本发明涉及药物组合物技术领域，具体涉及一种预防、减轻或治疗放射性皮炎特别是急性放射性皮炎的组合物。
背景技术：
目前，放射疗法(radiationtherapy，rt，一般简称放疗)是利用放射线治疗肿瘤的一种局部治疗方法。放射线包括放射性同位素产生的α、β、γ射线以及各类x射线治疗机或加速器产生的x射线、电子线、质子束及其他粒子束等。大约70％的癌症患者在治疗癌症的过程中需要用放射治疗，约有40％的癌症可以用放疗根治，因此，放疗在肿瘤治疗中的作用和地位日益突出，已成为治疗恶性肿瘤的主要手段之一。
据报道，在接受放疗的患者中，多达95％可能会经历某种形式的放射性皮炎或放射线性皮肤损伤(参见例如singhm等人radiodermatitis:areviewofourcurrentunderstanding.amjclindermatol.2016；17:277-92，通过引用将其公开内容整体并入本文)。特别是在短时间内接受剂量过大的放射线照射后，会引起急性皮炎，即急性放射性皮炎。虽然减少放射线的总剂量和使用先进的放射治疗方式可以帮助减轻放射线对皮肤的损伤程度，但放射线皮炎仍然是放疗的最常见副作用之一。
目前业界通常美国国立卫生研究院(nih)和国家癌症研究所(nci)公布的《常见不良反应事件评价标准》(commonterminologycriteriaforadverseevents，简称ctcae)来评估放疗产生的放射性皮炎的严重程度，其中发生3级以上不良反应的会严重影响患者的治疗效果甚至危及生命，例如需要减少照射剂量或中断治疗方案来避免进一步恶化的放射性皮炎，这会对抗肿瘤治疗效果产生负面影响，而不顾副作用继续放疗则可能导致放射性皮炎产生危及生命的风险。
业界已尝试在放疗过程中使用一些试剂来预防或减轻放疗导致的放射性皮炎副作用。例如，abbash等人使用了三乙醇胺乳剂来预防头颈部肿瘤的放射性皮炎(abbash等人trolamineemulsionforthepreventionofradiationdermatitisinpatientswithsquamouscellcarcinomaoftheheadandneck.supportivecareincancer,2012,20(1):185-190，通过引用将其公开内容整体并入本文)。alicey等人使用0.1％糠酸莫米松(mf)预防乳腺癌放疗患者(pmrt)中到重度急性放射性皮炎(arandomizedtrialofmometasonefuroate0.1％toreducehighgradeacuteradiationdermatitisinbreastcancerpatientsreceivingpostmastectomyradiation[j].internationaljournalofradiationoncologybiologyphysics,2018:325，通过引用将其公开内容整体并入本文)。但这些措施均不能很好地防止放疗过程中特别是短时间内高剂量放疗所引起的急性放射性皮炎，例如3级以上急性放射性皮炎发生率仍达到30-50％不等。
我国医务工作者也尝试性使用了我国独特的中药成分制备药物来减轻放射性皮炎影响，但一般均涉及多味中药甚至好几十味中药构成的组合物，例如中国专利文献cn104587214a、cn104623311a、cn104706970a、cn103768237a、cn104306669a和cn105560744a等，其公开内容均通过引用并入本文。从这些文献的披露来看，除了配方复杂难以控制质量不利于推广以外，还存在以下不足：大部分均是在发生了放射性皮炎后进行治疗，待效果改善后继续放疗，这仍然延迟了手术时间导致未及时放疗阻止肿瘤进展；而且从它们披露的效果来看，在进行治疗后仍然存在一些3级以上严重放射性皮炎的发生。
