本发明涉及医药
技术领域：
，具体的，涉及一种注射用法莫替丁冻干制剂及制备方法。
背景技术：
：法莫替丁化学名称为：[1-氨基-3-[[[2-[(二氨基亚甲基)氨基]-4-噻唑基)-甲基)硫代]亚丙基]磺酰胺，分子式：c8h15n7o2s3，分子量：337.45。该产品适应症为消化性溃疡所致上消化道出血，除肿瘤及食道、胃底静脉曲张以外的各种原因所致的胃及十二指肠粘膜糜烂出血者。采用普通方法生产的注射用法莫替丁稳定性较差，随贮存时间变长，产品质量明显降低；不合格项目主要表现为性状、溶液的澄清度、有关物质、可见异物等项目；同时，法莫替丁还存在溶解困难的问题，本品在甲醇中微溶，在丙酮中极微溶解，在水或三氯甲烷中几乎不溶；在冰醋酸中易溶。针对法莫替丁的稳定性和溶解度问题，相关专利给出了一定的解决方案，一是加入酸性物质，与法莫替丁反应生产盐类复合物，增加其溶解度，如专利《法莫替丁注射液的制备方法》(专利申请号cn201310245628.3)采用添加门冬氨酸增加法莫替丁溶解度，这种方案虽然解决了溶解度问题，但长期稳定性依然存在问题，易出现溶液的澄清度、有关物质、可见异物不合格的情况；二是加入包合剂山嵛酸甘油酯、磺丁醚-β-环糊精等，制成包合物，如专利《一种包合法制备法莫替丁氯化钠注射液的方法及其产品》(专利申请号cn201110175837.6)、《一种法莫替丁包合物及制备方法》(专利申请号cn201310680977.8)，这种方法同时解决了法莫替丁的溶解度和稳定性问题，但制备时需要将法莫替丁溶解于某种溶剂(如冰醋酸)中，再进行包合，包合完成还需要去除溶剂，这种制备方法存在操作复杂，易引起交叉污染和微生物污染等问题。技术实现要素：本发明提出一种注射用法莫替丁冻干粉针剂及制备方法，解决了现有技术中的法莫替丁的溶解度和稳定性问题。本发明的技术方案如下：一种注射用法莫替丁冻干粉针剂，按照重量份，包括法莫替丁1～10份、乳化剂1～20份、注射用油10～100份、稳定剂0.01～1份、冻干保护剂1～30份。作为进一步的技术方案，所述注射用油包括大豆油、氢化大豆油、玉米油、橄榄油、花生油中的一种或多种。作为进一步的技术方案，所述乳化剂包括氢化卵磷脂、大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、吐温中的一种或多种。作为进一步的技术方案，所述稳定剂包括油酸、油酸钠、胆酸、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素c钠中的一种或多种。作为进一步的技术方案，所述冻干保护剂包括甘氨酸、甘露醇、葡萄糖、乳糖、左旋糖苷中的一种或多种。作为进一步的技术方案，还包括酸度调节剂，所述酸度调节剂包括盐酸、磷酸、柠檬酸、氢氧化钠、磷酸盐、柠檬酸盐中的一种或多种。作为进一步的技术方案，还包括等渗调节剂，所述等渗调节剂包括甘油、氯化钠、葡萄糖中的一种或多种，用于调节渗透压。本申请还提出一种注射用法莫替丁冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：s1、将乳化剂加入注射用油中，搅拌至全溶，加入法莫替丁，搅拌均匀，得油相；s2、将稳定剂、冻干保护剂、酸度调节剂、等渗调节剂加入注射用水中，搅拌至全溶，调节ph，得水相；s3、将油相加入水相中，同时用胶体磨处理，制成初乳；s4、加入注射用水定容，搅拌均匀，乳化得到均质的白色乳液；s5、将s4所得乳液经除菌后进行分装、冷冻干燥、轧盖即得注射用法莫替丁。作为进一步的技术方案，所述步骤s1控制温度50℃～75℃，所述步骤s2控制温度60℃～80℃，用酸度调节剂调节料液ph值5～8。作为进一步的技术方案，其特征在于，所述步骤s4中乳化在低压5～10mpa，高压50mpa～100mpa条件下乳化2次以上。本发明的有益效果为：本发明开创性的法莫替丁包裹在注射用油中，制备成o/w型乳化剂，再进行冷冻干燥，制得注射用法莫替丁。