本发明属于医药技术领域，具体涉及一种头孢克洛缓释片及其制备方法。
背景技术：
头孢克洛属第二代口服头孢菌素，对多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均具有很强的杀灭作用，主要用于治疗呼吸道感染、泌尿道感染、淋病菌感染、中耳炎等症。目前头孢克洛的剂型有片剂、胶囊剂、颗粒剂、缓释微丸、缓释片和分散片等多个剂型。
头孢克洛普通制剂一般日服用量为三次，服用次数多，给患者带来不便，而头孢克洛缓释片恰好弥补了这一缺陷，不仅保持其原有的抗菌特性，且具有减少服药次数、改善依从性的优点，从而提高病人的依从性。
目前市面上的缓释剂大部分均采用湿法制粒后压片，虽然缓释作用明显，但放样过程中成品杂质增加明显；且原料繁多，制备过程复杂，产业化难度大。
因此，亟需提供一种制备工艺简单，药物释放恒定，且产品稳定性良好，放样过程中成品杂质产生少的头孢克洛缓释片。
技术实现要素：
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种头孢克洛缓释片，其制备工艺简单，药物释放恒定，且产品稳定性良好，放样过程中成品杂质产生少。
发明构思：本发明以聚氧乙烯水溶性树脂为骨架材料，配合肠溶型阻滞剂，采用直接压片工艺制备头孢克洛缓释片，能够避免传统的湿法制粒后压片导致的湿热不稳定杂质增多，也改善了干法制粒中工序复杂的问题。制得的成品缓释性能明显，且稳定性良好。
本发明的第一方面提供一种头孢克洛缓释片。
具体的，一种头孢克洛缓释片，包括内核和包衣，所述内核的组分包括头孢克洛、聚氧乙烯水溶性树脂和肠溶型阻滞剂，所述聚氧乙烯水溶性树脂的质量占所述内核的质量的15.0％-30.0％。
优选的，按重量百分比计，所述内核包括以下组分：62.0％-80.0％的头孢克洛、15.0％-30.0％的聚氧乙烯水溶性树脂、1.0％-8.0％的肠溶型阻滞剂。
聚氧乙烯水溶性树脂流动性良好，亲水性强，遇水后迅速水化，形成凝胶，进而控制药物成分的溶出；且由于聚氧乙烯水溶性树脂自身具有润滑性，本发明通过控制聚氧乙烯水溶性树脂的用量，使头孢克洛缓释片中无需再额外加入润滑剂，压片过程中也无粘冲现象出现；更重要的是，因为无需加入润滑剂，原辅料只需一次混合即可压片，节约了工序，生产成本显著降低。
优选的，所述内核还包括助流剂，所述助流剂的质量占所述内核的质量的0.1％-1.5％。
优选的，所述头孢克洛缓释片，按重量百分比计，所述内核包括以下组分，65.0％-80.0％的头孢克洛、15.0％-30.0％的聚氧乙烯水溶性树脂、1.0％-5.0％的肠溶型阻滞剂和0.1％-0.15％的助流剂。
优选的，所述头孢克洛缓释片中头孢克洛的规格为0.3g-0.5g。
优选的，所述聚氧乙烯水溶性树脂选自wsr-301nf、wsrcoagulantnf或wsr-303nf中的至少一种。
优选的，所述肠溶型阻滞剂选自肠溶材料丙烯酸树脂lh-55、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素酞酸酯或聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯中的至少一种。头孢克洛口服后主要吸收部位是胃及小肠上部，当选用水溶性骨架材料时，药物释放较快，达不到缓释目的。而本发明采用上述肠溶型阻滞剂，配合聚氧乙烯水溶性树脂，能够使药物达到良好的缓释效果，且在放置中药物稳定性强。
优选的，所述助流剂为滑石粉、二氧化硅或硅胶中的至少一种。
优选的，所述包衣为胃溶型包衣，所述包衣的材料选自羟丙甲基纤维素、羟丙纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。
本发明的第二方面提供一种头孢克洛缓释片的制备方法。
