本发明涉及一种高含量硫氰酸红霉素可溶性粉及其制备方法，属于兽用制剂技术领域。
背景技术：
毒支原体（mg），又称鸡慢性呼吸道病，是鸡的一种慢性呼吸道传染病。近年来，该病不断增加，临床常用药物由于多年使用，已逐渐呈现出耐药现象，疗效不佳。因此，开发新型高效的动物专用抗支原体感染药物势在必行。
硫氰酸红霉素属大环内酯类抗菌药，对革兰氏阳性菌的作用与青霉素相似，但其抗菌谱较青霉素广，敏感的革兰氏阳性菌有金黄色葡萄球菌（包括耐青霉素金黄色葡萄球菌）、肺炎球菌、链球菌、炭疽杆菌、猪丹毒杆菌、李斯特菌、腐败梭菌、气肿疽梭菌等。敏感的革兰氏阴性菌有流感嗜血杆菌、脑膜炎双球菌、布鲁氏菌、巴氏杆菌等。此外，对弯曲杆菌、支原体、衣原体、立克次氏体及钩端螺旋体也有良好作用。
硫氰酸红霉素可溶性粉现有100g:5g(500万单位)和100g:2.5g（250万单位）两种规格，其质量标准收录于《中华人民共和国兽药典》2015年版一部。规定用法用量为：以本品计，混饮：每1l水，鸡2.5g，连用3～5日。折算成成品量：以100g:5g硫氰酸红霉素可溶性粉成品计，混饮：每1000l水，鸡2.5kg，连用3～5日。从当前规模化养殖的现状来看，一栋20000只白羽肉鸡30日龄左右的每天的饮水量约为7000l，换算成100g:5g的硫氰酸红霉素可溶性粉，则需要17.5kg，且当前规模养殖厂大多通过加药器通过水线进行给药，这么大的用量极大的限制了100g:5g硫氰酸红霉素可溶性粉的使用，且辅料成本占据了大量的物流运输、包材、人工费用，造成了很大的浪费。此外，大量的辅料通过饮水给药增加了堵塞水线的几率，足可见现有规格已经基本不太适应当前养殖环境的变化。
可溶性粉是兽药常用剂型，由于储存、运输及使用都很方便，故养殖业更倾向于选择该剂型。硫氰酸红霉素是一种白色结晶粉末，微溶于水，易溶于甲醇、乙醇、丙酮等有机溶剂，但硫氰酸红霉素在使用过程中主要通过饮水给药，为了提高硫氰酸红霉素可溶性粉的稳定性和溶解性，制剂企业通过添加ph调节剂（有机酸等）来提高硫氰酸红霉素可溶性粉的溶解性，或者通过添加大量辅料，制成低含量规格的产品。
添加ph调节剂（有机酸等）来提高硫氰酸红霉素可溶性粉的溶解性，但是在使用时通常会经过浓配进行预溶解，导致浓配溶液ph偏低（ph＜4.0），破坏硫氰酸红霉素的分子结构，影响药效，而进入饮水线后，经过大量水（ph7.0左右）稀释，会使药液浓度升高，导致硫氰酸红霉素析出，影响其稳定性和使用效果；或者通过添加大量辅料，制成低含量规格的产品，但这提高了生产成本和运输成本。因此，现代化畜牧养殖中迫切需要高含量且溶解性好、稳定性好的硫氰酸红霉素可溶性粉。
cn108324689a公开了一种硫氰酸红霉素可溶性粉及其制备方法，但是其通过添加大量辅料制成含量规格较低的产品，增加生产成本和运输成本；需要有机溶剂，对生产安全有较大威胁，需要高温条件，高温会影响硫氰酸红霉素中有效成分红霉素a的稳定性，造成产品质量不可控；需要喷雾干燥，喷雾干燥塔投资费用比较高，且热效率比较低。
技术实现要素：
针对现有技术存在的不足，本发明提供一种高含量硫氰酸红霉素可溶性粉及其制备方法，实现以下发明目的：
硫氰酸红霉素可溶性粉的含量高；
稳定性和溶解性好。
为解决上述技术问题，本发明采取以下技术方案：
一种高含量硫氰酸红霉素可溶性粉，所述可溶性粉，硫氰酸红霉素的质量含量为28-32%；
以下是对上述技术方案的进一步改进：
所述可溶性粉，硫氰酸红霉素的质量含量为30%；
