包含sting激动剂的dc‑sign抗体缀合物1.相关申请的交叉引用2.本申请要求2018年10月31日提交的美国临时申请号62/753,264的权益，将其内容通过引用以其整体特此并入。3.序列表4.本申请包含序列表，所述序列表已以ascii格式电子提交，并通过引用以其整体特此并入。所述ascii副本创建于2019年9月11日，命名为pat058304‑wo‑pct_sl.txt且大小为548,879字节。
技术领域：
：5.本发明总体上涉及包含sting激动剂的抗dc‑sign抗体缀合物，以及它们用于治疗或预防癌症的用途。
背景技术：
：：6.树突细胞特异性细胞间粘附分子‑3‑结合非整合素(dc‑sign)是存在于巨噬细胞和树突细胞二者表面的c型凝集素受体(soilleuxej等人(2002)jluekocbiol.[白细胞生物学杂志]71(3):445‑57)。dc‑sign识别并结合含甘露糖的碳水化合物，这是一类常见于病毒、细菌和真菌的病原体相关的分子模式(pamp)。这种结合相互作用激活了巨噬细胞摄取和病原体的内化(mcgreale等人(2005)curropinimmunol.[当前免疫学观点]17(1):18‑24,engeringa等人(2002)jimmunol.[免疫学杂志]168(5):2118‑26)。另外，在髓样树突细胞和前浆细胞样(pre‑plasmacytoid)树突细胞上，dc‑sign介导树突细胞展开与血液内皮的相互作用以及对cd4 t细胞的活化(geijtenbeekt等人(2000)cell[细胞]100(5):575‑85)。[0007]除了起粘附和内化分子的作用外，最近的研究还表明，dc‑sign可以通过调节toll样受体来启动先天性免疫(dendunnenj等人(2009)cancerimmunol.immunother.[癌症免疫学免疫疗法]58(7):1149‑57)，尽管其详细机制尚不清楚。先天性免疫是抵抗环境危害的快速的非特异性免疫应答，这些环境危害包括但不限于病原体，例如细菌或病毒。适应性免疫是更慢但更具特异性的免疫应答，这种免疫应答赋予宿主长期或保护性免疫，并且涉及将初始t淋巴细胞分化和活化成cd4 t辅助细胞和/或cd8 细胞毒性t细胞，促进了细胞和体液免疫。因此，先天性免疫系统的抗原呈递细胞(例如树突细胞或巨噬细胞)通过吞噬和加工外来抗原并将其在细胞表面呈递给t细胞，从而激活t细胞应答，而成为先天性与适应性免疫系统之间的关键环节。在癌症生物学中，dc‑sign与其他c型凝集素一起参与树突细胞对肿瘤的识别，并被认为在与肿瘤相关的免疫应答中起关键作用(vangisbergenkp等人(2005)cancerres[癌症研究]65(13):5935‑44)。另外，肿瘤微环境中的树突细胞通常受到周围肿瘤细胞的负面影响并形成抑制性表型(jancojm等人(2015)jimmunol.[免疫学杂志]194(7):2985‑2991)。能够诱导树突细胞活化的新型疗法代表一类重要的潜在癌症治疗。因此，树突细胞(特别是dc‑sign)是开发新型癌症免疫疗法治疗的重要靶标。[0008]sting(干扰素基因刺激因子)是与内质网相关的细胞内模式识别受体(prr)，所述内质网可作为胞质dna传感器(ishikawa和barber,nature[自然]2008,455(7213):674‑678)。据报道，sting包含四个假定的跨膜区(ouyang等人,immunity[免疫](2012)36,1073)，并且能够激活nf‑kb、stat6和irf3转录途径以诱导i型干扰素(例如ifn‑α和ifn‑β)的表达并在表达后发挥有效的抗病毒状态(ishikawa和barber,nature[自然](2008)455(7213):674‑678；chen等人,cell[细胞](2011)147,436‑446)。相反，sting的缺失使得鼠类胚胎成纤维细胞极易受负链病毒(包括水疱性口炎病毒)感染(ishikawa和barber,nature[自然](2008)455(7213):674‑678)。先天性免疫细胞(例如树突细胞)通过sting激动作用被有效激活(woosr等人(2014)immunity[免疫]41(5):830‑42)，并且包含对内源性和药理学sting激动剂的关键应答者群体。[0009]尽管开发了多种用于治疗癌症的有效的生物剂、小分子以及最近基于细胞的治疗剂，但仍然存在重大的临床挑战，例如肿瘤异质性、获得性抗性和亚群体患者响应性。仍迫切需要用于治疗疾病，特别是癌症的新的免疫疗法。技术实现要素：[0010]本发明基于以下发现：通过c型凝集素受体dc‑sign和与sting激动剂缀合的抗体靶向树突细胞和巨噬细胞可诱导有效的树突细胞和巨噬细胞活化以及抗肿瘤免疫应答。与单独的单一药剂的组合相比，dc‑sign靶向剂和sting激动剂的独特组合(工程化为单一治疗剂)可提供更大的临床益处。[0011]本发明提供了包含与sting激动剂缀合的抗dc‑sign抗体的免疫缀合物、其药学上可接受的盐、其药物组合物、及以上各项的组合，它们可用于治疗疾病，特别是癌症。本发明进一步提供了治疗、预防或减轻癌症的方法，这些方法包括向有需要的受试者施用有效量的本发明的免疫缀合物。术语“免疫缀合物”和“抗体缀合物”在本文中可互换使用。本发明还提供了包含sting激动剂和接头的化合物，这些化合物可用于与抗体缀合，从而制造本发明的免疫刺激缀合物(或免疫刺激因子抗体缀合物(isac))。本文描述了本发明的多个实施例。