具体的，一种头孢克洛缓释片的制备方法，包括以下步骤：
将所述内核组分混合，压片，包衣，制得所述头孢克洛缓释片；所述混合的时间为35-60min；所述压片的压力为6-16kn。
由于头孢克洛不耐湿热，因此在制剂过程中，湿法制粒、干燥等过程会严重影响头孢克洛的稳定性。本发明提供的制备方法通过对粉末直接压片，不仅减少制备工序，而且有效地控制了放样过程中杂质的产生，制得的产品稳定性强。
所述制备方法中的关键在于原料的选取，配合工艺的设置。如将本发明中的骨架材料换用其他水溶解性材料，如羟丙甲纤维素(hpmc)、羟丙基纤维素(hpc)、丙烯酸树脂ⅳ号、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚乙烯缩乙醛二乙氨乙酸(aea)等，在其余配方和制备方法不变的情况下，压片过程均出现粘冲，无法顺利压片。而制备中混合的时间与压片的压力也是至关重要的。由于本发明工艺为原辅料混合后直接压片，混合时间过短物料无法混匀，尤其是关键辅料骨架材料及阻滞材料不能与头孢克洛原料混合均匀，影响缓释效果；混合时间过长，已混合均匀的物料会因过度混合出现再次分层现象。当压片的压力偏小时，所得缓释片较松散，释放过快；压力过大，所得缓释片过于致密，释放过慢，均达不到缓释目的。
优选的，所述混合的时间为40-60min。
优选的，所述压片的压力10-16kn，所述压片的转速10-20转/分钟。
具体的，一种头孢克洛缓释片的制备方法，包括以下步骤：
称取处方量原辅料，分别过筛，在混合机混合35-60分钟，备用；设定压片机的压力为6-16kn，转速10-20转/分钟，进行压片；采用胃溶型包衣液进行包衣，包衣后成品增重2～5％，制得所述头孢克洛缓释片。
本发明的第三方面提供一种头孢克洛缓释片的应用。
所述头孢克洛缓释片用于抗感染，优选用于治疗呼吸道感染、泌尿道感染、淋病菌感染、中耳炎等症。
相对于现有技术，本发明的有益效果如下：
(1)本发明以聚氧乙烯水溶性树脂为骨架材料，配合肠溶型阻滞剂，通过控制聚氧乙烯水溶性树脂的质量占比为15％-30％，使制得的缓释片药物释放恒定，缓释性能优异，产品稳定性良好，放样过程中成品杂质产生少。
(2)本发明提供的头孢克洛缓释片原料组成少，不含润滑剂，采用直接压片的方式，其制备步骤少，工艺简单，容易操作，适用于工业化大量生产。
具体实施方式
为了让本领域技术人员更加清楚明白本发明所述技术方案，现列举以下实施例进行说明。需要指出的是，以下实施例对本发明要求的保护范围不构成限制作用。
以下实施例中所用的原料、试剂或装置如无特殊说明，均可从常规商业途径得到，或者可以通过现有已知方法得到。
实施例1
一种头孢克洛缓释片，包括内核和包衣，内核包括以下组分：
成膜材料：羟丙甲基纤维素(胃溶型包衣液)。
其制备方法如下：
称取处方量原辅料，分别过筛，在混合机混合60分钟，备用；设定压片机压力为6kn，转速为12转/分钟，进行压片，得素片。所得素片采用60％乙醇溶液配制胃溶型包衣液，包衣，包衣后成品增重3％。
实施例2
一种头孢克洛缓释片，包括内核和包衣，内核包括以下组分：
成膜材料：羟丙纤维素(胃溶型包衣液)。
其制备方法如下：
称取处方量原辅料，分别过筛，在混合机混合40分钟，备用；设定压片机压力为15kn，转速为10转/分钟，进行压片，得素片。所得素片采用60％乙醇溶液配制胃溶型包衣液，包衣，包衣后成品增重3％。
实施例3
一种头孢克洛缓释片，包括内核和包衣，内核包括以下组分：
成膜材料：聚乙烯吡咯烷酮(胃溶型包衣液)。
其制备方法如下：
称取处方量原辅料，分别过筛，在混合机混合40分钟，备用；设定压片机的压力为6kn，转速为15转/分钟，进行压片，得素片。所得素片采用60％乙醇溶液配制胃溶型包衣液，包衣，包衣后成品增重3％。
对比例1