所述可溶性粉，以重量份计，包括以下原料组分：硫氰酸红霉素28-32份、pvpk3028-32份、枸橼酸钠14-16份、无水葡萄糖补足100份。
所述可溶性粉，以重量份计，包括以下原料组分：硫氰酸红霉素30份、pvpk3030份、枸橼酸钠15份、无水葡萄糖补足100份。
一种高含量硫氰酸红霉素可溶性粉的制备方法，所述制备方法包括粉碎、混合。
所述粉碎，对原辅料进行粉碎过75-85目筛处理，优选为80目；
所述混合，将原料混合，混合时间应不少于20分钟；优选为20-25min。
与现有技术相比，本发明取得以下有益效果：
本发明提供一种高含量的硫氰酸红霉素可溶性粉，含量规格为100g:30g（3000万单位），减少了大量辅料的使用，降低了生产、运输和使用成本。
本发明还提供了硫氰酸红霉素可溶性粉的制备方法，提高了硫氰酸红霉素的稳定性和溶解性，为使用时发挥有效药效提供了保障，本发明制备的产品的溶解度可达1500ppm（以硫氰酸红霉素计），30分钟内完全溶解，现有技术的硫氰酸红霉素可溶性粉的溶解度为300ppm（以硫氰酸红霉素计）。
本发明制备的硫氰酸红霉素可溶性粉，成品率在99.5%以上；硫氰酸红霉素可溶性粉在影响因素（光照、高温、高湿）、加速（40℃±2℃，相对湿度75%±5%）、长期（25℃±2℃，相对湿度60%±10%）的试验结果，证明硫氰酸红霉素可溶性粉在选用的包装并且密闭的情况下，可以稳定保存，有效期可达24个月。
本发明制备的100g:30g硫氰酸红霉素可溶性粉，如一栋20000羽白羽肉鸡30日龄左右的每天的饮水量约为7000l，换算成100g:30g的硫氰酸红霉素可溶性粉，只需要2.92kg，极大方便了规模化养殖厂的使用，且节约了资源，节省了大量的人力、物力，具有较好的经济及社会效益。
具体实施方式
实施例1一种高含量硫氰酸红霉素可溶性粉
表1硫氰酸红霉素可溶性粉配方
制备工艺:按处方称取原辅料，粉碎过筛80目，称量配料，混合，包装等。
所述硫氰酸红霉素可溶性粉，硫氰酸红霉素的质量含量为30%，含量标注为100g：30g（3000万单位）；
实施例2固体助溶剂的选择
（1）固体助溶剂种类的选择
初步选定十二烷基硫酸钠、peg6000、pvpk30、枸橼酸钠、泊洛沙姆188等几种固体助溶剂，进行实验设计。实验以硫氰酸红霉素的溶解度、溶解速度为考察指标，以期筛选出合适的助溶剂。考察结果见表2，表3。
具体实验方法为：25℃条件下，在1l水中加入表2、表3所示的硫氰酸红霉素和相应助溶剂的量，每隔5分钟强力振摇30秒钟，观察30分钟内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒，即视为完全溶解。
表2硫氰酸红霉素助溶剂溶解度情况
表3硫氰酸红霉素溶解速度情况
由表2和表3可以看出，硫氰酸红霉素在枸橼酸钠中溶解速度最快，而且枸橼酸钠可作为酸度调节剂，以保证可溶性粉的溶液ph在有效范围内。
硫氰酸红霉素在pvpk30、peg6000及中溶解度都比较高，考虑到peg6000及泊洛沙姆188的熔点较低，在粉碎过程中容易因高温发生胶黏，故选取pvpk30作为增溶剂。
综上所述，我们选取枸橼酸钠和pvpk30两种助溶剂，复配协同作用，来提高硫氰酸红霉素在水中的溶解度。
（2）混合助溶剂配比的确定
硫氰酸红霉素在水中溶解度及溶解速度受混合助溶剂配比变化的影响，结合第一步实验结果，我们选取了几个不同的配比，考察其溶解速度和溶解性能，优选出在0.5h溶解效果最好的一组作为下步配方中助溶剂的配比。实验结果见表4。
