本发明涉及药物化学及结晶工艺
技术领域：
，尤其涉及醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶、其制备方法、药物组合物及其应用。
背景技术：
：醋酸阿比特龙(abirateroneacetate)的化学名为：17-(3-吡啶)雄甾-5,16-二烯-3β-乙酸酯((3β)-17-(3-pyridiny)androsta-5,16-dien-3-olacetate)，其化学结构式如下：醋酸阿比特龙在体内可转化为阿比特龙，阿比特龙是一种雄激素生物合成抑制剂，可抑制17α-羟化酶/c17,20裂解酶，减少睾丸、肾上腺和前列腺肿瘤组织中雄激素的产生。但由于醋酸阿比特龙水溶性很差，口服吸收差，大大限制了它的临床应用。药物共晶是指药物活性成分(api，activepharmaceuticalingredient)分子与其他生理上可接受的酸、碱、盐及非离子化合物以氢键、π-π堆积作用、范德华力和其他非共价键相连而结合在同一晶格中。药物共晶与多晶型或盐等其他固体形式相比，具有更大的优势。与多晶型相比，药物的不同晶型的溶解度差异通常不会超过2倍，而共晶的溶解度变化可达几十倍。与盐相比，成盐要求化合物至少有一个离子化中心，而药物共晶中的各个组分可以是中性分子，将可形成共晶的分子范围扩大许多，可以是食品添加剂，防腐剂，辅料，维生素，矿物质，氨基酸等，甚至可以是其他api，为缺乏可电离官能团分子提供了多样化的固体形态。迄今为止，us10045998b2报道了醋酸阿比特龙与己二酸、柠檬酸、d,l-苹果酸、顺丁烯二酸、4-羟基苯甲酸甲酯、糖精、l-酒石酸、香草酸的共晶和盐，相较于醋酸阿比特龙本身，在酸性介质中溶解度有一定的提高，但其并未进行药代动力学实验证明已有的共晶或盐在药物吸收上有提高。然而，在本领域中仍需要提供一种溶解度可以得到更大提高且生物利用度也提高的醋酸阿比特龙的药用形式。技术实现要素：本发明的目的在于提供了一种醋酸阿比特龙溶解度好，固有溶出速率快，生物利用度高的醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶、其制备方法、药物组合物及其应用。为实现上述目的，一方面，本发明提供了一种醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶，其中醋酸阿比特龙与反式乌头酸的摩尔比为2:1，所述醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶的x-射线粉末衍射图在衍射角2θ为6.7、7.3、7.6、13.6、14.0、15.0、17.1、17.9、18.5、19.5、24.9度处具有特征峰，误差为±0.2度。在具体实施方式中，所述醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶具有基本上如图1所示的x-射线粉末衍射(xrpd)图。在具体实施方式中，所述醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶的差示扫描量热分析图谱在139±2℃有特征熔融峰，优选地，所述醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶具有基本上如图3所示的差示扫描量热分析(dsc)图。在具体实施方式中，所述醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶的红外图谱至少在2935cm-1、2848cm-1、1701cm-1、1599cm-1、1376cm-1、1246cm-1、1035cm-1、797cm-1处具有特征峰，优选地，所述醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶具有基本上如图4所示的红外光谱(ir)图。在具体实施方式中，所述醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶的拉曼图谱至少在1668cm-1、1600cm-1、1442cm-1、1299cm-1、1246cm-1、1050cm-1、1027cm-1、846cm-1、703cm-1、581cm-1处具有特征峰，优选地，所述醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶具有基本上如图5所示的拉曼光谱(raman)图。在具体实施方式中，所述醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶为单斜晶系，空间群为p21，晶胞参数为：α＝90°；β＝95.330(3)°；γ＝90°，晶胞体积为另一方面，本发明提供一种上述醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：a.将醋酸阿比特龙和反式乌头酸溶解于有机溶剂中，形成醋酸阿比特龙与反式乌头酸的溶液；b.对所述醋酸阿比特龙与反式乌头酸溶液进行结晶处理，形成醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶溶液体系；c.从所述共晶溶液体系中分离得到醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶。在具体实施方式中，步骤a中，将所述醋酸阿比特龙和反式乌头酸按摩尔比2:1至1:1溶解于所述有机溶剂中。在具体实施方式中，步骤a中，所述醋酸阿比特龙和反式乌头酸按摩尔比2:1溶解于所述有机溶剂中。在具体实施方式中，步骤a中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、甲乙酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯中的任一种，或它们中任意两者的混合溶剂。在具体实施方式中，步骤a中，所述有机溶剂为：乙醇、甲醇、丙酮、甲乙酮、乙腈、乙醇与乙腈的混合溶剂、丙酮与乙腈的混合溶剂、乙酸乙酯与丙酮的混合溶剂、乙醇与丙酮的混合溶剂或甲醇与乙腈的混合溶剂。在具体实施方式中，所述混合溶剂的体积比可在1:3-3:1的范围内，例如体积比可为1:1。在具体实施方式中，步骤b中，所述结晶处理包括通过挥发去除所述有机溶剂，从而形成醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶。在具体实施方式中，步骤b中，所述结晶处理包括在室温至50℃下通过挥发去除所述有机溶剂。在具体实施方式中，步骤b中，所述结晶处理包括向所述醋酸阿比特龙与反式乌头酸溶液中添加醋酸阿比特龙与反式乌头酸共晶的晶种。在具体实施方式中，所述步骤c包括以下步骤之一：c1：对所述共晶溶液体系进行过滤，获得醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶；c2：对所述共晶溶液体系进行离心，获得醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶；c3：对所述共晶溶液体系进行加热，蒸发去除所述有机溶剂，获得醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶。另一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的上述醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶，以及药学上可接受的载体。在具体实施方式中，所述药学上可接受的载体可包括一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、pvp-k30、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁及二氧化硅中的一种，多种或全部。在具体实施方式中，所述药物组合物可以以各种剂型形式存在，包括片剂、胶囊、微胶囊、颗粒剂、溶液剂、乳剂等。再一方面，本发明提供上述醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶或上述药物组合物在制备用于治疗前列腺癌的药物中的应用。有益效果本发明提供的醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶，其制备方法操作简单，结晶过程容易控制，重现性好，且相比于醋酸阿比特龙本身具有较显著提高的溶解度、更加优良的固有溶出速率和更高的生物利用度和更小的个体差异性。而且，相比于现有技术中醋酸阿比特龙与己二酸、柠檬酸等的共晶和盐，本发明提供的醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶溶解度的提高更为明显。与现有技术相比，本发明进一步进行了所述共晶的溶出实验并通过动物药代动力学实验验证了其在动物体内吸收方面的优势，药代动力学实验证明本发明的共晶相比于醋酸阿比特龙具有更高的生物利用度。因此，本发明为醋酸阿比特龙的临床运用提供了一种切实可行的技术手段。附图说明图1是本发明实施例1提供的醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶的x-射线粉末衍射(xrpd)图。图2是本发明实施例1提供的醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶的热重分析(tg)图。图3是本发明实施例1提供的醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶的差示扫描量热分析(dsc)图。图4是本发明实施例1提供的醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶的红外光谱(ir)图。图5是本发明实施例1提供的醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶的拉曼光谱(raman)图。图6是本发明实施例1提供的醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶以及醋酸阿比特龙在ph1.2的溶出介质中固有溶出速率对比图。图7是本发明实施例1提供的醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶以及醋酸阿比特龙在ph4.5的溶出介质中固有溶出速率对比图。图8是大鼠(n＝6)口服本发明实施例1的醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶以及醋酸阿比特龙(15mg/kg)后不同时间血液中药物浓度曲线图。图9是比格犬(n＝4)口服本发明实施例1的醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶以及醋酸阿比特龙(5mg/kg)后不同时间血液中药物浓度曲线图。具体实施方式为了使本发明的目的、技术方案以及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。实验材料：醋酸阿比特龙购自上海德默医药科技有限公司，批号20200615，纯度大于98％。反式乌头酸购自上海阿拉丁生化科技有限公司，批号h1905111，纯度大于98％。制备实施例：醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶的制备实施例1将醋酸阿比特龙0.1mmol和反式乌头酸0.05mmol按化学计量比2:1加入到4毫升乙醇中，完全溶解后，再在室温条件下缓慢挥发，得到醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶。实施例2将醋酸阿比特龙0.1mmol和反式乌头酸0.05mmol按化学计量比2:1加入到4毫升甲醇中，完全溶解后，再在50摄氏度条件下缓慢挥发，得到醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶。实施例3将醋酸阿比特龙0.1mmol和反式乌头酸0.05mmol按化学计量比2:1加入到4毫升丙酮中，完全溶解后，再在50摄氏度条件下缓慢挥发，得到醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶。实施例4将醋酸阿比特龙0.1mmol和反式乌头酸0.05mmol按化学计量比2:1加入到4毫升甲乙酮中，完全溶解后，再在室温条件下缓慢挥发，得到醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶。实施例5将醋酸阿比特龙0.1mmol和反式乌头酸0.05mmol按化学计量比2:1加入到乙醇(2毫升)和乙腈(2毫升)中，完全溶解后，再在室温条件下缓慢挥发，得到醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶。实施例6将醋酸阿比特龙0.1mmol和反式乌头酸0.05mmol按化学计量比2:1加入到丙酮(3毫升)和乙腈(1毫升)中，完全溶解后，再在室温条件下缓慢挥发，得到醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶。实施例7将醋酸阿比特龙0.1mmol和反式乌头酸0.05mmol按化学计量比2:1加入到乙酸乙酯(2毫升)和丙酮(2毫升)中，完全溶解后，再在室温条件下缓慢挥发，得到醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶。实施例8将醋酸阿比特龙0.1mmol和反式乌头酸0.05mmol按化学计量比2:1加入到乙醇(3毫升)和丙酮(1毫升)中，完全溶解后，再在室温条件下缓慢挥发，得到醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶。实施例9将醋酸阿比特龙0.1mmol和反式乌头酸0.05mmol按化学计量比2:1加入到甲醇(3毫升)和乙腈(1毫升)中，完全溶解后，再在室温条件下缓慢挥发，得到醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶。实施例10将醋酸阿比特龙0.1mmol和反式乌头酸0.05mmol按化学计量比2:1加入到乙腈(10毫升)中，完全溶解后，再在室温条件下缓慢挥发，当溶液挥发至5毫升时，加入由实施例1制得的醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶晶种(1～2毫克)，继续挥发，得到醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶。实施例11将醋酸阿比特龙0.1mmol和反式乌头酸0.1mmol按化学计量比1:1加入到乙醇(4毫升)中，完全溶解后，再在室温条件下缓慢挥发，得到醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶。实施例12将醋酸阿比特龙0.1mmol和反式乌头酸0.1mmol按化学计量比1:1加入到乙酸乙酯(4毫升)中，完全溶解后，再在室温条件下缓慢挥发，得到醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶。实验实施例1：本发明提供的醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶，通过x-射线粉末衍射(xrpd)、热重分析(tg)、差示扫描量热分析(dsc)、红外(ir)以及拉曼(raman)光谱等固态方法表征。对实施例1制得的醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶的单晶进行单晶x-射线衍射分析，采用brukersmartapexii型x-射线单晶衍射仪，测定条件为：石墨单色器，mo-kα射线电压为50kv，电流为30ma，温度为298k。经单晶x射线衍射仪测试，实施例1的醋酸阿比特龙与反式乌头酸共晶的单晶为单斜晶系，空间群为p21，晶胞参数为：α＝90°；β＝95.330(3)°；γ＝90°，晶胞体积为醋酸阿比特龙与反式乌头酸的摩尔比为2:1。对实施例1制得的醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶固体样品进行x-射线粉末衍射分析，其采用德国布鲁克仪器有限公司brukerd8advance型的衍射仪，采用cu-kα射线电压为40千伏，电流为40毫安，步径：0.02度，每步用时0.1秒。其分析结果见图1。由图1可以看到，所述共晶在衍射角2θ为6.7、7.3、7.6、13.6、14.0、15.0、17.1、17.9、18.5、19.5、24.9度处具有特征峰，误差为±0.2度。对实施例2-12制得的醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶固体样品如以上方式进行x-射线粉末衍射分析，结果显示其衍射峰与图1类似，也即，实施例2-12制得的共晶应与实施例1制得的共晶为同一物质。对实施例1制得的醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶固体样品进行热重分析，其采用德国耐驰科学仪器有限公司tg20f3型热重分析仪，气氛为氮气，升温速率为10摄氏度/分钟。其分析结果见图2。对实施例1制得的醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶固体样品进行差示扫描量热分析，其采用美国ta仪器公司的dsc8500差示扫描量热仪，气氛为氮气，加热速度为10摄氏度/分钟。其分析结果见图3。对实施例1制得的醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶固体样品进行红外分析，其采用美国尼高力公司的nicolet-magnaft-ir750红外光谱分析仪于室温检测，检测范围为：4000-350cm-1波数。其分析结果见图4。对实施例1制得的醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶固体样品进行拉曼光谱分析，其采用美国热电公司的dxr显微拉曼光谱仪于室温检测，检测范围为：3500-50cm-1拉曼位移。其分析结果见图5。实验实施例2：醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶与醋酸阿比特龙本身的溶解度比较受试样品来源：醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶由本发明制备实施例1提供的方法制备；醋酸阿比特龙原料药购买自上海德默医药科技有限公司，纯度大于98％。实验方法：准确称量20毫克醋酸阿比特龙，及具有相应含量的醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶24.4毫克，分别在4毫升溶出介质中于25摄氏度混悬，4小时后经水相微孔滤膜过滤，用高效液相测定溶液中醋酸阿比特龙的浓度，得到原料及共晶的溶解度。溶出介质：ph2.0的盐酸水溶液和ph4.5的0.25％的十二烷基硫酸钠的磷酸二氢钠水溶液。