法莫替丁被包在油相中，通过乳化剂与水相或空气隔离，既解决了法莫替丁的溶解度问题，又解决了其稳定性问题，所得产品质量稳定、有效期长、有关物质含量低。复溶后，法莫替丁依然包裹在油相中，提高了其稳定性，保证了用药安全。整个制备过程可在由管道连接的封闭系统中完成，避免了生产过程中的污染问题。附图说明下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。图1为本发明o/w型乳滴示意图；图2为实施例2中的初乳液显微镜照片(1000倍)；图3为实施例2中的乳液显微镜检测照片(1000倍)；图4为实施例2冻干后加水复溶显微镜检测照片(1000倍)。具体实施方式下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都涉及本发明保护的范围。本发明实施例中的原料、辅料均采用注射级，各原辅料的细毒内毒素或热原进行严格控制。法莫替丁配制成1mg/ml的水溶液，按照细菌内毒素法检测，每1mg法莫替丁中含细菌内毒素的量应小于5.0eu；注射用水为无色澄清液体，取本品适量，利用鲎试剂进行检测，每lml中含内毒素的量应小于0.25eu。若辅料的细菌内毒素或热原不合格，采用活性炭滤柱进行吸附处理，所述的活性炭滤柱为非粉状结构的活性炭加入到木质纤维素中复合而成。实施例1s1、将大豆磷脂2.4kg加入73℃注射级大豆油20.0kg中，搅拌至全溶，加入法莫替丁2.0kg，搅拌均匀，得油相；s2、将油酸120g、甘氨酸10.0kg加入75℃注射用水中，搅拌至全溶；加入甘油调节渗透压，加入氢氢化钠溶液调节料液ph值7.20。s3、将油相加入水相中，同时用胶体磨处理2次，制成初乳；加入注射用水定容至200l，搅拌均匀，立即用高压均质机在低压10mpa，高压70mpa条件下乳化2次，得到均质的白色乳液。s4、均质后乳液经除菌后，进行分装2.0ml/瓶、冷冻干燥、轧盖即得注射用法莫替丁。实施例2s1、将大豆磷脂2.8kg加入68℃注射级大豆油24.0kg中，搅拌至全溶，加入法莫替丁2.0kg，搅拌均匀，得油相；s2、将油酸140g、甘露醇10.0kg和甘氨酸3.0kg加入74℃注射用水中，搅拌至全溶；加入氯化钠调节渗透压，加入氢氢化钠溶液调节料液ph值7.10。s3、将油相加入水相中，同时用胶体磨处理1次，制成初乳；加入注射用水定容至200l，搅拌均匀，立即用高压均质机在低压10mpa，高压80mpa条件下乳化2次，得到均质的白色乳液。s4、均质后乳液经除菌后进行分装4.0ml/瓶、冷冻干燥、轧盖即得注射用法莫替丁。实施例3s1、将蛋黄卵磷脂2.8kg加入65℃注射级玉米油22.0kg中，搅拌至全溶，加入法莫替丁2.0kg，搅拌均匀，得油相；s2、将油酸120g、亚硫酸钠100g、甘氨酸14.0kg加入68℃注射用水中，搅拌至全溶；加入甘油调节渗透压，加入氢氢化钠溶液调节料液ph值6.84。s3、将油相加入水相中，同时用胶体磨处理2次，制成初乳；加入注射用水定容至200l，搅拌均匀，立即用高压均质机，在低压10mpa，高压70mpa条件下乳化2次，得到均质的白色乳液。s4、均质后乳液除菌后进行分装2.0ml/瓶、冷冻干燥、轧盖即得注射用法莫替丁。实施例4s1、将氢化卵磷脂1kg加入50℃注射级橄榄油10.0kg中，搅拌至全溶，加入法莫替丁1kg，搅拌均匀，得油相；s2、将胆酸10g、乳糖1kg加入60℃注射用水中，搅拌至全溶；加入甘油调节渗透压，加入氢氢化钠溶液调节料液ph值6.91。s3、将油相加入水相中，同时用胶体磨处理2次，制成初乳；加入注射用水定容至200l，搅拌均匀，立即用高压均质机，在低压5mpa，高压50mpa条件下乳化2次，得到均质的白色乳液。s4、均质后乳液除菌后进行分装2.0ml/瓶、冷冻干燥、轧盖即得注射用法莫替丁。实施例5s1、将氢化卵磷脂20kg加入75℃注射级花生油100kg中，搅拌至全溶，加入法莫替丁10kg，搅拌均匀，得油相；s2、维生素c钠1kg、左旋糖苷30kg加入80℃注射用水中，搅拌至全溶；加入甘油调节渗透压，加入氢氢化钠溶液调节料液ph值7.14。