本发明涉及一种酮洛芬透皮贴剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术：
透皮贴剂是经透皮进行给药的系统，其在皮肤表面给药，药物经过皮肤由毛细血管进入全身血液循环，达到有效血液浓度，并在各组织或病变部位起治疗或预防作用的剂型。其主要特性是可以避免肝脏首过效应和防止胃肠道的破坏，能在相对较长的时间内维持恒定的血药浓度，减少用药次数。
酮洛芬，化学名为a-甲基-3-苯甲酰基-苯乙酸(c16h14o3)，是一种非甾体解热镇痛抗炎药物(nsaid)，具有消炎、镇痛、解热作用，其可抑制环氧合酶和脂氧酶，减少缓激肽的作用，从而起到减轻炎症损伤部位疼痛感觉的作用。临床用于各种关节炎：风湿、类风湿性关节炎、痛风性关节炎、强直性脊柱炎、骨性关节炎等及各种疼痛：痛经、术后痛、牙痛及癌性疼痛等。
目前临床上仅有酮洛芬的口服制剂和粉针剂，如中国专利cn102008462公布了酮洛芬的缓释片，中国专利cn1264505公布了酮洛芬的粉针剂。口服酮洛芬易引起消化道反应如胃部疼痛、恶心、呕吐、溃疡、出血等；注射用酮洛芬制备工艺复杂，设备要求高，稳定性有待考察，临床上需要肌肉或静脉注射用药，注射用药副作用较大，在药剂配制方面和机体顺应性方面都存在许多问题，且操作繁琐、耗时并增加患者疼痛感。另外，若将酮洛芬制成胶囊，对于吞咽困难患者吞服胶囊不适用。
因此，研究一种含有酮洛芬的透皮贴剂并用于临床治疗具有重要意义。
技术实现要素：
本发明针对现有技术存在的不足，提供一种酮洛芬透皮贴剂及其制备方法，具体技术方案如下：
一种酮洛芬透皮贴剂，包含背衬层、含药胶体层和防粘层，所述含药胶体层包含酮洛芬、保湿剂、吸收促进剂、胶体基质材料和附加剂，各组分的质量百分比如下：
以上各组分质量百分比之和为100％；
所述胶体基质材料包含粘着性基质、填充剂和交联剂。
作为上述技术方案的改进，所述保湿剂选自丙二醇、甘露醇、山梨醇、聚乙二醇、乙醇、甘油、羊毛脂中的一种或多种。
作为上述技术方案的改进，所述吸收促进剂选自油酸、醋酸乙酯、氮酮、吐温、十二烷基硫酸钠、乙醇、丙二醇、肉豆蔻酸异丙酯、月桂醇、薄荷醇、吡咯烷酮类、水杨酸中的一种或多种。
作为上述技术方案的改进，所述粘着性基质选自热熔压敏胶、橡胶、凝胶、阿拉伯胶、琼脂、羧甲基淀粉、琼脂中的一种或多种；所述填充剂选自滑石粉、氧化锌、硅藻土、白陶土中的一种或多种；所述交联剂选自氢氧化铝、氯化铝、硝酸铝、氯化钙、硫酸铝钾、硝酸钙、氢氧化钙、铝酸镁中的一种或多种。
作为上述技术方案的改进，所述附加剂为防腐剂、抗氧剂中的一种或多种。
作为上述技术方案的改进，所述防腐剂选自羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯、山梨酸中的一种或多种；所述抗氧剂选自亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、维生素d、维生素e、半胱氨酸中的一种或多种。
作为上述技术方案的改进，所述背衬层的材料为双向弹力无纺布，所述防粘层的材料为透明的聚酯膜。
作为上述技术方案的改进，所述含药胶体层的各组分的质量百分比如下：
以上各组分质量百分比之和为100％。
所述酮洛芬透皮贴剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、按照配方量称取原料，将保湿剂、酮洛芬加热搅拌溶解，加热温度为40-70℃，加入吸收促进剂搅拌至溶解，最后加入附加剂搅拌混合得到混合料；
步骤二、将填充剂和交联剂混合均匀后与粘着性基质一并加热熔化至物料呈可流动的状态得到胶体基质材料，加热温度控制在120℃以上；