更为重要的是，从这些文献披露的剂量来看，仅仅只使用了40gy左右的照射剂量。这样的剂量仅仅是在放疗初期使用或者针对高敏感度的肿瘤，而对于敏感度不够高的肿瘤来说，通常需要逐渐增加剂量到50-60甚至70gy以上，特别是需要短时间内提供高剂量照射时，发生3级以上严重副反应特别是急性放射性皮炎的可能性大大增加，以上文献披露的方案并不能解决高剂量情况下发生的急性放射性皮炎问题。
技术实现要素：
为了解决现有技术的不足，本发明采用如下技术方案：
一方面，本发明提供了一种预防、减轻或治疗放射性皮炎的组合物，其包括黄芪80-120份、桑白皮40-60份、五加皮40-60份、三七粉5-20份、薄荷醇1-5份，均以重量份数计。
在优选的实施方案中，本发明的组合物包括黄芪100份、桑白皮50份、五加皮50份、三七粉10份、薄荷醇2份，均以重量份数计。
在进一步优选的实施方案中，本发明所述的放射性皮炎是急性放射性皮炎，优选ctcae标准3级以上急性放射性皮炎。
在更进一步优选的实施方案中，本发明的组合物还包括芦荟凝胶。
第二方面，本发明提供了一种预防、减轻或治疗放射性皮炎的外用敷料组合物，其包括芦荟凝胶200-300份、黄芪80-120份、桑白皮40-60份、五加皮40-60份、三七粉5-20份、薄荷醇1-5份，均以重量份数计。
在优选的实施方案中，本发明的外用敷料组合物包括芦荟凝胶250份、黄芪100份、桑白皮50份、五加皮50份、三七粉10份、薄荷醇2份，均以重量份数计。
在进一步优选的实施方案中，所述外用敷料是面膜。
第三方面，本发明提供了制备所述组合物的方法，包括将所述重量份的黄芪、桑白皮、五加皮、三七粉精确称量后，加入常温自来水浸泡0.5-2小时，大火烧开后小火煎煮20-40分钟后过滤，静置后取上清液，再与所述重量份的芦荟凝胶和薄荷醇一起置于粉碎机中于8000-12000r/min下搅拌混合3-5分钟，通过纱布过滤，取滤液与外用敷料材料一起制成外用敷料组合物，优选面膜。
第三方面，本发明提供了所述组合物在制备用于预防、减轻或治疗放射性皮炎的药物中的用途。
在优选的实施方案中，所述放射性皮炎是急性放射性皮炎，优选ctcae标准3级以上急性放射性皮炎。
本发明组合物所选用的成分均为常用传统中草药成分，面膜材料芦荟凝胶也是公认的美容面膜材料之一，均属于对人体健康无害的成分。
经多次实验研究和临床试验表明，本发明的面膜材料对于各种恶性肿瘤患者行放疗过程中通常会发生的放射性皮炎特别是急性放射性皮炎能够进行有效预防或减轻，特别是对于累积照射剂量达到50gy以上的放疗来说，仍然未产生明显的急性放射性皮炎，例如ctcae标准3级以上急性放射性皮炎的相关症状，从而全部顺利完成放疗过程。
本发明的面膜敷料是传统中药塌渍法的改良，采用饱含药液的再生纤维素洗脸巾湿敷患处，保湿时间即用药时间相当持久，且触感更好，对皮肤刺激小，能够最大限度发挥药物作用。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。但本领域技术人员将理解的是，本发明并不局限于这些实施方式，本领域技术人员可以对这些实施方案的某些技术特征进行修改或替换，只要它们仍能实现本发明基本相同的目的、解决基本相同的技术问题、达到基本相同的技术效果，则它们仍属于本发明所附权利要求所要求保护的范围。
本文所使用的术语“放射性皮炎”是指由于放射线(主要是β和γ射线及x射线)照射引起的皮肤黏膜炎症性损害，其患者包括但不限于接受放疗的患者和从事放射工作而防护不严者。本文的“放射性皮炎”一词不仅指明确诊断为由于射线照射产生的皮炎，也包括由于射线照射而引起的任何皮肤反应和损伤，包括但不限于可逆性的红斑、皮肤干燥、毛细血管扩张、脱屑、毛发脱落、色素沉着、水肿、瘙痒、压痛和灼热感及不可逆性的皮肤萎缩、皮脂腺/汗腺的毁灭、永久性的毛发缺失、纤维化以及放射性坏死甚至溃疡等，只要它们均是由于放射性照射后所产生。
本文所使用的术语“急性放射性皮炎”是指发病急、表现明显的放射性皮炎，通常由于一次或多次大剂量放射线照射引起，但敏感者即使剂量不很大也可以发病。急性放射性皮炎和慢性放射性皮炎可以相互转换，是否急性取决于但不限于其发病时间、表现症状、身体指征、患者感受、放疗阶段、照射剂量等，只要对放疗的继续进行产生实质性影响的，均包括在急性放射性皮炎内。