实验方法为：1g硫氰酸红霉素对应1g复配助溶剂，25℃条件下，在1l水中加入1g硫氰酸红霉素和1g相应配比的复配助溶剂的量，每隔5分钟强力振摇30秒钟，观察30分钟内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒，即视为完全溶解。
表4助溶剂配比对溶解性能的影响
由表4可以看出，pvpk30和枸橼酸钠的配比在2:1情况下，溶液澄清，全部溶解。因此，将pvpk30和枸橼酸钠合理配比初步定为2:1。
（3）混合助溶剂用量确定
考察了助溶剂用量对硫氰酸红霉素溶解度的影响，pvpk30和枸橼酸钠的质量比在2:1；结果见表5；
表5混合助溶剂用量结果
实验结果可知，助溶剂用量越大，硫氰酸红霉素溶解速度越快、溶解效果越好，在达到1:1.5的时候，已经基本达到溶解硫氰酸红霉素的作用。考虑到生产成本等问题，将硫氰酸红霉素与混合助溶剂用量比例为1:1.5。
实施例3原辅料相容性研究
为证明辅料对原料无不良影响，避免处方设计时选择不宜的辅料，参照《兽用化学药物稳定性研究指导原则》中影响因素的实验方法，进行了原辅料相容性研究。将试制硫氰酸红霉素样品t01、t02、t03分别在强光（4500±500lx）、高温（60℃）和高湿（rh90%±5%）的条件下放置10天，比较主成分红霉素a在放置前后的变化，同时观察外观、色泽等药物性状的变化。如表6、表7、表8。
硫氰酸红霉素分别与pvpk30、枸橼酸钠，葡萄糖按照质量比为1:1的比例混合均匀，得到样品t01、t02、t03；
表6光照(4500lx±500lx)条件下放置10天，硫氰酸红霉素样品稳定性考察
表7高温(60℃)条件下放置10天，硫氰酸红霉素样品稳定性考察
表8高湿(rh90%±5%)条件下放置10天，硫氰酸红霉素样品稳定性考察
上述红霉素a的含量是指红霉素a相对于硫氰酸红霉素的质量含量。
由表6可看出，在强光下，三批硫氰酸红霉素样品色泽始终为类白色，外观均匀度不受影响，样品中主成分红霉素a的含量基本不变。
由表7可看出，在高温(60℃)下，三批硫氰酸红霉素可溶性粉色泽始终为类白色，外观均匀度不受影响，样品中主成分红霉素a的含量基本不变。
由表8可看出，在高湿度(rh90%±5%)下，三批硫氰酸红霉素可溶性粉色泽始终为类白色，外观均匀度不受影响，样品中主成分红霉素a的含量基本不变。
上述试验证明，在硫氰酸红霉素可溶性粉的处方中选择pvpk30、枸橼酸钠、葡萄糖做辅料，与主药硫氰酸红霉素均无相互作用，不影响制剂的含量测定及相关检查。在后续的各项试验中，也证明选用pvpk30、枸橼酸钠、葡萄糖作为辅料符合药用要求、制剂工艺要求、质量检测要求和临床安全要求。
实施例4制备工艺的优选
（1）工艺研究和过程控制
1）原辅料质量：严格控制原辅料的质量。
2）混合时间：影响含量均匀度。我们在本可溶性粉生产工艺中，对混料时间进行了控制，确保主成分红霉素a含量均匀。经过多次试验，优选混合时间为20分钟，结果见表9。
表9混合时间的考察
混合均匀度与混合时间是一个波形图，过度混合反而会导致混合不均匀。
3）粒度：混合投料前，对原辅料进行粉碎过80目筛处理。
（2）工艺重现性研究
为保证制剂质量的一致性，验证各工艺条件和参数的可靠性，对连续三批样品的制备过程进行了考察，并对样品进行检验，结果如表10所示。
表10硫氰酸红霉素可溶性粉三批样品工艺重现性试验结果