s3、将油相加入水相中，同时用胶体磨处理2次，制成初乳；加入注射用水定容至200l，搅拌均匀，立即用高压均质机，在低压10mpa，高压100mpa条件下乳化2次，得到均质的白色乳液。s4、均质后乳液除菌后进行分装2.0ml/瓶、冷冻干燥、轧盖即得注射用法莫替丁。对比例1s1、将大豆磷脂2.8kg、法莫替丁2.0kg、油酸140g、甘露醇10.0kg和甘氨酸3.0kg加入74℃注射用水中，搅拌至全溶；加入氯化钠调节渗透压，加入氢氢化钠溶液调节料液ph值7.10。s2、用胶体磨处理1次，制成初乳；加入注射用水定容至200l，搅拌均匀，立即用高压均质机在低压10mpa，高压80mpa条件下乳化2次，得到均质的白色乳液。s3、均质后乳液经除菌后进行分装4.0ml/瓶、冷冻干燥、轧盖即得注射用法莫替丁。对比例2s1、将大豆磷脂2.4kg加入73℃注射级大豆油20.0kg中，搅拌至全溶，加入法莫替丁2.0kg，搅拌均匀，得油相；s2、将甘氨酸10.0kg加入75℃注射用水中，搅拌至全溶；加入甘油调节渗透压，加入氢氢化钠溶液调节料液ph值7.20。s3、将油相加入水相中，同时用胶体磨处理2次，制成初乳；加入注射用水定容至200l，搅拌均匀，立即用高压均质机在低压10mpa，高压70mpa条件下乳化2次，得到均质的白色乳液。s4、均质后乳液经除菌后，进行分装2.0ml/瓶、冷冻干燥、轧盖即得注射用法莫替丁。1、粒径检测，取实施例1～5的初乳、乳液、冷冻后复溶乳液进行粒径检测。取1滴乳液加在载玻片上，轻轻盖上盖玻片，在倒置显微镜下，放大1000倍，进行检测，样品乳滴均匀。显微镜照片选取具有代表性的图2～4，分别为实施例2的初乳液显微镜照片(1000倍)、乳液显微镜检测照片(1000倍)、冻干后加水复溶显微镜检测照片(1000倍)。对初乳进行粒径检测是为了观测乳滴是否均匀，保证下一步乳化的质量，关系到乳化是否可能成功。从图2中可以看出实施例2的乳滴均匀，从图3可以看出，实施例2的乳液的乳滴的大小均匀，属于优质的乳滴，没有出现破乳、分层、沉淀等情况，稳定性好，从图3可以看出，复溶后乳液的乳滴的均匀，形态较好，说明冻干-复溶过程，没有破坏乳化，内部所包含的物质没有被释放出来，才能达到增加溶解度的目的。2、沉降速度常数(k-sedi-mentation，ke)：对实施例和对比例进行稳定性检测。将乳剂20ml置于离心管中3000r/min离心10min，取离心前、后的乳剂下层液各50μl于10ml量瓶中，加蒸馏水至刻度，以水为空白，在500nm处测定吸收度，分别记为a0，a，按以下公式对实施例和对比例的乳剂稳定性进行评价：ke＝(a0－a)/a0×100％。公式中ke为乳剂的沉降速度常数。ke值越小，说明乳滴在离心力的作用下浮动越少，此乳剂越稳定。表1实施例和对比例初乳、乳液、冷冻后复溶乳液沉降速度常数本发明实施例的乳剂的冷冻后复溶的ke绝对值小于5.5％，说明本发明得到的乳剂稳定性良好。而对比例1没有将法莫替丁包裹于油相中，得到的乳剂稳定性下降，说明实施例中法莫替丁被包在油相中，通过乳化剂与水相或空气隔离提高了稳定性。与实施例2相比，对比例2中没有加入油酸得到的乳剂稳定性也有所下降。按照2015版《中华人民共和国药典(四部)》的方法对实施例和对比例检测法莫替丁含量，结果如表2所示：表2实施例和对比例冻干粉针剂法莫替丁含量实施例实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5对比例1对比例2含量/％99.1100.699.898.398.990.392.1对比例1没有将法莫替丁包裹于油相中，得到的冻干粉针剂中法莫替丁含量远低于本发明的实施例，可见将法莫替丁包裹在注射用油中，制备成o/w型乳化剂，再进行冷冻干燥，制得的注射用法莫替丁不仅可以提高稳定性，还可以通过提高溶解度，进而提高法莫替丁的含量，保证治疗效果。