本文所使用的术语“放疗”是指放射性治疗，是利用放射线治疗恶性肿瘤的一种局部治疗方法。放射线包括但不限于放射性同位素产生的α、β、γ射线以及各类x射线治疗机或加速器产生的x射线、电子线、质子束及其他粒子束等。放疗中使用的高能x射线会产生直接和间接电离效应，不仅会导致癌细胞受损，还会对正常组织造成伤害。放疗后数小时内可能会出现短暂的轻度红斑，这可能是由于患者在接受辐射后不久毛细血管扩张所致，持续性色素沉着或红斑通常要等到治疗后2至4周才会发生。不可避免的，放疗中皮肤基底层中的一小部分快速增殖的细胞受到了损伤或破坏，导致分化的表皮角质形成细胞的减少。这可能导致皮肤脱屑，即表皮的剥落和脱落(参见例如koenigtr等人skininjuriesfromfluoroscopicallyguidedprocedures:part1,characteristicsofradiationinjury.ajramjroentgenol.2001；177:3-11，通过引用将其内容并入本文)。
在放疗的早期，毛囊和皮脂腺会受到影响，导致皮肤干燥和脱发。随着红斑的发展，可能会发生类似晒伤的反应，并伴有水肿、瘙痒、压痛和灼热感。皮肤屏障功能的损害具有伤口形成、免疫功能丧失和感染的风险。此外，辐射还会损害微血管系统，增加组织缺氧和纤维化的风险，并激活炎症级联反应，导致急性和慢性皮肤改变(参见例如haaseo等人fibrosisandcytokinemechanisms:relevantinhadrontherapy？radiotheroncol.2004；73(suppl2):s144-s147；bentzensm.preventingorreducinglatesideeffectsofradiationtherapy:radiobiologymeetsmolecularpathology.natrevcancer.2006；6:702-13以及martinm等人tgf-beta1andradiationfibrosis:amasterswitchandaspecifictherapeutictarget？intjradiatoncolbiolphys.2000；47:277-90，通过引用将其内容分别并入本文)。
干性脱屑表现为皮肤瘙痒和剥落，在放疗中可能会发生在3至6周、累积剂量超过20gy时(参见例如mcquestionm.evidence-basedskincaremanagementinradiationtherapy:clinicalupdate.seminoncolnurs.2011；27:e1-e17，通过引用将其内容并入本文)。随着辐射剂量增加至30至40gy以上，患者可能会出现湿性脱屑——这种疾病的特征是皮肤发红、破损、浆液渗出，出血结痂(参见例如zendas等人aprospectivepicturecollectionstudyforagradingatlasofradiationdermatitisforclinicaltrialsinhead-and-neckcancerpatients.jradiatres.2016；57:301-306，通过引用将其内容并入本文)。
由于皮肤屏障的破坏，患者通常非常痛苦，皮肤溃疡面会带来烧灼样疼痛，任何的体位变化产生皮肤皱褶都会加重，溃疡面炎性渗出，感染会加重这种痛苦。一旦发生这些放射性皮炎的情况，医生不得不暂停放疗患者一段时间，以便在患者恢复治疗之前进行充分的上皮再生，例如通常给患者使用的炉甘石洗剂、温和无刺激性霜剂和软膏，诸如维生素e霜、鱼肝油软膏及其他护肤霜等，也可选用皮质激素类霜剂或软膏进行患者皮肤保护和恢复。但暂停放疗会导致肿瘤部位累积辐射剂量不足，对肿瘤局部控制效果产生负面影响，尽管如前文所述，业界已探索了一些放疗时合并使用的预防性试剂，但效果并不理想。
