本发明涉及一种能提高大麻二酚水溶性的纳米胶束制剂，具体涉及一种嵌段共聚物和双亲性表面活性剂共同作用包载大麻二酚的自组装纳米胶束制剂及其制备方法，属于医药配制品技术领域。
背景技术：
大麻二酚(cbd)是从大麻植物中提取的纯天然成分，是大麻中主要的非成瘾性成分，不仅具有治疗癫痫、抗焦虑、治疗疼痛、抗炎和神经保护等药理作用，还具有修护皮肤、美白嫩肤等护肤作用。大麻二酚产生镇痛的药理机制主要与生物体内大麻素cb1受体和cb2受体有关。cb1受体通过直接抑制中脑导水管周围灰质和rvm内的γ-氨基丁酸(gaba)以及脊髓内谷氨酸的释放来达到镇痛效果。cb2受体通过减弱神经生长因子诱发的肥大细胞脱颗粒以及嗜中性粒细胞聚集来抑制过敏性炎症，并由此介导免疫抑制作用，达到消炎止痛的效果，且效果强于人们所熟知和广泛运用的阿司匹林。人类大脑中的gaba神经递质有镇静效果，抑制大脑中枢的兴奋性。大麻二酚可以帮助控制gaba神经递质的消耗量，抑制大脑兴奋，降低癫痫发作，还可以帮助提高其他抗癫痫药物的疗效。大麻二酚能够帮助内源性大麻素维持在一个合理的水平，让病人身体感觉良好、愉悦，又不会像四氢大麻酚(thc)一样成瘾。大麻科分为工业大麻和毒品大麻，工业大麻是指四氢大麻酚含量低于0.3％的大麻，我国将工业大麻称为汉麻。现在国内外广泛应用的大麻均为工业大麻，工业大麻被认为不具备毒品利用价值，其应用至少包括纺织、造纸、食品、医药、卫生、日化等领域。
大麻二酚分子式为c21h30o2，性状表现为白色至淡黄色树脂或结晶，熔点为66℃～67℃，几乎不溶于水，溶于乙醇、甲醇、乙醚、苯、氯仿等有机溶剂。cbd已被证实具有多种药理活性，是一个具有非常大的潜力研究药物。目前市场上只有fda批准的gw公司的epidiolex口服溶液治疗难治性儿童期癫痫症和sativex(cbd:thc＝1：1)口腔黏膜喷雾剂治疗与多发性硬化症有关的疼痛。cbd本身的内在性质在很大程度上限制了它的口服利用，存在多态性、水溶性差、口服个体差异大和稳定性问题，其人体口服生物利用度只有6％，且易经过首过代谢导致cbd低的吸收率。在提高cbd的溶解性和生物利用度的问题上已有多篇专利发表，例如专利号cn110179862a、cn111000827a公开了基于环糊精包合大麻二酚的纳米制剂，cn110063937a、cn110742861a公开了大麻二酚自乳化纳米乳液制剂，解决cbd溶解性差的问题，但β-环糊精本身在水中的溶解度就较低，在强酸下易裂解不稳定，且包载量不高，而自乳化纳米乳液制剂存在组分复杂，稳定性，经济性等问题。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是：提供一种基于甜茶苷或甜菊苷或茶皂苷与泊洛沙姆共同作用形成自组装的大麻二酚纳米胶束制剂及其制备方法以及一种稳定性高、载药量高、生物利用度高的大麻二酚纳米胶束制剂，该纳米胶束制剂既可作为溶液制剂又可作为固体制剂，进一步可用于口服吸收、透皮/透黏膜吸收、喷雾吸入剂注射剂等多途径给药。
为了解决上述问题，本发明提供了以下技术方案：
一种大麻二酚纳米胶束制剂，其原料包括以重量百分比计的主料：大麻二酚5％-33％及辅料：嵌段共聚物20％-60％、双亲性表面活性剂10％-50％，其主料与辅料的重量比为1:2-1:20。
优选地，所述的嵌段共聚物为三嵌段共聚物：泊洛沙姆，其平均分子量为0.98万至1.46万，其分子中具有亲水性和疏水性部分的性质。