步骤三、将混合料加入到胶体基质材料中，加热搅拌均匀并保温得到胶浆；
步骤四、将胶浆均匀地涂布在背衬层的正面，同时将防粘层贴附在胶浆的表面，控制含膏量在0.5±10％g/100cm2；经过分切、包装即得到酮洛芬透皮贴剂。
本发明的有益效果：
1、本发明所述酮洛芬透皮贴剂可提高疼痛部位的局部药物浓度，可通过控制给药面积的大小调整给药剂量，也可随时中断给药，使用方便，提高用药的顺应性。
2、所述酮洛芬透皮贴剂的透皮吸收效果好，透气性好，与皮肤贴合性好且易剥离，无异味，制备工艺简单易实现，稳定性好，用于治疗风湿类/风湿性关节炎，临床效果佳。
3、所述酮洛芬透皮贴剂在给患者给药时，给药效果在6h内达到峰值，作用时间长达12h，具有优异的疗效；并且，所述酮洛芬透皮贴剂无皮肤刺激和过敏反应，安全性高，适合关节炎患者给药。
4、本发明提供的酮洛芬透皮贴剂的制备方法，其操作方便，设备条件要求不高，涂布工艺简单，极易实现，且后处理简单，适合工业化生产。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
配方1(各组分以wt％计)
所述酮洛芬透皮贴剂的制备方法为：
1、将配方量的丙二醇和甘油搅拌混合均匀，分次加入配方量的酮洛芬，搅拌溶解，可水浴加热，加热溶解温度为40-70℃，加入肉豆蔻酸异丙酯和氮酮混合至溶解，最后加入羟苯甲酯和硫代硫酸钠搅拌混合得到混合料。
2、将氧化锌、氢氧化钙和硫酸铝钾混合均匀后与热熔压敏胶一同加热熔化，温度控制在120℃以上，使得到的胶体基质材料形成可流动的状态。
3、将混合料加入胶体基质材料中，加热搅拌均匀并保温得到胶浆。
4、利用涂布机进行涂布作业，控制涂布速度和涂胶的厚度，将所述胶浆均匀地涂布在背衬层上，同时将防粘层贴附在含药的胶浆上，监测透皮贴剂的含膏量，控制在0.5±10％g/100cm2。在涂布机的末端装有圆切刀进行分切，调整切刀位置到每卷130mm，多余部分废除。
5、涂布一定长度后，取下布卷安装到切片机上，按照7cm×12cm的尺寸进行分切，按照包装要求进行包装即得到成品。
实施例2
配方2(各组分以wt％计)
所述酮洛芬透皮贴剂的制备方法为：
1、将配方量的丙二醇和甘油搅拌混合均匀，分次加入配方量的酮洛芬，搅拌溶解，可水浴加热，加热溶解温度为40-70℃，加入肉豆蔻酸异丙酯和氮酮混合至溶解，最后加入羟苯甲酯和硫代硫酸钠搅拌混合得到混合料。
2、将氧化锌、氢氧化钙和硫酸铝钾混合均匀后与热熔压敏胶一同加热熔化，温度控制在120℃以上，使得到的胶体基质材料形成可流动的状态。
3、将混合料加入胶体基质材料中，加热搅拌均匀并保温得到胶浆。
4、利用涂布机进行涂布作业，控制涂布速度和涂胶的厚度，将所述胶浆均匀地涂布在背衬层上，同时将防粘层贴附在含药的胶浆上，监测透皮贴剂的含膏量，控制在0.5±10％g/100cm2。在涂布机的末端装有圆切刀进行分切，调整切刀位置到每卷130mm，多余部分废除。
5、涂布一定长度后，取下布卷安装到切片机上，按照7cm×12cm的尺寸进行分切，按照包装要求进行包装即得到成品。
实施例3
配方3(各组分以wt％计)
所述酮洛芬透皮贴剂的制备方法为：
1、将配方量的丙二醇和甘油搅拌混合均匀，分次加入配方量的酮洛芬，搅拌溶解，可水浴加热，加热溶解温度为40-70℃，加入肉豆蔻酸异丙酯和氮酮混合至溶解，最后加入羟苯甲酯和硫代硫酸钠搅拌混合得到混合料。
2、将氧化锌、氢氧化钙和硫酸铝钾混合均匀后与热熔压敏胶一同加热熔化，温度控制在120℃以上，使得到的胶体基质材料形成可流动的状态。
3、将混合料加入胶体基质材料中，加热搅拌均匀并保温得到胶浆。
