本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含有去乙酰毛花苷的药物组合物及制备方法。
背景技术：
：去乙酰毛花苷是一种强心苷，又称正性肌力药，临床上主要用于治疗心力衰竭，特别适用于急性心功能不全或慢性心功能不全加重的患者，此外也可用于控制心房扑动患者的心室率、伴快速心室率的心房颤动等病症。全球范围内，活性成分去乙酰毛花苷仅有注射剂剂型上市，上市时间1986年，规格2ml:0.4mg，上市资料显示，处方由去乙酰毛花苷、乙醇、甘油和注射用水组成，其中乙醇和甘油主要用于对活性成分去乙酰毛花苷进行增溶，进而制得注射液。原料去乙酰毛花苷，为无色至白色晶体或结晶性粉末，无气味，易溶于无水吡啶，微溶于甲醇，乙醇，几乎不溶于水或乙醚。由附图1结构式可知，去乙酰毛花苷为强心苷的四糖糖苷，有文献报道(李舸远,陈东亚,蔡美明等.去乙酰毛花苷注射液的杂质研究[j].药学与临床研究,2011,19(6).)去乙酰毛花苷的主要降解杂质为a、c、e(附图2)，分别为强心苷苷元、单糖强心苷和双糖强心苷。结合发明人的实验和文献资料，证实高温、酸、碱、光照环境，均会促使三个杂质的增加。根据目前公开的文献资料，去乙酰毛花苷的注射液主要存在两方面的隐患：一方面去乙酰毛花苷对热不稳定，制剂经由高温121℃终端灭菌的过程，易产生多种降解杂质，此类降解杂质的产生与处方组成密切相关；另一方面，原料去乙酰毛花苷的溶解性差，原研制剂和已公开的多项专利均显示处方组成需添加甘油和乙醇等非水性溶剂，这些非水性溶剂的来源复杂、杂质多样，且本身对血管存在一定刺激性，用于注射剂给药，安全性风险极高。与口服给药途径相比，注射液给药途径，对产品的质量和安全性要求极为严格，制剂通过注射途径给药，往往会带来更高的不良事件的风险。因此，在注射剂选择辅料时，应尽可能减少辅料使用的种类，并且避免使用乙醇、甘油等刺激性辅料，由此获得更加良好的安全性评估数据。甘油是一种常见的药用辅料，多用于口服制剂。甘油主要是在肥皂、脂肪酸的生产中作为副产品，由油、脂肪制得。也可在大量亚硫酸钠存在下，将甜菜根糖蜜发酵制得。化学合成方面，可以将丙烯氯化和皂化制备。无论何种制法，用于注射的给药途径，该种辅料都有存在杂质安全性风险的隐患。乙醇作为一种刺激性较强的辅料，以注射给药途径注入人体后，刺激性和毒性将更加严重，尤其是对于肝功能损害的患者更应限制其用量。美国fda曾对多西他赛等多种注射剂均进行了要求，要求其制备无乙醇的配方。去乙酰毛花苷注射液中为了溶解原料而加入的乙醇量较高，对血管刺激性等安全性指标存在极大隐患。因此，需要一种简单的去乙酰毛花苷注射液处方组成，能够满足活性成分溶解，避免使用乙醇和甘油等非水溶剂，以相对简单的处方组成和商业化生产可实现的制备方法，使其能够耐受f0≥12的热压灭菌工艺，最终生产出质量稳定，无菌保证值高，安全性优于其他同类产品的去乙酰毛花苷注射液。针对去乙酰毛花苷不稳定的问题，本发明人研究发现了一种去乙酰毛花苷注射液组成，能避免使用乙醇和甘油等非水溶剂，经受121℃的终端灭菌条件，制得的注射剂经稳定性留样后，ph稳定，降解杂质水平良好。技术实现要素：本发明的目的旨在克服现有的技术偏见，改进去乙酰毛花苷注射液的处方组成，以水性系统制备去乙酰毛花苷注射液，提高制剂的安全性。试验初期，参考日本上市产品公布的处方组成，制备样品：去乙酰毛花苷0.2g、乙醇80g、甘油175g、加注射用水至1000ml，过滤。