本发明属于工业化制药技术领域，特别涉及一种清开灵片的制备方法。
背景技术：
清开灵由我国传统名贵中成药“安宫牛黄丸”的改剂而得，由胆酸、珍珠母、猪去氧胆酸、栀子、水牛角、板蓝根、黄芩苷以及金银花制备而成，具有清热解毒、避秽通窍、镇静安神的功能，主治热邪内陷、神昏谵语、身热烦躁、抽搐惊厥及小儿急惊风等症；现代医学主要用于治疗上呼吸道感染、多种热病和急性病等。目前清开灵多制成注射液、冲剂或含片，由于中药注射液质控严格、成品率低，因此不便扩大生产；冲剂需要用水冲服，在使用中存在不便；含片崩解速度过快，不能控制有效成分缓慢释放，使用也存在一定的局限性；如果采用胃溶或肠溶片的形式，则能有效解决缓控释的问题。然而，清开灵的原料中包含了化合物、植物药、动物药，在现存的中药注射剂及口服液中活性成分最为复杂、制备工艺也十分繁琐，因此，如何高效、快速地制备出理化性质适宜的清开灵片剂，成为本领域技术人员急需解决的技术问题。
技术实现要素：
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种清开灵片的制备方法。
本发明具体技术方案如下：
本发明提供了一种清开灵片的制备方法，包括如下步骤：
s1：采用重量比为40:5:12:5:10的板蓝根、栀子、金银花、水牛角粉以及珍珠母，通过水提醇沉的方式制备板蓝根、栀子以及金银花的提取物，并制备水牛角粉碱水解物和珍珠母粉酸水解物，将上述提取物和水解物混匀、得到原料组合物；
s2：按照重量份数比为773～823:44.8:29.12:33.6:11.2:548～628的比例称取所述原料组合物、黄芩苷、胆酸、猪去氧胆酸、硬脂酸镁以及淀粉，将黄芩苷、胆酸、猪去氧胆酸以及淀粉与所述原料组合物进行初混；
s3：利用步骤s2中混合均匀的物料进行制粒，并将制得的颗粒与硬脂酸镁进行总混；
s4：利用步骤s3中混合均匀的物料进行压片，得到平均重量0.5g的素片；
s5：对所述素片进行薄膜包衣，得到所述清开灵片。
进一步地，步骤s1的具体方法如下：
s1.1：板蓝根栀子提取物制备：将板蓝根、栀子分别加水煎煮，煎煮液过滤后混合，将滤液减压浓缩至相对密度为1.12～1.16的浓缩液，添加乙醇至药液中乙醇含量达到65％时进行醇沉，醇沉上清液过滤后减压浓缩至相对密度为1.36～1.40的稠膏，即为所述板蓝根栀子提取物；
s1.2：金银花提取物制备：将金银花加水浸泡后煎煮，将煎煮液减压浓缩至相对密度为1.15～1.20的浓缩液，添加乙醇至药液中乙醇含量达到65％时进行醇沉，醇沉上清液过滤后减压浓缩至相对密度为1.20～1.30的稠膏，即为所述金银花提取物；
s1.3：水牛角珍珠母水解物制备：将水牛角粉用2mol/l氢氧化钡水解、珍珠母粉用2mol/l硫酸水解，水解液过滤后混合，经过两轮减压浓缩得到相对密度为1.36～1.40的稠膏，即为所述水牛角珍珠母水解物；
s1.4：将所述板蓝根栀子提取物、所述金银花提取物以及所述水牛角珍珠母水解物混匀分装，得到所述组合物。
板蓝根、栀子、金银花均采用水煎方式进行提取物制备，可以对其中的有效成分进行充分提取；将煎煮液减压浓缩后进行65％醇沉，可以有效去除提取物中的多余杂质，从而提高有效成分的含量；水牛角粉和珍珠母粉分别通过碱和酸水解，将大分子的蛋白质充分降解成小分子的氨基酸，以便吸收和利用。
进一步地，步骤s1中，减压浓缩的条件为真空度-0.05～-0.07mpa、温度不超过80℃。
应用该条件可以对提取物进行充分浓缩，有效缩小药液的体积，同时不会对其中有效成分造成破坏。
进一步地，醇沉的具体方法如下：
将所述浓缩液冷却至室温，边搅拌边加入95％乙醇，使药液中的乙醇含量达到65％，搅拌均匀后于0～5℃下静置4h。