4、利用涂布机进行涂布作业，控制涂布速度和涂胶的厚度，将所述胶浆均匀地涂布在背衬层上，同时将防粘层贴附在含药的胶浆上，监测透皮贴剂的含膏量，控制在0.5±10％g/100cm2。在涂布机的末端装有圆切刀进行分切，调整切刀位置到每卷130mm，多余部分废除。
5、涂布一定长度后，取下布卷安装到切片机上，按照7cm×12cm的尺寸进行分切，按照包装要求进行包装即得到成品。
实施例4
对实施例1-3所制得的酮洛芬透皮贴剂进行了质量测试：释放度、含量、含量均匀度、微生物限度。
释放度检测：按照中国药典2020版四部溶出度与释放度测定法(通则0931第四、五法)测定，以脱气水900ml为释放介质，温度32±0.5℃，转速100rpm，取样10cm2的贴片，经30、60、120、240min取样5ml并同时加入同体积同温度水溶液补液，pes膜滤过，弃去初滤液2ml，作为供试品溶液。另精密量取对照品适量，乙醇溶解后制成含酮洛芬浓度为5ug/ml的溶液为对照品溶液。按照含量测定项下的方法测定，计算出不同时间的释放度。240min释放达到标示量的80％以上符合内控标准。
含量：采用高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定，碳十八填充柱，以甲醇-乙腈-3％醋酸铵溶液(醋酸调节ph为6.0±0.05)为流动相，流速为每分钟1.0ml，柱温为40℃，检测波长为220nm，理论塔板数按照酮洛芬计不低于2500。供试品溶液取本品5片，除去防粘层，剪成小块加入氯仿超声使酮洛芬溶解，用乙醇稀释定容至50ml，精密量取供试品溶液精密量取本品5ml，置50ml量瓶中，加溶剂适量振摇使溶解，用溶剂稀释至刻度，摇匀。对照品溶液精密称取对照品适量，置10ml量瓶中，加溶剂适量超声使溶解，用溶剂稀释至刻度，摇匀。精密量取1ml，置10ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，制得10ug/ml的溶液。精密量取供试品溶液与对照品溶液20ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算供试品中c16h14o3的含量，含量应为标示量的80.0-120.0％。
含量均匀度：按照中国药典2020版四部通则0941检查，取10片贴剂，照含量测定项下的方法测定每片的含量，限度为±20％，若a 2.2s≤l(l＝25.0)，则供试品含量均匀度符合规定。其中s为标准差，a为含量标示量与均值之差的绝对值。
微生物限度：取本品，照非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法(中国药典2020年版四部通则1105)和控制菌检査法(中国药典2020年版四部通则1106)及非无菌药品微生物限度标准(中国药典2020年版四部通则1107)检查，应符合规定。
取实施例1-3所得到的成品，分别标记为样品1、样品2、样品3，按照以上方法和检测项对样品1-3进行检测，各项指标合格，为考察其在其他条件下的稳定性，进行了长期和加速试验，按照中国药典2020版规定考察条件放置样品，加速考察3个月、长期考察9个月样品的检测结果见下表1。
表1为样品1-3稳定性检验结果
由测定结果可知：样品1-3的各指标符合要求，且在加速和长期条件下分别放置3个月和9个月其释放度、含量、含量均匀度和微生物限度仍符合要求，变化趋势不大，且并未出现含药胶体层淌水和粘性下降现象，产品质量稳定，对储存条件要求不高。
临床效果测试