试验过程发现，以乙醇和甘油作为溶剂溶解原料，溶解时间迅速，室温3分钟内即可溶解完全，而以水为溶剂，室温搅拌2小时仍未完全溶解，因此，原料在水溶液的溶解度过低，亟需筛选出一种增溶剂，能够使原料在水性溶剂中溶解，原料的目标溶解度为0.2mg/ml。以常规增溶剂尝试，增溶效果不理想，增加增溶剂浓度、延长溶解时间、增加增溶剂浓度，均不能达到良好的增溶效果。表1常规增溶剂溶解效果筛选经过大量的筛选和反复的试验，最终发现，聚氧乙烯蓖麻油和卵磷脂，两种物料共同加入，可以使原料在水中的溶解度达到预期，室温条件下即可制得原料完全溶解的水溶液。表2聚氧乙烯蓖麻油和卵磷脂的溶解效果聚氧乙烯蓖麻油是一种蓖麻油和环氧乙烷的衍生产品，室温下是一种白色半固体；卵磷脂是细胞膜的组成部分，与人体具有高度的生物相容性，主要包含磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺。二者单独使用，不能达到增溶效果，但叠加使用，可以显著增强原料的溶解度，且在较低浓度下即可溶解原料。聚氧乙烯蓖麻油是一种非离子型化合物，含有亲水成分聚乙二醇和乙氧基化甘油，以及疏水性的聚乙二醇脂肪酸酯，其中疏水性成分占比超过70％，疏水性成分能与去乙酰毛花苷较多结合，并通过亲水性组分共同作用，起到初步的增溶效果。卵磷脂的主要成分是α-磷脂酰胆碱，这是一种离子型化合物，对于本品种而言，组分中增加离子型表面活性剂，可以辅助聚氧乙烯蓖麻油的增溶效果。两种增溶剂合用，可以从离子和非离子两个维度对难溶性原料进行增溶，达到制得水性注射液剂的目的。经过进一步筛选二者的用量，以api的溶解情况，确认其最适范围。作为增溶剂，聚氧乙烯蓖麻油和卵磷脂的用量不宜过高，以免引入额外的安全性风险；同时用量不宜过低，否则静置后有析出的风险。对以拟定处方制得的水性溶液进行过滤、灌装、熔封、终端灭菌(121℃12min)，并对样品进行检测，结果表明，有关物质水平良好，含量、有关物质、ph、可见异物、不溶性微粒等多种指标，均符合中国药典2020年版的要求。表3拟定处方制得的水性溶液质量检测本发明去乙酰毛花苷注射液的制备方法包括如下步骤：配液罐中依次加入处方量90％的注射用水、聚氧乙烯蓖麻油、卵磷脂和去乙酰毛花苷，搅拌至溶解澄清，以注射用水至足量，搅拌至溶解澄清，过滤，安瓿灌装并熔封，热压灭菌，f0值≥12。该方法所述的过滤，为采用0.22μm微孔滤膜过滤。该方法所述的聚氧乙烯蓖麻油和卵磷脂，加入至处方后，能够达到对难溶性药物去乙酰毛花苷的增溶效果，从而获得了去乙酰毛花苷水性溶剂注射剂的组合物。使用本发明可以达到以下有益效果：克服了去乙酰毛花苷的现有技术的不足之处，提供一种水性基质的注射液，该注射液安全性高，且能耐受终端灭菌，无菌保证水平高，质量稳定，制备工艺简便高效、易于规模化生产。附图说明图1为去乙酰毛花苷结构式。图2为去乙酰毛花苷降解杂质a、c、e的结构示意图。具体实施方式实施例1物料名称用量(g)浓度mg/ml去乙酰毛花苷0.20.2聚氧乙烯蓖麻油1515卵磷脂0.50.5注射用水加至1000ml/配液罐中依次加入处方量95％的注射用水、聚氧乙烯蓖麻油、卵磷脂，搅拌至溶解澄清，加入磷酸二氢钠和磷酸氢二钠，加注射用水至足量，搅拌至溶解澄清，0.22μm过滤，安瓿灌装并熔封，121℃热压灭菌12分钟。