本发明涉及一种栓剂及其制备方法，具体涉及丙氯拉嗪栓及其制备方法。
背景技术：
：癌症是危害中国居民健康的疾病之一。其每年发病数和死亡数分别占全球的23.7％和30％。由于人口老龄化、工业化、城市化进程的加剧，生活方式的改变等原因，中国癌症的发病数和死亡数仍持续增加。放化疗是癌症的主要治疗手段，但药物会带来严重的恶心、呕吐，对患者的生存质量甚至继续治疗带来了负面影响。因此，止吐药在在肿瘤辅助治疗领域占有很重要的位置。另外，当妊娠期恶心呕吐的孕妇不能耐受口服药物时，除了口服和静脉途径外，还可以选择吩噻嗪类(异丙嗪和丙氯拉嗪)直肠栓剂用于治疗妊娠期恶心呕吐。丙氯拉嗪为吩噻嗪类药物(其结构式见图1)，可拮抗大脑化学感受器触发区(ctz)中的多巴胺d2受体，具有止吐、抗精神病、抗组胺和抗胆碱能活性，丙氯拉嗪亦可预防化学疗法引起的呕吐。将丙氯拉嗪制备为直肠给药制剂，可使丙氯拉嗪不受胃肠ph或酶的破坏而失去活性，能够有效避免肝脏首过效果，生物利用度高。尤其适合口服不方便的化放疗、术后重症患者，或因各种原因频繁呕吐无法正常口服药物的患者治疗。但是市售的丙氯拉嗪栓在直肠温度下易流出，生物利用度有限，疗效及顺应性较差，不能满足患者临床需求。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种丙氯拉嗪栓及其制备制备方法，以克服以上技术的众多缺陷。丙氯拉嗪具有的吩噻嗪母核，环中的s原子为强给电子体，所以易被氧化。而聚乙二醇-壳聚糖具有两亲性，且易与带负电的药物结合，其能与丙氯拉嗪结合形成聚合物，增加丙氯拉嗪水溶性。此外，直肠黏膜由唾液酸的寡糖链组成，具有亲水基团的聚乙二醇-壳聚糖-丙氯拉嗪聚合物可以与其寡糖链牢固结合，从而产生强大的黏膜粘附力。发明人再多次试验中发现，在加入聚乙二醇-壳聚糖作为附加剂后，其可以明显增加丙氯拉嗪栓的生物粘附性及吸收特性。且聚乙二醇-壳聚糖为壳聚糖衍生物，其与细胞有较强的生物相容性，毒副作用低、安全性好。本发明目的是通过如下的技术方案实现的：所述的丙氯拉嗪栓主要由丙氯拉嗪、聚乙二醇-壳聚糖及栓剂基质混合后制成，所述栓剂各组分的质量百分含量如下：优选的，本发明的栓剂各组分的质量百分含量如下：其中所述的附加剂为：甘油、石蜡、丙二醇、维生素c、羊毛脂、三乙醇胺中的一种或几种，优选甘油、石蜡和丙二醇混合作为附加剂。其中所述的栓剂基质为脂溶性基质性基质：半合成氢化棕榈仁油、半合成氢化椰子油、单硬脂酸甘油酯、可可豆酯中的一种或几种，优选半合成氢化棕榈仁油、半合成氢化椰子油混合作为栓剂基质。本发明进一步提供本发明栓剂的制备方法，所述方法选择热熔法。本发明丙氯拉嗪栓的制备方法如下：(1)按处方称取原料和辅料，备用。(2)取栓剂基质在水浴上融化，依次将附加剂、聚乙二醇-壳聚糖与丙氯拉嗪加入上述融化基质，分散均匀，保温。(3)灌模、放冷、脱模即得。本发明丙氯拉嗪栓优点在于：通过仅添加聚乙二醇-壳聚糖作为辅料，不仅能提高栓剂在直肠温度下的生物粘附性，提高给药时的自由度，还能促进丙氯拉嗪的释放，其疗效及顺应性明显优于现有的市售处方工艺。下面就本发明中附加剂及栓剂基质的选择、聚乙二醇-壳聚糖用量的筛选等摸索过程，简要进行描述。一、附加剂及栓剂基质的选择国内暂无丙氯拉嗪栓产品上市，且国外上市产品中的部分辅料国内无法采购到。故需寻找可替代的辅料，选用附加剂：甘油、石蜡、丙二醇、维生素c、羊毛脂、三乙醇胺中的一种或几种；选用栓剂基质：半合成氢化棕榈仁油、半合成氢化椰子油、单硬脂酸甘油酯、可可豆酯中的一种或几种。按处方称取丙氯拉嗪和其余辅料，备用。取栓剂基质在水浴上融化，依次将附加剂、聚乙二醇-壳聚糖与丙氯拉嗪加入上述融化基质，分散均匀，保温。灌模、放冷、脱模即得。分别考察了市售丙氯拉嗪栓及自研不同处方栓剂的释放特性。将栓剂置于franz扩散池(孔径50mm)受体室中，在接收室内加入ph1.0盐酸溶液至刻度线，将兔直肠夹在扩散池(受体室)与扩散池(接收室)之间，兔直肠的内表面沉浸在ph1.0盐酸介质中。恒温循环水保持扩散池的37℃恒温，恒速磁力搅拌转速600rpm确保ph1.0盐酸溶液分布均匀，每30min取样2ml并补相同体积的ph1.0盐酸溶液，以客观反映透皮制剂的药物释放过程。