本文所使用的术语“cacte标准”是指美国国立卫生研究院(nih)和国家癌症研究所(nci)公布的《常见不良反应事件评价标准》(commonterminologycriteriaforadverseevents，简称ctcae)。其对放射性皮炎的分级标准如下表1所示(按照ctcae4.0原版中译文)：
表1：ctcae标准关于放射性皮炎分级标准
本文所使用的术语“gy”是指放疗中照射剂量的单位，其英文为gray，中文译作戈瑞，简称戈。gy是一个国际单位制导出单位，是物理量“电离辐射能量吸收剂量”的标准单位，描述了单位质量物体吸收电离辐射能量的大小，1个gy表示每公斤物质吸收了一焦耳的辐射能量，即：1gy＝1j/kg。
本文所使用的术语“ptv”和“gtv”是指放疗中的射线照射区域，其定义按照国际辐射单位与测量委员会(internationalcommissiononradiationunitsandmeasurements，icru)的规定，其中ptv是指计划靶区(planningtargetvolume)，即考虑到照射器官的运动和摆位体位的误差而进行放大照射的区域；而gtv是指肿瘤靶区(grosstumorvolume)，指肿瘤的临床病灶，即通过一般检查手段能确定的具有一定大小的肿瘤病变区域，包括肿瘤原发病灶和转移灶。可见ptv区域比gtv区域更大，其具体照射区域可由肿瘤放射医学领域相关专业人员根据具体肿瘤类型和情况予以确认。
我国的传统中草药成分往往对许多西医束手无策的疾病具有预料之外的效果，且副作用更小。但由于中草药的成分复杂，很难按照西医的标准分离出其纯的有效成分，而无法得到有效推广。本发明人团队在本医院的肿瘤治疗实践中探索了大量中草药成分，比较筛选到了本发明所述的有效组合物配方，这些成分均很少在放射性皮炎特别是急性放射性皮炎的防治中被提及过，更不用说其组合配方。
本配方以黄芪为君，桑白皮和五加皮为臣，佐以三七粉和薄荷醇，构成完整的“君臣佐使”体系，体现中医“以皮药治皮病”的用药特色。
本文所使用的术语“黄芪”是指豆科植物蒙古黄芪的根，春季或秋季采挖，除去泥土、须等，晒至六七成干，理直扎捆后晒干成药；其味甘，性微温，归脾、肺经。功能主治为：补气固表、托毒排脓、利尿、生肌；用于气虚乏力、久泻脱肛、自汗、水肿、子宫脱垂、慢性肾炎蛋白尿、糖尿病、疮口久不愈合等。
本文所使用的术语“桑白皮”是指双子叶植物桑科桑除去栓皮后的干燥根皮，始载于《神农本草经》；其性味甘寒，归肺脾经。桑白皮具有泻肺平喘、软坚消肿、解毒止痒、润肤泽发的功效，主治肺热喘咳、尿少水肿、面目肌肤肿胀等症。
本文所使用的术语“五加皮”是指五加科植物细柱五加的干燥根皮，夏、秋二季采挖根部，洗净，剥取根皮，晒干；味辛、苦，性温；归肝、肾经。有祛风湿，补益肝肾，强筋壮骨，利水消肿的作用。研究表明其有效成分具有明显的抗氧化作用，可使血中谷胱甘肽过氧化物酶活性增高和过氧化脂质含量明显增加。药理实验表明，水煎剂对金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌有抑制作用。
本文所使用的术语“三七粉”是指植物三七的根茎制品，是用三七主根打成的粉；性温，味甘微苦，入肝、胃、大肠经。具有散瘀止血、消肿定痛等功效。
本文所使用的术语“薄荷醇”是指由薄荷的叶和茎中所提取得到的有机化合物，白色晶体，天然的薄荷醇主要为左旋异构体(l-薄荷醇)。在医药上用作刺激药，作用于皮肤或粘膜，有清凉止痒作用；内服可作为驱风药，用于头痛及鼻、咽、喉炎症等。
本发明所使用的术语“芦荟凝胶”是指从多年生百合科芦荟叶的肉汁部分所得的液汁(经提纯加工)，主要由芦荟大黄素、芦荟蒽醌、芦荟蒽酮、多糖、酶、氨基酸等组成，其为淡黄绿色液体，相对密度为0.98～1.02，ph值4～6。芦荟凝胶主要用于化妆品中的皮肤、头发保护用品，具有保湿、防晒、防臭、防肥胖、软化皮肤、消炎止痒、止痛、防粉刺、雀斑、淡化色斑等功效，是公认的皮肤美容和保健产品。可以使用本领域已知的提取芦荟凝胶的任何方法获得用于本发明的芦荟凝胶，其组成和性质是本领域技术人员所熟知的。
