游流动路径的流动不会不利地影响通过另一个下游流动路径的流动。一对相邻的下游流动路径43、143之间的这种关系通常可以参考下面讨论的等式来理解。
对于图5的理论系统，流入系统的流量是通过第一和第二下游流动路径143的流量的总和，如下面的等式所示：
qin＝q1 q2等式2
流量与压降成正比，与阻力成反比。因此，可以通过以下等式确定流过第一下游流动路径143的流量：
类似地，可以通过以下等式确定流过第二下游流动路径43的流量：
根据前述等式，可以产生并求解与压降、阻力和流量相关的方程组。例如，下表表示与基于图5的第二比较例相关联的值，但实际上不包括任何均匀性控制
根据第一和第二实施例，均匀性控制膜70、170可以以寻求使一个下游流动路径43、143的上游开口处的压力不会响应于流经相邻的下游流动路径的流动而显著改变的方式构造。在这方面，根据上述等式，可以导出用于确定p2的等式，并且如下所述：
为了确定p2随着p6的变化如何变化，可通过假设r1等于零、r2和r4彼此相等，且r3和r5彼此相等，以及p6与p3之间的差异可用β表示，来简化上述等式，以产生以下简化的等式：
根据上述简化等式可产生并求解方程组，用于计算出的p2与均匀性控制膜170的阻力(即r2)之间的关系以及下游流路143的相邻下游开口之间的压力偏差(即β)。例如，可用0.027um3/s的qin(即100ul/hr)、1200pa的p3和10,000pas/um3的r3来求解等式6，其中计算出的关系如图6所示，其中竖立轴(即z轴)代表p2。
图6示意性地示出了适当构造的均匀性控制膜70、170如何有助于有利地减小多个下游流动路径143的下游开口处的泡沫压力(例如β，或更具体地说，p3与p6之间的变化)变动的影响。例如并且参考图5的系统和等式6，p2的变化率作为下游流动路径143的相邻下游开口处的泡沫压力(例如p3与p6之间的变化，用β表示)之间的差异的函数可以由以下等式表示：
上述等式提供了对适当构造的均匀性控制膜70、170如何有助于有利地减小不同下游流动路径143的下游开口处的泡沫压力(例如β，或更具体地说，p3与p6之间的变化)变化的影响的见解。例如，如果下游流动路径143的下游开口处的泡沫压力(例如β，或更具体地说，p3与p6之间的变化)变化高达1200pa并且期望压力p2偏差小于1％，则等式7可表示如下：
等式8可以如下所示表示，用于确定与r3相比应该有多大的r2，或者更一般地，流经均匀性控制膜70、170的阻力应该与流过微针阵列28、128的阻力相比要大多少。
求解等式9结果是k为49；因此，在这个例子中，r2应至少是r3的约五十倍，或者更一般地，流经均匀性控制膜70和170的阻力应该分别是流过微针阵列28和128的阻力的至少约五十倍。更一般地，流经均匀性控制膜70和170的阻力可分别是流经微针阵列28和128的阻力的至少约30倍、至少约40倍、至少约50倍、大约30至约100倍之间、大约40至100倍之间，或大约50至100倍之间。
如上面参照图5所提及的并且根据一个示例，在多个下游流动路径43、143中的每一个的下游开口处的压力p3和p6(例如流体制剂的泡沫压力)可以是大约1200pa，其可表示将流体制剂推出下游流动路径的下游开口并推入空气所需的压力。在操作方法的实例中，均匀性控制膜70和170上的压降可以是将流体制剂推出下游流动路径43、143的下游开口并推入空气所需的压力的至少约30倍、至少约40倍、至少约50倍、大约30至约100倍之间、大约40至100倍之间，或大约50至100倍之间。将流体制剂推出下游流动路径43、143的下游开口并推入空气所需的压力通常可称为微针阵列28和128的泡沫压力。因此，均匀性控制膜70和170上的压降可分别是微针阵列28和128的泡沫压力的至少约30倍、至少约40倍、至少约50倍、大约30至约100倍之间、大约40至100倍之间，或大约50至100倍之间。
如上所述，对于延伸通过微针阵列组件71、171的每个组合流动路径，例如由于均匀性控制膜70、170牢固地接合微针阵列28、128的上游侧，上游流动路径85、185的下游开口可以与下游流动路径43、143的上游开口直接连通。根据本文的一个方面并且至少部分地从上面重申，流经上游流动路径85、185的阻力可以显著高于流经下游流动路径43、143的阻力，其中流动阻力的这些差异试图促进例如在大面积下以相对低的压力下将液体制剂例如通过毛细作用均匀地输注到患者皮肤中。遍布大面积地将液体制剂输注到患者皮肤中可包括通过至少大部分下游流动路径43、143输注液体制剂，使得液体制剂通过微针阵列28、128的至少大部分微针被输注。