与实施例2相比，对比例2中没有加入油酸得到的法莫替丁的含量也有所下降，可见，本发明采用的稳定剂还可以起到提高法莫替丁的含量的作用。以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。当前第1页1 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技术特征：1.一种注射用法莫替丁冻干粉针剂，其特征在于，按照重量份，包括法莫替丁1～10份、乳化剂1～20份、注射用油10～100份、稳定剂0.01～1份、冻干保护剂1～30份。
2.根据权利要求1所述的一种注射用法莫替丁冻干粉针剂，其特征在于，所述注射用油包括大豆油、氢化大豆油、玉米油、橄榄油、花生油中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的一种注射用法莫替丁冻干粉针剂，其特征在于，所述乳化剂包括氢化卵磷脂、大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、吐温中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的一种注射用法莫替丁冻干粉针剂，其特征在于，所述稳定剂包括油酸、油酸钠、胆酸、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素c钠中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的一种注射用法莫替丁冻干粉针剂，其特征在于，所述冻干保护剂包括甘氨酸、甘露醇、葡萄糖、乳糖、左旋糖苷中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的一种注射用法莫替丁冻干粉针剂，其特征在于，还包括酸度调节剂，所述酸度调节剂包括盐酸、磷酸、柠檬酸、氢氧化钠、磷酸盐、柠檬酸盐中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的一种注射用法莫替丁冻干粉针剂，其特征在于，还包括等渗调节剂，所述等渗调节剂包括甘油、氯化钠、葡萄糖中的一种或多种，用于调节渗透压。
8.一种注射用法莫替丁冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
s1、将乳化剂加入注射用油中，搅拌至全溶，加入法莫替丁，搅拌均匀，得油相；
s2、将稳定剂、冻干保护剂、酸度调节剂、等渗调节剂加入注射用水中，搅拌至全溶，调节ph，得水相；
s3、将油相加入水相中，同时用胶体磨处理，制成初乳；
s4、加入注射用水定容，搅拌均匀，乳化得到均质的白色乳液；
s5、将s4所得乳液经除菌后进行分装、冷冻干燥、轧盖即得注射用法莫替丁。
9.根据权利要求8所述的一种注射用法莫替丁冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述步骤s1控制温度50℃～75℃，所述步骤s2控制温度60℃～80℃，用酸度调节剂调节料液ph值5～8。
10.根据权利要求8所述的一种注射用法莫替丁冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述步骤s4中乳化在低压5～10mpa，高压50mpa～100mpa条件下乳化2次以上。
技术总结本发明涉及医药技术领域，提出了一种注射用法莫替丁冻干粉针剂，按照重量份，包括法莫替丁1～10份、乳化剂1～20份、注射用油10～100份、稳定剂0.01～1份、冻干保护剂1～30份。通过上述技术方案，解决了现有技术中的法莫替丁的溶解度和稳定性问题。
技术研发人员：许峰;齐兴忠;俞东升;侯磊;欧晖;张电追;李金红;夏彤
受保护的技术使用者：河北智同生物制药股份有限公司
技术研发日：2021.04.13
技术公布日：2021.08.03