对比例1与实施例1最大的区别在于：骨架材料聚氧乙烯水溶性树脂的质量百分比为31％，超出本发明保护的范围。
一种头孢克洛缓释片，包括内核和包衣，内核包括以下组分：
成膜材料：羟丙甲基纤维素(胃溶型包衣液)。
其制备方法如下：
称取处方量原辅料，分别过筛，在混合机混合60分钟，备用；设定压片机的压力为6kn，转速为12转/分钟，进行压片，得素片。所得素片采用60％乙醇溶液配制胃溶型包衣液，包衣，包衣后成品增重3％。
对比例2
对比例2与实施例1最大的区别在于：骨架材料聚氧乙烯水溶性树脂的质量百分比为14.7％，超出本发明保护的范围。
一种头孢克洛缓释片，包括内核和包衣，内核包括以下组分：
成膜材料：羟丙甲基纤维素(胃溶型包衣液)。
其制备方法如下：
称取处方量原辅料，分别过筛，在混合机混合40分钟，备用；设定压片机的压力为15kn，转速为10转/分钟，进行压片，得素片。所得素片采用60％乙醇溶液配制胃溶型包衣液，包衣，包衣后成品增重3％。
对比例3
对比例3与实施例1最大的区别在于：混合时间过长，超出本发明保护的范围。
一种头孢克洛缓释片，包括内核和包衣，内核包括以下组分：
成膜材料：羟丙甲基纤维素(胃溶型包衣液)。
其制备方法如下：
称取处方量原辅料，分别过筛，在混合机混合65分钟，备用；设定压片机的压力为6kn，转速为12转/分钟，进行压片，得素片。所得素片采用60％乙醇溶液配制胃溶型包衣液，包衣，包衣后成品增重3％。
对比例4
对比例4与实施例1最大的区别在于：混合时间过短，超出本发明保护的范围。
一种头孢克洛缓释片，包括内核和包衣，内核包括以下组分：
成膜材料：羟丙甲基纤维素(胃溶型包衣液)。
其制备方法如下：
称取处方量原辅料，分别过筛，在混合机混合30分钟，备用；设定压片机的压力为6kn，转速为12转/分钟，进行压片，得素片。所得素片采用60％乙醇溶液配制胃溶型包衣液，包衣，包衣后成品增重3％。
对比例5
对比例5与实施例1最大的区别在于：压片的压力过大，超出本发明保护的范围。
一种头孢克洛缓释片，包括内核和包衣，内核包括以下组分：
成膜材料：羟丙甲基纤维素(胃溶型包衣液)。
其制备方法如下：
称取处方量原辅料，分别过筛，在混合机混合60分钟，备用；设定压片机的压力为18kn，转速为12转/分钟，进行压片，得素片。所得素片采用60％乙醇溶液配制胃溶型包衣液，包衣，包衣后成品增重3％。
对比例6
对比例6与实施例1最大的区别在于：压片的压力过小，超出本发明保护的范围。
一种头孢克洛缓释片，包括内核和包衣，内核包括以下组分：
成膜材料：羟丙甲基纤维素(胃溶型包衣液)。
其制备方法如下：
称取处方量原辅料，分别过筛，在混合机混合60分钟，备用；设定压片机的压力为5kn，转速为12转/分钟，进行压片，得素片。所得素片采用60％乙醇溶液配制胃溶型包衣液，包衣，包衣后成品增重3％。
对比例7
本实施例参照专利cn102525985a，采用湿法制粒的方法制备了一种头孢克洛缓释片，具体过程为：头孢克洛375mg、壳聚糖150mg、乳糖75mg、95％乙醇适量、硬脂酸镁3mg，并通过如下方法制成，将头孢克洛、壳聚糖、乳糖分别过100目筛，称取处方量的整数倍，混匀，加适量95％乙醇，20目筛制湿颗粒，40摄氏度烘箱干燥2小时，20目筛整粒，加硬脂酸镁混匀，压片。
产品效果测试
(1)释放度试验
取实施例1-3和对比例1-7制得的头孢克洛缓释片，按照溶出度测定法篮法，以0.1mol/l盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，在1小时、2小时与4小时分别取溶出液7ml(及时在操作容器中补充上述溶出介质7ml)，滤过，精密量取续滤液3ml，置50ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取头孢克洛对照品约25mg，精密称定，置于100ml容量瓶中，加溶出介质溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置于50ml容量瓶中，加入溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液(含1ml约含头孢克洛25μg)。照紫外分光光度法，在265nm的波长出测定吸光度，按公式计算每片的释放量。测试结果见表1。