实验结果简述见表1。表1最佳附加剂及栓剂基质的选择试验结果表明，选择甘油、石蜡和丙二醇混合作为栓剂附加剂，选择半合成氢化棕榈仁油、半合成氢化椰子油、单硬脂酸甘油酯任意两种或三种混合作为栓剂基质，其累积释放度由于市售丙氯拉嗪栓剂。二、聚乙二醇-壳聚糖用量的筛选聚乙二醇-壳聚糖用量在处方中用量较小，其用量对栓剂释放度影响不大，但能较明显影响栓剂在37℃时对直肠的粘附性。使用自研装置(见图2)，检测37℃下，不同聚乙二醇-壳聚糖用量栓剂对兔直肠的生物粘附性。采用改良的天平一端连接固定了兔直肠组织的平板，而另一端连接到一个放置可恒定增重(蠕动泵转速10rpm)的小烧杯。栓剂放置在37℃恒温加热器上，将栓剂与兔直肠组织贴合3min。天平另一端的重量不断增加，直到栓剂与兔直肠组织。粘附力根据其分离时间计算。表2最佳聚乙二醇-壳聚糖用量的筛选试验结果表明，添加聚乙二醇-壳聚糖作为辅料后，丙氯拉嗪栓的粘附力明显增加。当添加的聚乙二醇-壳聚糖质量百分含量在4.0-6.0％之内时，可获得丙氯拉嗪栓的最佳直肠粘附效果。附图说明附图1为丙氯拉嗪结构式。附图2为自研装置(a恒温加热器；b丙氯拉嗪栓剂；c兔直肠组织；d改良天平；e烧杯；f蠕动泵)。具体实施方式实施例1丙氯拉嗪25mg聚乙二醇-壳聚糖80mg甘油、石蜡、丙二醇200mg半合成氢化棕榈仁油、半合成氢化椰子油1695mg按处方称取原料和辅料，备用。取栓剂基质在水浴上融化，依次将甘油、石蜡、丙二醇、聚乙二醇-壳聚糖与丙氯拉嗪加入融化半合成氢化棕榈仁油和半合成氢化椰子油，分散均匀，保温。灌模、放冷、脱模即得。实施例2丙氯拉嗪25mg聚乙二醇-壳聚糖100mg甘油、石蜡、丙二醇200mg半合成氢化棕榈仁油、半合成氢化椰子油1675mg按处方称取原料和辅料，备用。取栓剂基质在水浴上融化，依次将甘油、石蜡、丙二醇、聚乙二醇-壳聚糖与丙氯拉嗪加入融化半合成氢化棕榈仁油和半合成氢化椰子油，分散均匀，保温。灌模、放冷、脱模即得。实施例3丙氯拉嗪25mg聚乙二醇-壳聚糖120mg甘油、石蜡、丙二醇200mg半合成氢化棕榈仁油、半合成氢化椰子油1655mg按处方称取原料和辅料，备用。取栓剂基质在水浴上融化，依次将甘油、石蜡、丙二醇、聚乙二醇-壳聚糖与丙氯拉嗪加入融化半合成氢化棕榈仁油和半合成氢化椰子油，分散均匀，保温。灌模、放冷、脱模即得。当前第1页1 2 3
技术特征：1.一种丙氯拉嗪栓及其制备方法，所述的丙氯拉嗪栓主要由丙氯拉嗪、聚乙二醇-壳聚糖及栓剂基质混合后制成，所述栓剂各组分的质量百分含量如下：丙氯拉嗪1.25%、聚乙二醇-壳聚糖3.0-8.0%、附加剂8.0-12.0%、栓剂基质78.0-90.0%，每枚栓剂重2克。
2.根据权利要求1所述的丙氯拉嗪栓，所述栓剂各组分的质量百分含量如下：丙氯拉嗪1.25%、聚乙二醇-壳聚糖4.0-6.0%、附加剂8.0-12.0%、栓剂基质80.0-88.0%，每枚栓剂重2克。
3.根据权利要求1、2所述的丙氯拉嗪栓，其中所述的附加剂为：甘油、石蜡、丙二醇、维生素c、羊毛脂、三乙醇胺中的一种或几种，优选甘油、石蜡和丙二醇混合作为附加剂。
4.根据权利要求1、2所述的丙氯拉嗪栓，其中所述的栓剂基质为脂溶性基质性基质：半合成氢化棕榈仁油、半合成氢化椰子油、单硬脂酸甘油酯、可可豆酯中的一种或几种，优选半合成氢化棕榈仁油、半合成氢化椰子油混合作为栓剂基质。
技术总结本发明公开了一种丙氯拉嗪栓及其制备方法，其各组分的质量百分含量为：丙氯拉嗪1.25%，聚乙二醇‑壳聚糖3.0‑8.0%，附加剂8.0‑12.0%，栓剂基质78.0‑90.0%，每枚栓剂重2g。本发明通过仅添加聚乙二醇‑壳聚糖作为辅料，不仅能提高栓剂在直肠温度下的生物粘附性，提高给药时的自由度，还能促进丙氯拉嗪的释放，其疗效及顺应性明显优于现有的市售处方工艺。
技术研发人员：徐成;葛雨;朱亚芳;刘馨忆;邢珍珍
受保护的技术使用者：南京泽恒医药技术开发有限公司
技术研发日：2021.05.20
技术公布日：2021.08.03