选择200名受试者，年龄50周岁以上，其中100名男性，100名女性，都患有不同程度的风湿性膝关节炎和胯关节炎。风湿性关节炎的主要临床表现为慢性、对称性滑膜关节炎和关节病变，以关节和肌肉游走性酸楚、红肿、疼痛为特征，与a组乙型溶血性链球菌感染有关，寒冷、潮湿等因素可诱发本病。目前可选择手术切除关节滑膜，但后遗症较多，术后损伤较大。本发明的临床试验挑选样品1-3参加测试，每人将膏药贴于患处，一日一贴，连续五天，每名受试者每日填写体验报告。可根据效果选择不同级别：关节酸楚、红肿、疼痛明显减轻，活动可自如为痊愈；关节酸楚、红肿、疼痛减轻多半，活动明显改善为效果显著；关节酸楚、红肿、疼痛减轻，活动改善不明显或不自如为好转；关节酸楚、红肿、疼痛无缓解，活动无改善为无效。体验报告显示：风湿性膝关节炎痊愈的120名，效果显著的60名，好转的18名；风湿性胯关节炎痊愈的90名，效果显著的100名，好转的6名，临床效果显著，具体测试结果见表2。
表2为临床效果测试结果
在上述实施例中，需要对酮洛芬透皮贴剂中的保湿剂、吸收促进剂、胶体基质材料中的各组成的材料选择以及配比进一步筛选，尤其是对皮肤的刺激性试验和渗透行为的考察。临床的各类关节炎患者，通常都有一个通病，即长期大量使用各种透皮贴剂或膏药，患者的患处皮肤会高度敏感，易发生过敏。因此，需要特别考察对皮肤的刺激性试验。《皮肤的刺激性试验》方法为：
将新西兰家兔(体重约2kg)的背部脊柱两侧毛用脱毛剂脱掉，每侧约5cm×10cm。其中一侧(如左侧)脱毛区在消毒后用手术刀作十字形划破皮肤至轻微渗血，然后消毒，72h后划破皮肤自然愈合。采用家兔的左右侧脱毛区互为对照，由于一侧皮肤为伤口愈合新生皮肤，对透皮贴剂的敏感度更高。取50只健康家兔，雌雄各半。在家兔两侧均涂抹含药胶体层中的胶浆。给药24小时，清除胶浆后，在0、24、48h观察并记录涂药部位有无红斑和水肿等情况；如果有红斑或水肿情况可根据红斑和水肿的面积大小进行评分并分析，作刺激性强度评价。
《稳定性试验》方法为：将透皮贴剂在40℃、rh75％的条件下进行加速试验6个月，考察药物(如酮洛芬)含量。
《药物透皮试验》：可采用透皮扩散试验仪，采用franz扩散池，接收液药物分析采用高效液相色谱仪，以小鼠的腹部皮肤作为渗透皮肤，透皮渗透6h、12h后计算透皮渗透速率。
所述保湿剂优选为丙二醇和甘油混合，丙二醇和甘油之间的质量比为(2-5):1，例如可选择为2:1，4:1；最优配比为5:1；含药胶体层中丙二醇的质量分数小于或等于10％。对于保湿剂的选择，考虑到皮肤的刺激性，经过《皮肤的刺激性试验》筛查，甘油对皮肤的刺激性最低，而丙二醇、甘露醇、山梨醇、聚乙二醇、乙醇、羊毛脂等在《皮肤的刺激性试验》中，会对家兔右侧的脱毛区(刚愈合的皮肤)产生红斑/过敏反应。在保湿剂中，当甘油的质量不变，通过不断降低丙二醇的质量，最直接的表现是，在制作工艺中，加热溶解时间不断提高，并且在《稳定性试验》中，会导致透皮贴剂的稳定性变差；如丙二醇和甘油之间的质量比为2:1时，酮洛芬的含量下降超过20％；而在质量比为5:1时，酮洛芬的含量下降不超过5％。与甘油一样会造成透皮贴剂的稳定性变差的还有甘露醇、山梨醇和羊毛脂，其他的如聚乙二醇和乙醇则对透皮贴剂的稳定性影响不大，与丙二醇相差不大。经过《皮肤的刺激性试验》选择，当在该透皮贴剂中，丙二醇的含量在12％以下，即使是对新愈合的皮肤，贴敷48h也不会发生红斑和水肿。因此，最终确定丙二醇和甘油之间的最优质量比为5:1。并且，添加甘油，还能够显著提高该透皮贴剂与皮肤之间的贴合性。
在将丙二醇、甘油和酮洛芬进行搅拌溶解时，加热溶解温度为40-70℃，溶解温度可以为40℃、50℃、60℃、70℃，随着温度的升高，所需加热溶解时间越短；但是，温度越高，会对药物成分的稳定性造成影响。而温度过低，则会影响酮洛芬在溶剂中的溶解。