更优选地，所述的泊洛沙姆为泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338和泊洛沙姆407中的任意一种或几种的组合。泊洛沙姆是一类由聚氧乙烯(peo)、聚氧丙烯(ppo)组成的peo-ppo-peo非离子型三嵌段共聚物，商品名为pluronic、lutrolf(basf，germany)及poloxamer(ici)，中文名为泊洛沙姆或普罗尼克。泊洛沙姆系列包含30多种含不同ppo、peo嵌段比例的聚合物，均具有表面活性。泊洛沙姆407自身水溶性良好，独特的疏水内核-亲水外壳结构使之具备两亲性，且具有良好的表面活性和反向胶凝性质，在体内毒性低，是疏水性药物理想的给药载体。在药物制剂中主要用作乳化剂和增溶剂，因表面活性剂形成胶团增加其他功效性成分的表面溶解度，还可作吸收促进剂，该成分与皮肤相溶性好，可促进皮肤对其它有效成分的吸收。
优选地，所述的双亲性表面活性剂为天然双亲性表面活性剂甜茶苷或甜叶菊苷(也称甜菊苷)。甜茶苷与甜菊苷均是一种二萜糖苷，在化学结构上近似，均由四环二萜苷元组成，二者的区别仅在侧链上所连接的葡萄糖多少。二者均为天然高效甜味剂，食用安全、无毒副作用，具降血脂和血糖等功效，是理想的甜味替代品。由于甜茶苷及甜菊苷具有亲水基和疏水基，可作为表面活性剂，能够在水中自组装形成空壳结构的胶束形状，增加难溶性小分子的溶解性及其稳定性。茶皂苷也因其具有双亲结构在本发明中作为表面活性剂。
优选地，所述大麻二酚纳米胶束制剂的原料包括以重量百分比计的大麻二酚25％、甜茶苷25％及泊洛沙姆50％。
优选地，所述纳米胶束制剂还包括稳定剂，进一步的提高制剂的稳定性。
优选地，所述的稳定剂为羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙烯醇17-88、β-环糊精、维生素e聚乙二醇琥珀酸酯、聚维酮k30、聚维酮k90、聚维酮kva64、卡波姆、共聚维酮、黄原胶、微晶纤维素、peg400、甘油、单硬脂酸甘油酯、吐温80、吐温20、吐温60、transcutolp、聚氧乙烯蓖麻油和聚甘油酯中的任意一种或几种的混合物。
优选地，所述大麻二酚纳米胶束制剂的原料包括以重量百分比计的大麻二酚25％-35％、甜茶苷10％-30％、泊洛沙姆20-50％及稳定剂1-10％。
更优选地，所述大麻二酚纳米胶束制剂的原料包括以重量百分比计的大麻二酚30％、甜茶苷30％、泊洛沙姆35％及稳定剂5％。
优选地，所述大麻二酚纳米胶束制剂中大麻二酚的包封率为60％-90％。
优选地，所述大麻二酚纳米胶束制剂中大麻二酚的载药量为5％-30％。
本发明还提供了上述大麻二酚纳米胶束制剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤1)：将嵌段共聚物、双亲性表面活性剂用有机溶剂溶解，得到澄清溶液；
步骤2)：将大麻二酚加入到步骤1)所得澄清溶液中，根据需要加入稳定剂，超声混合均匀后，静置；
步骤3)：将步骤2)所得溶液转移至旋转蒸发仪中，35℃-60℃水浴并抽真空旋转蒸发除尽溶剂，干燥后所得的固体粒子为大麻二酚纳米固体粒子；
步骤4)：将步骤3)所得固体粒子用蒸馏水溶解即得大麻二酚纳米胶束溶液。
优选地，所述步骤1)的有机溶剂采用为甲醇、无水乙醇、丙醇和前述醇的水溶液中的至少一种；所述醇的水溶液其体积浓度为60％-90％。
优选地，所述步骤2)中超声的温度为25℃-50℃，时间为20-40min；静置时间30min以上。
胶束是指在溶液中由若干溶质分子或离子缔合形成的肉眼不可见的有序聚集体，具有内“核”和“外”壳的结构，是由亲水和疏水链组成的两亲性物质形成的，它们可以在高于临界胶束浓度(cmc)的水中自组装。纳米胶束具有将疏水性药物包裹到其核心中的能力，并且能够以超过药物固有溶解度的浓度将药物递送至所需位点；而且，不仅可以保护包封的药物免于与可能诱导降解和代谢的gi内容物接触，而且还赋予其持续释放和直接被细胞摄取的特性。甜茶苷、甜叶菊苷或茶皂苷具有良好的表面活性作用，在水溶液中易自组装形成胶束结构，与泊洛沙姆共同作用包载大麻二酚的效果比单一作用效果更好，显示高包封率和载药量，所得胶束溶液澄清透明。采用嵌段共聚物和天然性表面活性剂共同作用制备纳米胶束溶液，既在很大程度上增加难溶性药物的溶解性，又能保护难溶性药物的稳定性，其比单一的嵌段共聚物或表面活性剂制备的纳米胶束溶液效果更好。