从上表结果看出，三批样品在相同的工艺条件和参数下制备，检验结果的各项指标基本相同，无明显差异。说明在实验室条件下，本制剂工艺的重现性良好，可以进行工艺放大。
实施例5一种高含量硫氰酸红霉素可溶性粉的制备方法
表11硫氰酸红霉素可溶性粉处方
制备的硫氰酸红霉素可溶性粉中，硫氰酸红霉素的质量含量为30%；
所述硫氰酸红霉素可溶性粉的制备方法为：对原辅料进行粉碎、过筛80目，将称量好的硫氰酸红霉素及辅料加入混合机中，开机混合，混合时间应不少于20分钟，得到硫氰酸红霉素可溶性粉产品。
本发明制备的产品的溶解度可达1500ppm，30分钟内完全溶解。
选择中试三批样品批号：20161101，20161102，20161103；规格：100g/袋，进行如下检测。
中试结果见表12-13。
表12中试结果
表13中试产品检测结果
通过中试生产来看，本品生产工艺较容易掌握，产品成品率可达95%以上，产品在生产过程中质量较稳定。通过中试生产证实，生产工艺较稳定可靠，可用于大生产。
实施例6稳定性试验
依据《中华人民共和国兽药典》2015版一部附录9001项《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》（同时遵照《兽用化学药物稳定性研究技术指导原则》的要求）进行了硫氰酸红霉素可溶性粉稳定性试验。
选择实施例5制备的批号为20161101，20161102，20161103的三批样品进行稳定性试验。
（1）影响因素试验
强光照射试验
将试验样品硫氰酸红霉素可溶性粉除去外包装，置于药物稳定性试验箱（照度为4500lx±500lx）下放置10天，在第0天、5天、10天取样测定，考察性状、含量、干燥失重等项目，与0天的检测结果对比，结果见表14。
高温试验
将试验样品硫氰酸红霉素可溶性粉除去外包装，置于药物稳定性试验箱（温度为60℃）下放置10天，在第0天、5天、10天取样测定，考察性状、含量、干燥失重等项目，与0天的检测结果对比，结果见表15。
高湿试验
将试验样品硫氰酸红霉素可溶性粉除去外包装，置于药物稳定性试验箱（25℃、rh90%）下放置10天，在第0天、5天、10天取样测定，考察性状、含量、干燥失重等项目，与0天的检测结果对比，结果见表16。
加速试验
取3批硫氰酸红霉素可溶性粉中试产品，市售包装，置于恒温恒湿箱中，设定温度为40℃，相对湿度为75％的条件下放置6个月，试验期间第1个月、2个月、3个月和6个月末各取样一次，按稳定性重点考察项目进行检测，结果见表17。
长期试验
取3批硫氰酸红霉素可溶性粉中试产品，市售包装，置于恒温恒湿箱中，在温度为25℃±2℃，相对湿度为60％的条件下放置，分别于第3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月末各取样一次，按稳定性重点考察项目进行检测，结果见表18。
（2）试验结果
强光照射试验结果
试验结果见表14。
表14硫氰酸红霉素可溶性粉影响因素试验（强光试验）结果
由表14可以看出，硫氰酸红霉素可溶性粉在照度4500lx±500lx条件下放置10天，性状、含量、干燥失重等均符合质量标准草案的规定。说明强光照射对硫氰酸红霉素可溶性粉稳定性的影响较小。
高温试验结果
试验结果见表15。
由表15可以看出，硫氰酸红霉素可溶性粉在温度60℃条件下放置10天，性状、含量、干燥失重等均符合质量标准草案的规定。说明高温对硫氰酸红霉素可溶性粉稳定性的影响较小。
高湿试验结果
试验结果见表16。