所述吸收促进剂优选肉豆蔻酸异丙酯和氮酮，肉豆蔻酸异丙酯和氮酮的最优质量比为3:2；含药胶体层中肉豆蔻酸异丙酯的质量分数为3-6％，最优为6％。首先，如果单独吸收促进剂全部选择氮酮，在《皮肤的刺激性试验》，即使是非刚愈合的皮肤，也会出现大面积的红斑，甚至出现个别水肿现象。而在油酸、醋酸乙酯、氮酮、吐温、十二烷基硫酸钠、乙醇、丙二醇、肉豆蔻酸异丙酯、月桂醇、薄荷醇、吡咯烷酮类、水杨酸中油酸和肉豆蔻酸异丙酯对非刚愈合的皮肤刺激性都非常小，基本上不会出现红斑。而相对于氮酮来说，在相同的透皮渗透速率下，油酸和肉豆蔻酸异丙酯所需含量(其在含药胶体层中的质量分数)分别为12.5％和6％，这也说明油酸所产生的促进吸收效果要比肉豆蔻酸异丙酯差。本领域公知：相对于口服用药来说，透皮贴剂带来的给药效果差，因此理论上透皮贴剂的药物负载量越大，其给药效果越好；但是药物负载量越大，其越容易带来不良反应；因此，为保障用药安全性，制备的透皮贴剂需要严格控制药物负载量、透皮渗透速率和累积渗透量。在吸收促进剂中，在肉豆蔻酸异丙酯的含量不变情况下，肉豆蔻酸异丙酯和氮酮的比例过高，易导致透皮渗透速率和累积渗透量双双下降；如果肉豆蔻酸异丙酯和氮酮的比例过小，那么易带来较为严重的过敏反应。
本发明采用肉豆蔻酸异丙酯和氮酮作为吸收促进剂，并限定二者之间的质量比为3:2，其在6h时透皮渗透速率能够达到0.93±0.19μg/(cm2·h)，12h时的透皮渗透速率能够达到0.81±0.12μg/(cm2·h)，渗透效果优异。当单用肉豆蔻酸异丙酯时，其在6h时透皮渗透速率为0.51±0.07μg/(cm2·h)；当单用氮酮时，其在6h时透皮渗透速率为0.79±0.18μg/(cm2·h)；也就是说，肉豆蔻酸异丙酯和氮酮作为吸收促进剂，并限定二者之间的质量比为3:2，能够带来最好的渗透效果。如果肉豆蔻酸异丙酯的含量过高，如含药胶体层中肉豆蔻酸异丙酯的质量分数超过6％，会导致含药胶体层的粘度越高，出现酮洛芬的透皮渗透速率下降的现象发生。
对于同样的类芳基丙酸类非甾体抗炎药，如非诺洛芬，使用氮酮作为吸收促进剂，百分含量为10％，非诺洛芬在6h时透皮渗透速率只有0.74±0.15μg/(cm2·h)，12h时的透皮渗透速率为0.53±0.09μg/(cm2·h)。
如果保湿剂只选用对酮洛芬溶解度最好的乙醇，而不是选用丙二醇和甘油，最终制成的对照品，其含量均匀度超过20。也就是说，如果换成对酮洛芬溶解度好的保湿剂，其不利于保证透皮贴剂的稳定性。
其中，粘着性基质优选热熔压敏胶，热熔压敏胶作为常用粘着性基质，可选用武汉百消堂健康科技有限公司的医用压敏胶，其主要成分为马来胶。填充剂优选氧化锌。交联剂优选氢氧化钙和硫酸铝钾，二者质量比优选为5:3；相对于钙盐来说，如果交联剂中的铝盐含量过多，会使得交联后的胶体基质材料易对刚愈合的皮肤造成刺激，从而产生大量面积超过0.5cm的红斑；相对于硝酸盐来说，硫酸盐和氧化物能够进一步提高交联后的胶体基质材料的粘度，从而使得热熔压敏胶具有良好的压敏性。相对于氢氧化钙、氢氧化铝、铝酸镁来说，添加硫酸铝钾减少了弹性体材料双键数量，直观表现就是酮洛芬在粘着性基质中的流动性好；不添加硫酸铝钾，6h时透皮渗透速率会下降23.7％，12h时透皮渗透速率只下降10.5％，这从侧面证明如果不添加硫酸铝钾，会影响酮洛芬在粘着性基质中的流动性，从而影响酮洛芬在6h内的透皮渗透速率，为保证给药浓度，需要延长作用时间。
本发明中，酮洛芬透皮贴剂使用热熔压敏胶为基质材料，载药量大、透皮吸收效果较好、对皮肤刺激性小、无易过敏成分、无污染，优于传统橡胶贴膏剂。