应用该方法可以将杂质充分溶解在乙醇相中，使提取物与杂质充分分离，从而有效去除杂质。
进一步地，步骤s2中，所述初混的方法如下：
将原料称重后投入混合机中，在转速≥9rpm的条件下混合50min，混合好的物料分装备用。
该方法无需提前对稠膏进行干燥、粉碎等工序，可以直接将上述稠膏和固体原料充分混合，使物料分散均匀、以备后续使用，有效节省了工艺步骤、降低能耗。
进一步地，黄芩苷、胆酸以及猪去氧胆酸均需事先过80目筛。
进一步地，步骤s3中，所述制粒的具体方法如下：
启动流化床，左右过滤室滤袋气胎密封，引风机频率为20～45hz，负压进料主风门开度25～50％；制粒时，主风门开度比例100％，引风机频率30hz～50hz，进风温度80±5℃，抖袋工作时间6s，抖袋间隔时间15s，蠕动泵转速250～350rpm，气动马达0.2mpa～0.3mpa，雾化压力0.1mpa～0.2mpa，针阀压力0.1mpa～0.2mpa，每隔15分钟抽样观察1次，喷浆时间1.5～2.5小时；制粒结束后，用20目筛网对制得的颗粒进行整粒操作。
应用上述方法得到的颗粒具有多孔、柔软、密度小、强度小等特点，并且颗粒间粒度分布均匀、流动性和圧缩成形性好；以此压制成的素片崩解性能良好，在不加崩解剂的情况下也可以在10min内完全崩解。
进一步地，步骤s3中，所述总混的具体方法如下：
将整粒后的颗粒与硬脂酸镁一起投入混合机内，在转速≥9rpm的条件下混合50min，混合好的物料分装备用。
进一步地，步骤s5中，所述薄膜包衣为欧巴代。
进一步地，步骤s5中，所述薄膜包衣的具体方法如下：
s5.1：分别按照所述素片重量的5％和20％称取欧巴代和纯化水，将纯化水加入保温搅拌罐内，开动搅拌桨、将欧巴代缓慢倒入搅拌罐中，搅拌时间不低于45分钟，得到包衣液；
s5.2：启动高效包衣机，设置主机转速2～13.5转/min、进风风量1700～2500m3/h、进风温度60℃～80℃、喷枪压力0.3mpa～0.7mpa、排风温度55℃～75℃，锅内负压保持-50pa～-100pa，将所述包衣液均匀地喷雾在所述素片上。
上述方法提供了在传统的清开灵工业生产线的基础上、针对大批量原料进行加工处理和制片的最佳方法，能显著提高原料处理的效率和有效成分的提取率，可以得到崩解性好、硬度适宜的片剂。
本发明的有益效果如下：本发明提供了一种清开灵片的制备方法，在传统的工业化方法的基础上进行了改进，对植物性成分(栀子、金银花、板蓝根)在煎煮提取之后增加了醇沉精制的工序，采用较低浓度(65％)的乙醇和较低的温度(0～5℃)对煎煮液浓缩膏进行醇沉，在显著降低能耗和试剂用量、防止破坏物料中有效成分的同时，可有效去除提取物中的过多杂质、并能对其中的栀子苷、绿原酸等成分进行充分提取；同时采用改进的方法进行制粒和压片，从而提高清开灵片的崩解性能和强度。该方法能在一台设备内进行混合、制粒、干燥等一系列操作，可以简化工艺、节约成本，并能够适应原有工业生产线进行大批量物料的处理，在保证生产效率的同时可有效节约成本，适于在传统化工生产线上推广使用。
具体实施方式
下面结合以下实施例对本发明作进一步详细说明。需要说明的是，由于本方法是应用于大规模工业化生产线上，其中部分操作(例如调节ph值、定容体积等)的精确程度和要求略低于实验室水平，因此实施例中部分数值无法提供准确值、只能提供范围值，凡在给定范围内的数值均可认为符合该方法的规定。
实施例1
一种清开灵片的制备方法，包括如下步骤：
s1：采用3548kg板蓝根饮片、448kg栀子饮片、1075.2kg金银花饮片、448kg水牛角粉以及896kg珍珠母，通过水提醇沉的方式制备板蓝根、栀子以及金银花的提取物，并制备水牛角粉碱水解物和珍珠母粉酸水解物，将上述提取物和水解物混匀、得到原料组合物；