也就是说，均匀性控制膜70、170可具有显著增加流经每个组合流动路径(例如上游流动路径85、185以及下游流动路径43、443)的总阻力的效果，其方式是使多个组合流动路径中的总流动阻力的差异最小化。结果，当液体制剂在例如足够低的压力的低压下输注时，液体制剂可以主动利用(即流过)增加数量的组合流动路径，使得大部分液体制剂通过毛细作用给药。也就是说，可以增加参与的组合流动路径的数量，以在低压下提供更大的液体制剂给药区域。通过至少大部分下游流动路径43、143输注的液体制剂可包括通过至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％的下游流动路径43、143输注的液体制剂。
在本发明的一个方面，当液体制剂最初供应到上游流动路径85、185的上游开口并填充组合流动路径时，液体制剂的向外凸出的泡沫可以在下游流动路径43、143的下游开口处形成，并且这些泡沫有助于流过下游流动路径43、143的阻力。在一个实例中，液体制剂的泡沫可以是在环境空气或外界等(例如覆盖患者皮肤的一部分的薄层空气，液体制剂在那里将被输注)中的液体制剂的液珠。进一步，关于最初在下游流动路径43、143的下游开口处形成的液体制剂的向外突出的泡沫，在一些下游开口处可能形成相对小的泡沫，并且在另一个下游开口处可能形成相对大的泡沫。相对小的泡沫中液体制剂的压力大于相对大的泡沫中液体制剂的压力，使得由于小泡沫导致的流动阻力大于由于大泡沫导致的流动阻力。至少在理论上，流经均匀性控制膜70、170的阻力可以足够大，使得通过具有相对大且膨胀的泡沫的组合流动路径的上游流动路径85、185的压降可能超过在具有相对小的泡沫的组合流动路径的上游部分中的压降。在这方面，具有相对大且膨胀的泡沫的组合流动路径的上游部分中的压降可超过具有相对小的泡沫的组合流动路径的上游部分中的任何压降，其方式是基本上均衡通过组合流动路径的流动，从而在组合流动路径的下游部分的下游开口处形成的大部分泡沫破裂并且被不断向外流动的液体制剂流取代。
以上实施例决不是要限制本发明的范围。本领域技术人员将理解，尽管上面已经参考示例性实施例讨论了本文，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对其进行各种添加、修改和改变，其一些方面在以下权利要求书中阐述。
1.一种微针阵列组件，包括：
微针阵列，其包括
具有相背的上游侧和下游侧且限定出在所述上游侧和所述下游侧之间延伸的多个开口的底座；和
从所述下游侧延伸的多个微针；
其中所述多个开口中的每一个位于所述多个微针中每一个附近地限定在所述底座中，其特征是，
流经位于所述底座的上游侧的阻力是流经所述微针阵列的阻力的至少约30倍，其中至少约30倍是所述底座的上游侧和下游侧之间的流动阻力的差异。
2.根据权利要求1所述的微针阵列组件，其中，所述多个开口中的每一个开口包括一对下游开口，所述下游开口位于沿着所述多个微针的每一个微针延伸的一个或多个外部通道附近。
3.根据权利要求1所述的微针阵列组件，其中，所述多个开口中的每一个开口均延伸穿过所述多个微针中的每一个微针，以形成穿过所述多个微针中的每一个微针的内部的内部通道。
4.根据权利要求3所述的微针阵列组件，其中所述多个开口中的每一个开口均与所述多个微针中每一个微针的每一个内部通道同轴定位。
5.根据权利要求1所述的微针阵列组件，还包括与所述底座的上游侧接合的至少一个膜。
6.根据权利要求5所述的微针阵列组件，其中流经所述至少一个膜的阻力是流经所述微针阵列的阻力的约30倍至约100倍。
7.根据权利要求5所述的微针阵列组件，其中流经所述至少一个膜的阻力是流经所述微针阵列的阻力的至少约40倍，并且选择性地其中流经所述至少一个膜的阻力是流经所述微针阵列的阻力的约40倍至约100倍。
8.根据权利要求7所述的微针阵列组件，其中流经所述至少一个膜的阻力是流经所述微针阵列的阻力的至少约50倍。
9.根据权利要求6所述的微针阵列组件，其中流经所述至少一个膜的阻力是流经所述微针阵列的阻力的约50倍至约100倍。
10.根据权利要求5所述的微针阵列组件，其中，所述至少一个膜具有相对光滑侧和相对粗糙侧，并且所述至少一个膜与所述底座的上游侧接合包括所述至少一个膜的光滑侧与所述底座的上游侧接合。
11.根据权利要求5所述的微针阵列组件，其中，所述至少一个膜是径迹蚀刻膜。
12.一种药物递送装置，包括：
根据权利要求5的微针阵列组件；和
与所述微针阵列可操作地相关联的贮存器，其用于通过所述至少一个膜向所述微针阵列供应液体。
13.根据权利要求12所述的药物递送装置，还包括力提供器，用于使至少一些液体从所述贮存器流向所述微针阵列组件。
14.根据权利要求13所述的药物递送装置，其中：
所述力提供器用于引起液体压力升高；
所述至少一个膜用于引起液体压力降低；并且
压力升高的绝对值大致等于压力降低的绝对值。
15.根据权利要求13所述的药物递送装置，还包括增压室，其与该增压室的上游侧流体连通，其中所述力提供器用于使至少一些液体从所述贮存器流到所述增压室；选择性地
包括与所述增压室流体连通的套管，其中药物递送装置被构造成使得在使用时，液体在流经所述至少一个膜并离开所述微针阵列之前从所述贮存器通过所述套管进入所述增压室。
技术总结