为了改善cbd的水溶性和易被首过代谢问题，本发明研制一种既能提高cbd的溶解性又能减少cbd首过代谢的自组装纳米胶束制剂。本发明首次采用胶束载体技术递送大麻二酚，增加大麻二酚的水溶性及提高大麻二酚的生物利用度。与现有技术相比，本发明的具有以下有益效果：
(1)本发明能够显著增加大麻二酚的水溶解性，胶束溶液属于热力和动力学稳定的胶体溶液系统，可使cbd具有良好的稳定性。
(2)本发明属于纳米级制剂，溶于水中且溶液澄清透明，粒径小，渗透快，可增强被动靶向性，避免被肝脏首过代谢，增强吸收利用。
(3)本发明的纳米制剂组分辅料安全易得，制备方法简单，可适用于工业化生产。
(4)本发明纳米制剂既可作为固体制剂又可作为液体制剂，固体制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂；液体制剂包括口服溶液剂、注射剂、滴剂；可在包括口服、透皮、注射等用途方向得到应用。
具体实施方式
为使本发明更明显易懂，兹以优选实施例，作详细说明如下。
实施例1
称取2g甜茶苷和1g泊洛沙姆，加入适量的无水乙醇溶解；再称取100mgcbd加入上述溶液中，超声溶解混合均匀，静置30min；将溶液进行旋转蒸发除去无水乙醇，水浴温度37℃除去乙醇至形成透明固体薄膜；取出固体加入5ml蒸馏水复溶，用0.45μm滤膜过滤除去未包封的不溶物即得大麻二酚胶束溶液。
所得的大麻二酚胶束溶液为无色澄清透明溶液，室温放置24h无药物沉淀固体析出，所测得的大麻二酚的包封率为90.25％，载药量为3.01％。
实施例2
称取250mg甜茶苷和150mg泊洛沙姆，加入适量的90％乙醇溶解；再称取100mgcbd加入上述溶液中，超声溶解混合均匀，静置30min；将溶液进行旋转蒸发除去溶剂，水浴温度50℃除去溶剂至形成透明固体薄膜；取出固体加入5ml蒸馏水复溶，用0.45μm滤膜过滤除去未包封的不溶物即得大麻二酚胶束溶液。
所得的大麻二酚胶束溶液为无色澄清透明溶液，室温放置24h无沉淀固体析出，所测得的大麻二酚的包封率为85.65％，载药量为18.42％。
实施例3
称取100mg甜菊苷和280mg泊洛沙姆，加入适量的80％乙醇溶解；再称取100mgcbd加入上述溶液中，超声溶解混合均匀，静置30min；将溶液进行旋转蒸发除去无水乙醇，水浴温度37℃除去乙醇至形成透明固体薄膜；取出固体加入5ml蒸馏水复溶，用0.45μm滤膜过滤除去未包封的不溶物即得大麻二酚胶束溶液。
所得的大麻二酚胶束溶液为无色透明澄清溶液，室温放置24h无沉淀固体析出，所测得的大麻二酚的包封率为65.15％，载药量为13.45％。
实施例4
称取100mg甜茶苷和200mg泊洛沙姆，加入适量的90％丙醇溶解；再称取100mgcbd加入上述溶液中，再加入5mg羟丙甲基纤维素作为稳定剂，超声溶解混合均匀，静置30min；将溶液进行旋转蒸发除去溶剂，水浴温度37℃除去溶剂至形成透明固体薄膜；取出固体加入5ml蒸馏水复溶，用0.45μm滤膜过滤除去未包封的不溶物即得大麻二酚胶束溶液。
所得的大麻二酚胶束溶液为无色透明澄清溶液，室温放置24h无沉淀固体析出，所测得的大麻二酚的包封率为85.65％，载药量为18.68％。
实施例5