s2：称取773kg原料组合物、44.8kg黄芩苷、29.12kg胆酸、33.6kg猪去氧胆酸、11.2kg硬脂酸镁以及548kg淀粉，将黄芩苷、胆酸、猪去氧胆酸以及淀粉与原料组合物进行初混；
s3：利用步骤s2中混合均匀的物料进行制粒，并将制得的颗粒与硬脂酸镁进行总混；
s4：利用步骤s3中混合均匀的物料进行压片，得到平均重量0.5g的素片；
s5：对素片进行薄膜包衣，得到清开灵片。
实施例2
一种清开灵片的制备方法，包括如下步骤：
s1：原料组合物制备：
s1.1：板蓝根栀子提取物制备：将板蓝根、栀子分别加水煎煮，煎煮液过滤后混合，将滤液减压浓缩至相对密度为1.12～1.16的浓缩液，减压浓缩的条件为真空度-0.05～-0.07mpa、温度不超过80℃；将浓缩液冷却至室温，边搅拌边加入95％乙醇，使药液中的乙醇含量达到65％，搅拌均匀后于0～5℃下静置4h，醇沉上清液过滤后按上述条件减压浓缩至相对密度为1.36～1.40的稠膏，即为板蓝根栀子提取物；
s1.2：金银花提取物制备：将金银花加水浸泡后煎煮，将煎煮液按s1.1中的条件减压浓缩至相对密度为1.15～1.20的浓缩液，按s1.1中的方法进行醇沉，醇沉上清液过滤后按上述方法减压浓缩至相对密度为1.20～1.30的稠膏，即为金银花提取物；
s1.3：水牛角珍珠母水解物制备：将水牛角粉用2mol/l氢氧化钡水解、珍珠母粉用2mol/l硫酸水解，水解液过滤后混合，按s1.1中的条件经过两轮减压浓缩得到相对密度为1.36～1.40的稠膏，即为水牛角珍珠母水解物；
s1.4：将板蓝根栀子提取物、金银花提取物以及水牛角珍珠母水解物混匀分装，得到原料组合物；
s2：称取773kg原料组合物、44.8kg黄芩苷、29.12kg胆酸、33.6kg猪去氧胆酸、11.2kg硬脂酸镁以及548kg淀粉，将黄芩苷、胆酸、猪去氧胆酸以及淀粉与原料组合物进行初混；
s3：利用步骤s2中混合均匀的物料进行制粒，并将制得的颗粒与硬脂酸镁进行总混；
s4：利用步骤s3中混合均匀的物料进行压片，得到平均重量0.5g的素片；
s5：对素片进行薄膜包衣，得到清开灵片。
实施例3
一种清开灵片的制备方法，包括如下步骤：
s1：原料组合物制备：
s1.1：板蓝根栀子提取物制备：将板蓝根、栀子分别加水煎煮，煎煮液过滤后混合，将滤液减压浓缩至相对密度为1.12～1.16的浓缩液，减压浓缩的条件为真空度-0.05～-0.07mpa、温度不超过80℃；将浓缩液冷却至室温，边搅拌边加入95％乙醇，使药液中的乙醇含量达到65％，搅拌均匀后于0～5℃下静置4h，醇沉上清液过滤后按上述条件减压浓缩至相对密度为1.36～1.40的稠膏，即为板蓝根栀子提取物；
s1.2：金银花提取物制备：将金银花加水浸泡后煎煮，将煎煮液按s1.1中的条件减压浓缩至相对密度为1.15～1.20的浓缩液，按s1.1中的方法进行醇沉，醇沉上清液过滤后按上述方法减压浓缩至相对密度为1.20～1.30的稠膏，即为金银花提取物；
s1.3：水牛角珍珠母水解物制备：将水牛角粉用2mol/l氢氧化钡水解、珍珠母粉用2mol/l硫酸水解，水解液过滤后混合，按s1.1中的条件经过两轮减压浓缩得到相对密度为1.36～1.40的稠膏，即为水牛角珍珠母水解物；
s1.4：将板蓝根栀子提取物、金银花提取物以及水牛角珍珠母水解物混匀分装，得到原料组合物；
s2：称取773kg原料组合物、44.8kg黄芩苷、29.12kg胆酸、33.6kg猪去氧胆酸、11.2kg硬脂酸镁以及548kg淀粉，将事先过80目筛的黄芩苷、胆酸、猪去氧胆酸以及淀粉与原料组合物投入混合机中，在转速≥9rpm的条件下混合50min，混合好的物料分装备用；