液相条件：仪器：安捷伦1260流动相：0.1％三氟乙酸和乙腈，洗脱梯度如下：时间(分钟)0.1％三氟乙酸(％)乙腈(％)0.0080206.0010908.0010908.10802012.008020柱温：30摄氏度流速：1ml/min进样量：10μl实验结果如表1所示：表1醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶以及醋酸阿比特龙溶解度对比研究通过上述对比结果可以看出，在ph2.0的盐酸水溶液和ph4.5的0.25％的十二烷基硫酸钠的磷酸二氢钠水溶液中混悬4个小时后，本发明的醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶与醋酸阿比特龙本身相比，溶解度更高。特别地，在ph2.0的盐酸水溶液中，相对于醋酸阿比特龙本身的溶解度，所述共晶的溶解度提高了将近7倍。实验实施例3：醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶与醋酸阿比特龙的固有溶出速率比较受试样品来源：醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶由本发明制备实施例1提供的方法制备；醋酸阿比特龙原料药购买自上海德默医药科技有限公司，纯度大于98％。实验方法：准确称量15毫克醋酸阿比特龙，及具有相应含量的醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶18.3毫克，采用美国pion公司的mini-idrpress型压片机在40bar压力下将样品压成表面积为0.07立方厘米样品片，分别在15毫升的溶出介质中磁力旋转，每隔一段时间取0.2毫升溶液，经水相微孔滤膜过滤，用高效液相测定各个时间点的溶液中醋酸阿比特龙的浓度，最终得到原料及共晶的固有溶出速率。溶出条件：仪器：微量溶出仪溶出介质：ph1.2的盐酸水溶液和ph4.5的0.25％的十二烷基硫酸钠的磷酸二氢钠水溶液磁力转速：75转/分钟溶出温度：37摄氏度取样时间：5，10，15，20，25，30，40，50，60分钟实验结果：如图6和图7以及以下表2中所示，相比于醋酸阿比特龙，本发明的醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶在ph1.2的盐酸水溶液和ph4.5的0.25％的十二烷基硫酸钠的磷酸二氢钠水溶液中的溶出速率以及累计溶解量均得到明显改善。表2醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶以及醋酸阿比特龙固有溶出速率对比研究实验实施例4：醋酸阿比特龙以醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶在大鼠体内的血药浓度特征将按照本发明制备实施例1制备的醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶过500目筛后，按照下表3中的配方混合。表3实验配方参比制剂为已上市的醋酸阿比特龙片，购买自正大天晴(批准文号：国药准字h20193207)，磨碎成粉备用。以给药剂量为15mg/kg(以醋酸阿比特龙计)，将醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶配方的粉末和醋酸阿比特龙片的粉末填充在微胶囊中，分别对清洁级大鼠(n＝6)胃内给药，在给药后不同时间点内抽取大鼠动脉血测定阿比特龙含量。如图8所示，结果证明：醋酸阿比特龙与上述制备的共晶配方在大鼠口服同样剂量的条件下，血液中的药物浓度和达到高峰浓度的时间不同，其中醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶的血药浓度明显高于醋酸阿比特龙的血药浓度，说明醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶相比于市售的醋酸阿比特龙药物具有更高的生物利用度。实验实施例5：醋酸阿比特龙以醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶在比格犬体内的血药浓度特征将按照本发明制备实施例1制备的醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶球磨控制粒径d50为10微米，按照表3中的配方混合。参比制剂为已上市的醋酸阿比特龙片，购买自正大天晴(批准文号：国药准字h20193207)，磨碎成粉备用。以给药剂量为5mg/kg(以醋酸阿比特龙计)，将醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶配方的粉末和醋酸阿比特龙片的粉末填充在胶囊中，分别对比格犬(n＝4)胃内给药，在给药后不同时间点内抽取比格犬动脉血测定阿比特龙含量。如图9和表4所示，结果证明：醋酸阿比特龙与上述制备的共晶配方在比格犬口服同样剂量的条件下，血液中的药物浓度不同，其中醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶的血药浓度-时间曲线下面积(auc)约为醋酸阿比特龙的1.6倍，说明醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶相比于市售的醋酸阿比特龙药物具有更高的生物利用度。表4药代动力学参数配方tmax(min)cmax(ng/ml)auc0-8(ngmin/ml)醋酸阿比特龙6045.34699.0本发明的共晶6066.17315.1以上所述仅为本发明的最佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。当前第1页1 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技术特征：1.一种醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶，在所述共晶中，醋酸阿比特龙与反式乌头酸的摩尔比为2:1，所述醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶的x-射线粉末衍射图在衍射角2θ为6.7、7.3、7.6、13.6、14.0、15.0、17.1、17.9、18.5、19.5、24.9度处具有特征峰，误差为±0.2度，优选地，所述醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶具有基本上如图1所示的x-射线粉末衍射(xrpd)图，优选地，所述醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶为单斜晶系，空间群为p21，晶胞参数为：α＝90°；β＝95.330°；γ＝90°。