表1各实施例和对比例平均释放度均值比较(％)
结果显示，实施例1-3和对比例5制备的头孢克洛缓释片，满足释放限度要求(即1h释放度为20％-40％，2h为40％-75％，4h为80％以上)。
(2)稳定性比较试验
为了进一步验证本发明制备的头孢克洛缓释片的稳定性，将实施例1-3和对比例1-7制得的头孢克洛缓释片与市售制剂进行了加速试验比较。试验条件为温度40℃±2℃，相对湿度75±5％rh，6个月。测试结果见表2。
表2稳定性比较结果(％)
注：其中δ-3异构体相对保留时间0.83，是原料药中主要工艺杂质和降解杂质，δ-3异构反应受碱催化，在较高的ph值或者高温条件下更容易发生，为头孢克洛缓释片最大单杂。
如表2结果显示，在加速试验中，实施例1-3制备的头孢克洛缓释片显示出良好的缓释特性，杂质水平较稳定，且在放样、储存过程中杂质量少于对比例1-7和市售制剂。
1.一种头孢克洛缓释片，包括内核和包衣，其特征在于，所述内核的组分包括头孢克洛、聚氧乙烯水溶性树脂和肠溶型阻滞剂，所述聚氧乙烯水溶性树脂的质量占所述内核的质量的15.0％-30.0％。
2.根据权利要求1所述的头孢克洛缓释片，其特征在于，按重量百分比计，所述内核包括以下组分：62.0％-80.0％的头孢克洛，15.0％-30.0％的聚氧乙烯水溶性树脂，1.0％-8.0％的肠溶型阻滞剂。
3.根据权利要求1所述的头孢克洛缓释片，其特征在于，所述聚氧乙烯水溶性树脂选自wsr-301nf、wsrcoagulantnf或wsr-303nf中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的头孢克洛缓释片，其特征在于，所述肠溶型阻滞剂选自肠溶材料丙烯酸树脂lh-55、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素酞酸酯或聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的头孢克洛缓释片，其特征在于，所述内核还包括助流剂，所述助流剂的质量占所述内核的质量的0.1％-1.5％。
6.根据权利要求5所述的头孢克洛缓释片，其特征在于，所述助流剂为滑石粉、二氧化硅或硅胶中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的头孢克洛缓释片，其特征在于，所述包衣为胃溶型包衣，所述包衣的材料选自羟丙甲基纤维素、羟丙纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。
8.权利要求1-7中任一项所述的头孢克洛缓释片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将所述内核的组分混合，压片，包衣，制得所述头孢克洛缓释片；所述混合的时间为35-60min；所述压片的压力为6-16kn。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述混合的时间为40-60min。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述压片的压力10-16kn；所述压片的转速10-20转/分钟。
技术总结