s3：启动流化床，左右过滤室滤袋气胎密封，引风机频率为20～45hz，负压进料主风门开度25～50％；制粒时，主风门开度比例100％，引风机频率30hz～50hz，进风温度80±5℃，抖袋工作时间6s，抖袋间隔时间15s，蠕动泵转速250～350rpm，气动马达0.2mpa～0.3mpa，雾化压力0.1mpa～0.2mpa，针阀压力0.1mpa～0.2mpa，每隔15分钟抽样观察1次，喷浆时间1.5～2.5小时；制粒结束后，用20目筛网对制得的颗粒进行整粒操作；将整粒后的颗粒与硬脂酸镁一起投入混合机内，在转速≥9rpm的条件下混合50min，混合好的物料分装备用；
s4：利用步骤s3中混合均匀的物料进行压片，得到平均重量0.5g的素片；
s5：对素片进行薄膜包衣：
s5.1：分别按照素片重量的5％和20％称取欧巴代和纯化水，将纯化水加入保温搅拌罐内，开动搅拌桨、将欧巴代缓慢倒入搅拌罐中，搅拌时间不低于45分钟，得到包衣液；
s5.2：启动高效包衣机，设置主机转速2～13.5转/min、进风风量1700～2500m3/h、进风温度60℃～80℃、喷枪压力0.3mpa～0.7mpa、排风温度55℃～75℃，锅内负压保持-50pa～-100pa，将包衣液均匀地喷雾在素片上，得到清开灵片。
试验例1
清开灵片物理性质测定
采用实施例3提供的方法制备清开灵片，利用崩解时限测定仪分别测定素片和包衣片的崩解时限，并利用片剂硬度测定仪测定素片的硬度，结果显示，所有素片的崩解时限均低于40min、平均崩解时限为37min30s，平均硬度为8.58kg、压片压力30±5kn，所有包衣片的崩解时限均低于50min、平均崩解时限46min30s，完全符合成品清开灵片的要求。表明本申请提供的方法能够使清开灵片具有良好的崩解性能和适宜的强度，能够获得符合要求的片剂。
临床试验
在中国人民解放军第三医院、杨凌示范区医院、中铁一局集团中心医院三个实验中心共选取480例试验病例，于2008年4～12月进行给药试验，试验采用按病种、试验中心分层随机方法。随机分配编码由统计学专业人员采用spss12.0软件在计算机上模拟产生，所有编号分段发至各试验中心，并配备相应的治疗药盒，研究者按受试者就诊先后顺序，选用序号相同的药盒进行治疗。
表1各试验中心药物编号及病例分配情况
试验组药物：采用实施例3提供的方法制备的清开灵片，0.5g/片，每日3次、每次1片；对照组药物：牛黄消炎灵胶囊(河南辅仁堂制药有限公司，0.4g/粒)，每日2次、每次3粒；金嗓开音丸(西安碑林药液股份有限公司，水蜜丸1g/10丸)，每日3次、每次60丸。
1.上呼吸道感染
1.1病例入组情况
如表1所示，本试验受试者入组总数为240例，其中试验组180例，对照组60例；试验组脱落数3例，脱落率1.67％，剔除数0例，剔除率0.00％，完成病例数177例。对照组脱落数1例，脱落率1.67％，剔除数0例，剔除率0.00％，完成病例数59例；试验组符合pps集177例，符合fas集177例，符合ss集177例，对照组符合pps集59例，符合fas集59例，符合ss集59例。两组脱落、剔除病例无显著性差异。
表2中心病例分布情况
1.2疗效评价
1.2.1中医证候疗效
如表3所示，两组pps集中医证候疗效比较有显著性差异，疗后愈显率为试验组59.32％，对照组47.46％，无显著性差异；总有效率为试验组94.92％，对照组84.75％，有显著性差异，试验组优于对照组。
表2两组中医证候疗效标准评定情况及比较-pps、fas
*愈显率＝(痊愈 显效)/总例数×100％；总有效率＝(痊愈 显效 有效)/总例数×100％
1.2.3中医症状和体征总积分疗效