2.根据权利要求1所述的醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶，其中，所述醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶的差示扫描量热分析图谱在139±2℃处有特征熔融峰，优选地，所述醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶具有基本上如图3所示的差示扫描量热分析(dsc)图。
3.根据权利要求1所述的醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶，其中，所述醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶的红外图谱至少在2935cm-1、2848cm-1、1701cm-1、1599cm-1、1376cm-1、1246cm-1、1035cm-1、797cm-1处具有特征峰，优选地，所述醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶具有基本上如图4所示的红外光谱(ir)图。
4.根据权利要求1所述的醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶，其中，所述醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶的拉曼图谱至少在1668cm-1、1600cm-1、1442cm-1、1299cm-1、1246cm-1、1050cm-1、1027cm-1、846cm-1、703cm-1、581cm-1处具有特征峰，优选地，所述醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶具有基本上如图5所示的拉曼光谱(raman)图。
5.一种制备如权利要求1至4中任一项所述的醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶的方法，所述方法包括以下步骤：
a.将醋酸阿比特龙和反式乌头酸溶解于有机溶剂中，形成醋酸阿比特龙与反式乌头酸的溶液；
b.对所述醋酸阿比特龙与反式乌头酸的溶液进行结晶处理，形成醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶溶液体系；
c.从所述共晶溶液体系中分离得到醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，在步骤a中，
将所述醋酸阿比特龙和反式乌头酸按摩尔比2:1至1:1，优选地，按摩尔比2:1溶解于所述有机溶剂中；
所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、甲乙酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯中的任一种，或它们中任意两者的混合溶剂。
7.根据权利要求5所述的方法，其中，在步骤b中，
所述结晶处理包括通过挥发，优选在室温至50℃下挥发去除所述有机溶剂，从而形成醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶；
任选地，所述结晶处理包括向所述醋酸阿比特龙与反式乌头酸的溶液中添加醋酸阿比特龙与反式乌头酸共晶的晶种。
8.根据权利要求5所述的方法，其中，所述步骤c包括以下步骤之一：
c1：对所述共晶溶液体系进行过滤，获得醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶；
c2：对所述共晶溶液体系进行离心，获得醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶；
c3：对所述共晶溶液体系进行加热，蒸发去除所述有机溶剂，获得醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶。
9.一种药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1至4中任一项所述的醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶，以及药学上可接受的载体，优选地，所述药学上可接受的载体包括一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、pvp-k30、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁及二氧化硅中的一种，多种或全部。
10.如权利要求1至4中任一项所述的醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶或如权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗前列腺癌的药物中的应用。
技术总结本发明涉及一种醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶、其制备方法、药物组合物及其应用。所述醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶的X‑射线粉末衍射图在衍射角2θ为6.7、7.3、7.6、13.6、14.0、15.0、17.1、17.9、18.5、19.5、24.9度处具有特征峰。本发明的醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶相比于现有技术的醋酸阿比特龙，在药物溶解度、溶出性能、药物体内吸收等方面均得到了显著改善。
技术研发人员：梅雪锋;杨泽恩;朱冰清;戴文娟;王建荣
受保护的技术使用者：中国科学院上海药物研究所
技术研发日：2021.05.12
技术公布日：2021.08.03