实施例2物料名称用量(g)浓度mg/ml去乙酰毛花苷0.20.2聚氧乙烯蓖麻油2020卵磷脂0.50.5注射用水加至1000ml/配液罐中依次加入处方量95％的注射用水、聚氧乙烯蓖麻油、卵磷脂，搅拌至溶解澄清，加入磷酸二氢钠和磷酸氢二钠，加注射用水至足量，搅拌至溶解澄清，0.22μm过滤，安瓿灌装并熔封，121℃热压灭菌12分钟。实施例3物料名称用量(g)浓度mg/ml去乙酰毛花苷0.20.2聚氧乙烯蓖麻油2525卵磷脂11注射用水加至1000ml/配液罐中依次加入处方量95％的注射用水、聚氧乙烯蓖麻油、卵磷脂，搅拌至溶解澄清，加入磷酸二氢钠和磷酸氢二钠，加注射用水至足量，搅拌至溶解澄清，0.22μm过滤，安瓿灌装并熔封，121℃热压灭菌12分钟。实施例4物料名称用量(g)浓度mg/ml去乙酰毛花苷0.20.2聚氧乙烯蓖麻油3535卵磷脂22注射用水加至1000ml/配液罐中依次加入处方量95％的注射用水、聚氧乙烯蓖麻油、卵磷脂，搅拌至溶解澄清，加入磷酸二氢钠和磷酸氢二钠，加注射用水至足量，搅拌至溶解澄清，0.22μm过滤，安瓿灌装并熔封，121℃热压灭菌12分钟。实施例5物料名称用量(g)浓度mg/ml去乙酰毛花苷0.20.2聚氧乙烯蓖麻油3030卵磷脂1.51.5注射用水加至1000ml/配液罐中依次加入处方量95％的注射用水、聚氧乙烯蓖麻油、卵磷脂，搅拌至溶解澄清，加入磷酸二氢钠和磷酸氢二钠，加注射用水至足量，搅拌至溶解澄清，0.22μm过滤，安瓿灌装并熔封，121℃热压灭菌12分钟。实施例6物料名称用量(g)浓度mg/ml去乙酰毛花苷0.20.2聚氧乙烯蓖麻油1515卵磷脂1.51.5注射用水加至1000ml/配液罐中依次加入处方量95％的注射用水、聚氧乙烯蓖麻油、卵磷脂，搅拌至溶解澄清，加入磷酸二氢钠和磷酸氢二钠，加注射用水至足量，搅拌至溶解澄清，0.22μm过滤，安瓿灌装并熔封，121℃热压灭菌12分钟。实施例7对实施例1～6的样品进行稳定性留样，留样条件40℃/75％rh，测定杂质总和含量的变化情况，结果显示，杂质增长缓慢，含量稳定。表4实施例加速试验当前第1页1 2 3
技术特征：1.一种含有去乙酰毛花苷注射液的药物组合物及制备方法，其特征在于含有聚氧乙烯蓖麻油和卵磷脂。
2.根据权利要求1所述的聚氧乙烯蓖麻油，其特征在于用量15~35g/ml。
3.根据权利要求1所述的聚氧乙烯蓖麻油，其特征在于用量25~35g/ml。
4.根据权利要求1所述的卵磷脂，其特征在于用量0.5~2.0g/ml。
5.根据权利要求1所述的卵磷脂，其特征在于用量1.5~2.0g/ml。
6.根据权利要求1所述的去乙酰毛花苷注射液，其特征在于由去乙酰毛花苷、聚氧乙烯蓖麻油、卵磷脂和注射用水组成。
7.根据权利要求1所述的一种去乙酰毛花苷注射液制备方法，其完整制备过程包括以下步骤：配液罐中依次加入处方量95%的注射用水、聚氧乙烯蓖麻油、卵磷脂，搅拌至溶解澄清，加入磷酸二氢钠和磷酸氢二钠，加注射用水至足量，搅拌至溶解澄清，0.22µm过滤，安瓿灌装并熔封，121℃热压灭菌12分钟。
技术总结本发明公开了一种含有去乙酰毛花苷注射液的药物组合物，处方由去乙酰毛花苷、聚氧乙烯蓖麻油和注射用水组成。由本发明公开的组成和工艺制备的含有去乙酰毛花苷的药物组合物，不含有乙醇和甘油等溶剂，质量稳定，可耐受热压灭菌，无菌保证水平高，F0值≥12，其质量可控，工艺简便高效。
技术研发人员：朱亚芳;沈舒;胡雄林;贺涵
受保护的技术使用者：南京泽恒医药技术开发有限公司
技术研发日：2021.05.20
技术公布日：2021.08.03