称取150mg甜菊苷和100mg泊洛沙姆，加入适量的90％甲醇溶解；再称取100mgcbd加入上述溶液中，再加入10mg卡波姆作为稳定剂，超声溶解混合均匀，静置30min；将溶液进行旋转蒸发除去溶剂，水浴温度37℃除去溶剂至形成透明固体薄膜；取出固体加入5ml蒸馏水复溶，用0.45μm滤膜过滤除去未包封的不溶物即得大麻二酚胶束溶液。
所得的大麻二酚胶束溶液为无色透明澄清溶液，室温放置24h无沉淀固体析出，所测得的大麻二酚的包封率为71.89％，载药量为20.24％。
实施例6
称取80mg甜茶苷和100mg泊洛沙姆，加入适量的75％乙醇溶解；再称取100mgcbd加入上述溶液中，再加入20mg聚乙二醇6000作为稳定剂，超声溶解混合均匀，静置30min；将溶液进行旋转蒸发除去溶剂，水浴温度37℃除去溶剂至形成透明固体薄膜；取出固体加入5ml蒸馏水复溶，用0.45μm滤膜过滤除去未包封的不溶物即得大麻二酚胶束溶液。
所得的大麻二酚胶束溶液为无色透明澄清溶液，室温放置24h无沉淀固体析出，所测得的大麻二酚的包封率为90.05％，载药量为30.01％。
1.一种大麻二酚纳米胶束制剂，其特征在于，原料包括以重量百分比计的主料：大麻二酚5％-33％及辅料：嵌段共聚物20％-60％、双亲性表面活性剂10％-50％，其主料与辅料的重量比为1:2-1:20。
2.如权利要求1所述的大麻二酚纳米胶束制剂，其特征在于，所述的嵌段共聚物为三嵌段共聚物：泊洛沙姆，其平均分子量为0.98万至1.46万。
3.如权利要求1所述的大麻二酚纳米胶束制剂，其特征在于，所述的双亲性表面活性剂为天然双亲性表面活性剂甜茶苷或甜叶菊苷。
4.如权利要求1所述的大麻二酚纳米胶束制剂，其特征在于，还包括稳定剂。
5.如权利要求1所述的大麻二酚纳米胶束制剂，其特征在于，所述的稳定剂为羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙烯醇17-88、β-环糊精、维生素e聚乙二醇琥珀酸酯、聚维酮k30、聚维酮k90、聚维酮kva64、卡波姆、共聚维酮、黄原胶、微晶纤维素、peg400、甘油、单硬脂酸甘油酯、吐温80、吐温20、吐温60、transcutolp、聚氧乙烯蓖麻油和聚甘油酯中的任意一种或几种的混合物。
6.如权利要求1-5任意一项所述的大麻二酚纳米胶束制剂，其特征在于，所述大麻二酚纳米胶束制剂中大麻二酚的包封率为60％-90％。
7.如权利要求1-5任意一项所述的大麻二酚纳米胶束制剂，其特征在于，所述大麻二酚纳米胶束制剂中大麻二酚的载药量为5％-30％。
8.权利要求1-7任意一项所述的大麻二酚纳米胶束制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1)：将嵌段共聚物、双亲性表面活性剂用有机溶剂溶解，得到澄清溶液；
步骤2)：将大麻二酚加入到步骤1)所得澄清溶液中，根据需要加入稳定剂，超声混合均匀后，静置；
步骤3)：将步骤2)所得溶液转移至旋转蒸发仪中，35℃-60℃水浴并抽真空旋转蒸发除尽溶剂，干燥后所得的固体粒子为大麻二酚纳米固体粒子；
步骤4)：将步骤3)所得固体粒子用蒸馏水溶解即得大麻二酚纳米胶束溶液。
9.如权利要求8所述的大麻二酚纳米胶束制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤1)的有机溶剂采用为甲醇、无水乙醇、丙醇和前述醇的水溶液中的至少一种；所述醇的水溶液其体积浓度为60％-90％。
10.如权利要求8所述的大麻二酚纳米胶束制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中超声的温度为25℃-50℃，时间为20-40min；静置时间30min以上。
技术总结