所述防腐剂优选羟苯甲酯，所述抗氧剂优选硫代硫酸钠。
本发明所述酮洛芬透皮贴剂不添加任何香料和色素。所述酮洛芬透皮贴剂，其透皮吸收效果好，透气性好，与皮肤贴合性好，无异味，制备工艺简单易实现，稳定性好，用于治疗风湿类风湿性关节炎，临床效果佳。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
1.一种酮洛芬透皮贴剂，包含背衬层、含药胶体层和防粘层，其特征在于，所述含药胶体层包含酮洛芬、保湿剂、吸收促进剂、胶体基质材料和附加剂，各组分的质量百分比如下：
以上各组分质量百分比之和为100％；
所述胶体基质材料包含粘着性基质、填充剂和交联剂。
2.根据权利要求1所述的一种酮洛芬透皮贴剂，其特征在于，所述保湿剂选自丙二醇、甘露醇、山梨醇、聚乙二醇、乙醇、甘油、羊毛脂中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的一种酮洛芬透皮贴剂，其特征在于，所述吸收促进剂选自油酸、醋酸乙酯、氮酮、吐温、十二烷基硫酸钠、乙醇、丙二醇、肉豆蔻酸异丙酯、月桂醇、薄荷醇、吡咯烷酮类、水杨酸中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的一种酮洛芬透皮贴剂，其特征在于，所述粘着性基质选自热熔压敏胶、橡胶、凝胶、阿拉伯胶、琼脂、羧甲基淀粉、琼脂中的一种或多种；所述填充剂选自滑石粉、氧化锌、硅藻土、白陶土中的一种或多种；所述交联剂选自氢氧化铝、氯化铝、硝酸铝、氯化钙、硫酸铝钾、硝酸钙、氢氧化钙、铝酸镁中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的一种酮洛芬透皮贴剂，其特征在于，所述附加剂为防腐剂、抗氧剂中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的一种酮洛芬透皮贴剂，其特征在于，所述防腐剂选自羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯、山梨酸中的一种或多种；所述抗氧剂选自亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、维生素d、维生素e、半胱氨酸中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的一种酮洛芬透皮贴剂，其特征在于，所述背衬层的材料为双向弹力无纺布，所述防粘层的材料为透明的聚酯膜。
8.根据权利要求1所述的一种酮洛芬透皮贴剂，其特征在于，所述含药胶体层的各组分的质量百分比如下：
以上各组分质量百分比之和为100％。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的一种酮洛芬透皮贴剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤一、按照配方量称取原料，将保湿剂、酮洛芬加热搅拌溶解，加热温度为40-70℃，加入吸收促进剂搅拌至溶解，最后加入附加剂搅拌混合得到混合料；
步骤二、将填充剂和交联剂混合均匀后与粘着性基质一并加热熔化至物料呈可流动的状态得到胶体基质材料，加热温度控制在120℃以上；
步骤三、将混合料加入到胶体基质材料中，加热搅拌均匀并保温得到胶浆；
步骤四、将胶浆均匀地涂布在背衬层的正面，同时将防粘层贴附在胶浆的表面，控制含膏量在0.5±10％g/100cm2；经过分切、包装即得到酮洛芬透皮贴剂。
技术总结