如表4～7所示，两组pps集治疗前中医症状体征总积分比无显著性差异，均衡可比；两组pps集和中医症状体征总积分组内前后比较有显著性差异；两组治疗后总积分差值及积分变化率比较均无显著性差异。
表4治疗前后中医症状和体征总积分情况-pps
表5两组治疗前后中医症状总积分情况比较-pps
表6两组治疗前后中医症状总积分差值及积分变化率情况-pps
表7两组治疗前后中医症状总积分差值及积分变化率比较-pps
2.急性咽炎
2.1病例入组情况
如表8所示，本试验受试者入组总数为240例，其中试验组180例，对照组60例；试验组脱落数2例，脱落率1.11％，剔除数1例，剔除率0.56％，完成病例数177例。对照组脱落数1例，脱落率1.67％，剔除数1例，剔除率1.67％，完成病例数58例；试验组符合fas集177例，符合pps集177例，符合ss集177例，对照组符合fas集58例，符合pps集58例，符合ss集58例。两组脱落、剔除病例无显著性差异。
表8中心病例分布情况
2.2疗效评价
2.2.1综合疗效
如表9所示，两组pps集综合疗效无显著性差异；愈显率分别为试验组54.24％，对照组44.83％，无显著性差异；总有效率为试验组95.48％，对照组86.21％，有显著性差异。
表9两组治疗后综合疗效标准评定情况及比较-pps
*愈显率＝(痊愈 显效)/总例数×100％；总有效率＝(痊愈 显效 有效)/总例数×100％
2.2.3中医症状总积分疗效
如表10～13所示，两组pps集治疗前中医症状体征总积分比较无显著性差异，均衡可比；两组中医症状总积分组内前后比较有非常显著性差异(p<0.0001)；两组治疗前后中医症状差值及积分变化率均无显著性差异。
表10两组治疗前后中医症状总积分情况-pps
表11两组治疗前后中医症状总积分情况比较-pps
表12两组治疗前后中医症状总积分差值及积分变化率情况-pps
表13两组治疗前后中医症状总积分差值及积分变化率比较-pps
另外，试验期间，所有患者均未出现生理生化指标异常情况，各组均无不良事件或不良反应发生，8例合并用药的病例均未有试验方案规定的禁止用药、未出现显著性差异，两组均未发生用药依从性差的情况。
综合上述信息可知，本申请提供的清开灵片对于治疗上呼吸道感染(感冒，外感风热证)和急性咽炎(急喉痹，外感风热证)安全、有效。
上述方法已被申请人应用于生产清开灵片(批文号为国药准字h23021810)的生产，可确保产品质量稳定、使用安全，且较传统方法节省工艺、显著降低了生产成本。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
1.一种清开灵片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
s1：采用重量比为40:5:12:5:10的板蓝根、栀子、金银花、水牛角粉以及珍珠母，通过水提醇沉的方式制备板蓝根、栀子以及金银花的提取物，并制备水牛角粉碱水解物和珍珠母粉酸水解物，将上述提取物和水解物混匀、得到原料组合物；
s2：按照重量份数比为773～823:44.8:29.12:33.6:11.2:548～628的比例称取所述原料组合物、黄芩苷、胆酸、猪去氧胆酸、硬脂酸镁以及淀粉，将黄芩苷、胆酸、猪去氧胆酸以及淀粉与所述原料组合物进行初混；
s3：利用步骤s2中混合均匀的物料进行制粒，并将制得的颗粒与硬脂酸镁进行总混；
s4：利用步骤s3中混合均匀的物料进行压片，得到平均重量0.5g的素片；
s5：对所述素片进行薄膜包衣，得到所述清开灵片。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤s1的具体方法如下：