由表16可以看出，硫氰酸红霉素可溶性粉在25℃、rh90%条件下放置10天，干燥失重、含量等稍有明显，说明高湿对硫氰酸红霉素可溶性粉稳定性有一定的影响，应密封保存。
加速试验结果
结果见表17。
由表17可以看出，三批硫氰酸红霉素可溶性粉市售包装在温度40℃，相对湿度为75％条件下放置6个月，各考察项目与0月比较均无明显变化，全部符合质量标准。
表17硫氰酸红霉素可溶性粉加速试验结果
长期试验结果
试验结果见表18。
三批硫氰酸红霉素可溶性粉按市售包装在温度25℃±2℃，相对湿度为60％条件下放置24个月，各考察项目与0月比较均无明显变化，全部符合质量标准。
表18硫氰酸红霉素可溶性粉长期试验结果
（3）结论
影响因素试验
硫氰酸红霉素可溶性粉在影响因素强光、高温条件下，性状、干燥失重、含量等均符合质量标准草案的规定；在高湿条件下，干燥失重、含量等有一定改变，主要是因为硫氰酸红霉素可溶性粉有一定引湿性的原因。
加速试验
中试三批硫氰酸红霉素可溶性粉样品，模拟上市包装，在温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%条件下放置6个月，分别于第1个月、第2个月、第3个月、第6个月取样1次。分别考察其干燥失重、性状、溶解性，并对其进行含量测定。结果显示各指标均符合质量标准草案的规定，说明采用本包装的硫氰酸红霉素可溶性粉在加速试验条件下比较稳定。
长期试验
中试三批硫氰酸红霉素可溶性粉样品，模拟上市包装，在温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%条件下放置24个月，分别于0、3、6、9、12、18、24个月各取样1次。分别考察其干燥失重、性状、溶解性，并对其进行含量测定。结果显示各指标均符合质量标准草案的规定，说明采用本包装的硫氰酸红霉素可溶性粉在长期试验条件下比较稳定。
总结
根据硫氰酸红霉素可溶性粉在影响因素（光照、高温、高湿）、加速（40℃±2℃，相对湿度75%±5%）、长期（25℃±2℃，相对湿度60%±10%）的试验结果，证明硫氰酸红霉素可溶性粉在选用的包装并且密闭的情况下，可以稳定保存。因此，将有效期定为24个月。
本发明所述红霉素a的含量是指产品中，红霉素a相对于硫氰酸红霉素的质量含量。
1.一种高含量硫氰酸红霉素可溶性粉，其特征在于：所述可溶性粉，硫氰酸红霉素的质量含量为28-32%。
2.根据权利要求1所述的一种高含量硫氰酸红霉素可溶性粉，其特征在于：所述可溶性粉，以重量份计，包括以下原料组分：硫氰酸红霉素28-32份、pvpk3028-32份、枸橼酸钠14-16份、无水葡萄糖补足100份。
3.根据权利要求1所述的一种高含量硫氰酸红霉素可溶性粉，其特征在于：所述可溶性粉，以重量份计，包括以下原料组分：硫氰酸红霉素30份、pvpk3030份、枸橼酸钠15份、无水葡萄糖补足100份。
4.一种高含量硫氰酸红霉素可溶性粉的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括粉碎、混合。
5.根据权利要求4所述的一种高含量硫氰酸红霉素可溶性粉的制备方法，其特征在于：所述粉碎，对原辅料进行粉碎过75-85目筛处理。
6.根据权利要求4所述的一种高含量硫氰酸红霉素可溶性粉的制备方法，其特征在于：所述混合，将原料混合，混合时间应不少于20分钟。
7.根据权利要求6所述的一种高含量硫氰酸红霉素可溶性粉的制备方法，其特征在于：所述混合时间为20-25min。
技术总结