实施例1组合物药液制备
准确称取黄芪100g、桑白皮50g、五加皮50g和三七粉10g，加入常温家用净水器滤过的自来水浸泡1小时，大火烧开后小火100℃煎煮30分钟后经双层纱布过滤，静置后取上清液。再准确称取芦荟凝胶250g和薄荷醇2g，与前述所得上清液一起置于粉碎机中于10000r/min下搅拌混合4分钟，通过双层纱布过滤，取滤液备用。
实施例2外敷面膜制备和使用方法
将再生纤维素纤维巾(大小根据照射野皮肤面积例如ptv和gtv调整)浸泡入实施例1制备的上述药液中，使得纤维巾完全湿润且不滴药液为度，分别于每次放射治疗前3小时和放射治疗后1小时外敷于患者照射野皮肤，外敷60分钟，放射治疗期间每日2次，直至放射治疗结束。
实施例3喷雾剂制备和使用方法
将实施例1制备的药液装入喷雾瓶中，使用时摇匀，分别于每次放射治疗前3小时和放射治疗后1小时喷于患者照射野(例如ptv或gtv)皮肤表面，待药液干后反复多次喷涂，直至放射治疗结束。
实施例4外敷面膜临床应用数据
从2019年9月至今，我院肿瘤科对12名接受放疗的患者应用实施例2所制备的外敷面膜进行急性放射性皮炎的预防和治疗。12名患者中，包括肺癌术后锁骨上淋巴结转移1例、鼻咽癌2例、食道癌伴颈部淋巴结转移2例和头颈部鳞癌7例。所有患者均完成整个放疗疗程(ptv50gy以上，gtv60gy以上)。具体结果如下表2：
表2应用本发明外敷面膜处理的放疗患者急性放射性皮炎临床实验结果
以上所述的仅是本发明优选的具体实施方式，对于其中公知的具体结构及特性等常识在此未作过多描述，本领域技术人员将熟知这些内容。应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不背离本发明精神的前提下，还可以对实施方案作出若干修改和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，只要不影响本发明方案的实施。
1.一种预防、减轻或治疗放射性皮炎的组合物，其包括黄芪80-120份、桑白皮40-60份、五加皮40-60份、三七粉5-20份、薄荷醇1-5份，均以重量份数计。
2.根据权利要求1所述的组合物，其包括黄芪100份、桑白皮50份、五加皮50份、三七粉10份、薄荷醇2份，均以重量份数计。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述的放射性皮炎是急性放射性皮炎，优选ctcae标准3级以上急性放射性皮炎。
4.一种预防、减轻或治疗放射性皮炎的外用敷料组合物，其包括芦荟凝胶200-300份、黄芪80-120份、桑白皮40-60份、五加皮40-60份、三七粉5-20份、薄荷醇1-5份，均以重量份数计。
5.根据权利要求4所述的外用敷料组合物，其包括芦荟凝胶250份、黄芪100份、桑白皮50份、五加皮50份、三七粉10份、薄荷醇2份，均以重量份数计。
6.根据权利要求4或5所述的外用敷料组合物，其中所述外用敷料是面膜。
7.制备根据权利要求1-6任一项所述组合物的方法，包括将所述重量份的黄芪、桑白皮、五加皮、三七粉精确称量后，加入常温自来水浸泡0.5-2小时，大火烧开后小火煎煮20-40分钟后过滤，静置后取上清液，再与所述重量份的芦荟凝胶和薄荷醇一起置于粉碎机中于8000-12000r/min下搅拌混合3-5分钟，通过纱布过滤，取滤液与外用敷料材料一起制成外用敷料组合物。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述外用敷料是面膜。
9.根据权利要求1-6任一项所述的组合物在制备用于预防、减轻或治疗放射性皮炎的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，所述所述放射性皮炎是急性放射性皮炎，优选ctcae标准3级以上急性放射性皮炎。
技术总结