s1.1：板蓝根栀子提取物制备：将板蓝根、栀子分别加水煎煮，煎煮液过滤后混合，将滤液减压浓缩至相对密度为1.12～1.16的浓缩液，添加乙醇至药液中乙醇含量达到65％时进行醇沉，醇沉上清液过滤后减压浓缩至相对密度为1.36～1.40的稠膏，即为所述板蓝根栀子提取物；
s1.2：金银花提取物制备：将金银花加水浸泡后煎煮，将煎煮液减压浓缩至相对密度为1.15～1.20的浓缩液，添加乙醇至药液中乙醇含量达到65％时进行醇沉，醇沉上清液过滤后减压浓缩至相对密度为1.20～1.30的稠膏，即为所述金银花提取物；
s1.3：水牛角珍珠母水解物制备：将水牛角粉用2mol/l氢氧化钡水解、珍珠母粉用2mol/l硫酸水解，水解液过滤后混合，经过两轮减压浓缩得到相对密度为1.36～1.40的稠膏，即为所述水牛角珍珠母水解物；
s1.4：将所述板蓝根栀子提取物、所述金银花提取物以及所述水牛角珍珠母水解物混匀分装，得到所述组合物。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤s1中，减压浓缩的条件为真空度-0.05～-0.07mpa、温度不超过80℃。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，醇沉的具体方法如下：将所述浓缩液冷却至室温，边搅拌边加入95％乙醇，使药液中的乙醇含量达到65％，搅拌均匀后于0～5℃下静置4h。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤s2中，所述初混的方法如下：
将原料称重后投入混合机中，在转速≥9rpm的条件下混合50min，混合好的物料分装备用。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，黄芩苷、胆酸以及猪去氧胆酸均需事先过80目筛。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤s3中，所述制粒的具体方法如下：
启动流化床，左右过滤室滤袋气胎密封，引风机频率为20～45hz，负压进料主风门开度25～50％；制粒时，主风门开度比例100％，引风机频率30hz～50hz，进风温度80±5℃，抖袋工作时间6s，抖袋间隔时间15s，蠕动泵转速250～350rpm，气动马达0.2mpa～0.3mpa，雾化压力0.1mpa～0.2mpa，针阀压力0.1mpa～0.2mpa，每隔15分钟抽样观察1次，喷浆时间1.5～2.5小时；制粒结束后，用20目筛网对制得的颗粒进行整粒操作。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤s3中，所述总混的具体方法如下：
将整粒后的颗粒与硬脂酸镁一起投入混合机内，在转速≥9rpm的条件下混合50min，混合好的物料分装备用。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤s5中，所述薄膜包衣为欧巴代。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤s5中，所述薄膜包衣的具体方法如下：
s5.1：分别按照所述素片重量的5％和20％称取欧巴代和纯化水，将纯化水加入保温搅拌罐内，开动搅拌桨、将欧巴代缓慢倒入搅拌罐中，搅拌时间不低于45分钟，得到包衣液；
s5.2：启动高效包衣机，设置主机转速2～13.5转/min、进风风量1700～2500m3/h、进风温度60℃～80℃、喷枪压力0.3mpa～0.7mpa、排风温度55℃～75℃，锅内负压保持-50pa～-100pa，将所述包衣液均匀地喷雾在所述素片上。
技术总结