[0012]在一个实施例中，本申请披露了包含抗dc‑sign抗体(ab)或其功能片段的免疫缀合物，所述抗体或其功能片段经由接头(l)与干扰素基因的刺激因子(sting)受体(d)的激动剂偶联，其中所述接头任选地包含一个或多个切割元件。[0013]在一个实施例中，所述免疫缀合物包含式(i)：[0014]ab—(l—(d)m)nꢀꢀ(式(i))[0015]其中：[0016]ab是抗dc‑sign抗体或其功能片段；[0017]l是包含一个或多个切割元件的接头；[0018]d是具有针对sting受体的激动剂活性的药物部分；[0019]m是从1至8的整数；并且[0020]n是从1至20的整数。[0021]在另一个实施例中，所述免疫缀合物包含式(i)：[0022]ab—(l—(d)m)nꢀꢀ(式(i))[0023]其中：[0024]ab是抗dc‑sign抗体或其功能片段；[0025]l是接头；[0026]d是与sting受体结合的药物部分；[0027]m是从1至8的整数；并且[0028]n是从1至20的整数；[0029]其中从所述免疫缀合物释放的d或其切割产物具有sting激动剂活性。[0030]在另一个实施例中，所述免疫缀合物包含式(i)：[0031]ab—(l—(d)m)nꢀꢀ(式(i))[0032]其中：[0033]ab是抗dc‑sign抗体或其功能片段；[0034]l是接头；[0035]d是与sting受体结合的药物部分；[0036]m是从1至8的整数；并且[0037]n是从1至20的整数；[0038]其中所述免疫缀合物将d或其切割产物递送至所述ab靶向的细胞，并且其中d或其切割产物具有sting激动剂活性。[0039]在另一个实施例中，所述免疫缀合物包含式(i)：[0040]ab—(l—(d)m)nꢀꢀ(式(i))[0041]其中：[0042]ab是抗dc‑sign抗体或其功能片段；[0043]l是包含一个或多个切割元件的接头；[0044]d是与sting受体结合的药物部分；[0045]m是从1至8的整数；并且[0046]n是从1至20的整数；[0047]其中所述免疫缀合物在所述ab靶向的细胞中释放d或其切割产物，并且其中d或其切割产物具有sting激动剂活性。[0048]在另一个实施例中，所述免疫缀合物包含式(i)：[0049]ab—(l—(d)m)nꢀꢀ(式(i))[0050]其中：[0051]ab是抗dc‑sign抗体或其功能片段；[0052]l是包含一个或多个切割元件的接头；[0053]d是具有针对sting受体的激动剂活性的药物部分；[0054]m是从1至8的整数；并且[0055]n是从1至20的整数；[0056]其中所述免疫缀合物在所述ab靶向的细胞中释放d或其切割产物，并且其中d或其切割产物在所述细胞中具有sting激动剂活性。[0057]在另一个实施例中，本申请披露了用于将sting受体激动剂递送至细胞的免疫缀合物，所述免疫缀合物包含式(i)：[0058]ab—(l—(d)m)nꢀꢀ(式(i))[0059]其中：[0060]ab是抗dc‑sign抗体或其功能片段；[0061]l是包含一个或多个切割元件的接头；[0062]d是与sting受体结合的药物部分；[0063]m是从1至8的整数；并且[0064]n是从1至20的整数；[0065]其中所述免疫缀合物与细胞表面上的dc‑sign特异性结合并被内化到所述细胞中，并且其中d或其切割产物从l切割并具有sting激动剂活性，如通过一种或多种选自以下的sting激动剂测定法确定的：干扰素刺激测定、hstingwt测定、thp1‑dual测定、tank结合激酶1(tbk1)测定、或干扰素‑γ‑诱导型蛋白10(ip‑10)分泌测定。[0066]在一些实施例中，如果d或其切割产物与sting结合，并且能够刺激表达sting的细胞中产生与未处理的表达sting的细胞相比高至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍或更多倍的一种或多种sting依赖性细胞因子，则d或其切割产物具有sting激动剂活性。在另一个实施例中，所述sting依赖性细胞因子选自干扰素、1型干扰素、ifn‑α、ifn‑β、3型干扰素、ifnλ、ip10、tnf、il‑6、cxcl9、ccl4、cxcl11、ccl5、ccl3、或ccl8。在其他实施例中，如果d或其切割产物与sting结合，并且能够刺激表达sting的细胞中tbk1的磷酸化作用与未处理的表达sting的细胞相比高至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍或更多倍，则d或其切割产物具有sting激动剂活性。在另外的实施例中，如果d或其切割产物与sting结合，并且能够刺激表达sting的细胞中选自图1a‑图1o和图2a‑图2l中列出的任何一种转录物的sting依赖性转录物的表达与未处理的表达sting的细胞相比高至少5倍或更多倍，则d或其切割产物具有sting激动剂活性。在一些实施例中，所述sting依赖性转录物的表达增加了5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、70倍、80倍、90倍、100倍、200倍、300倍、400倍、500倍、700倍或更多倍。在另一个实施例中，如果d或其切割产物与sting结合，并且能够以20微摩尔(μm)、15μm、10μm、9μm、8μm、7μm、6μm、5μm、4μm、3μm、2μm、1μm、或更低的ec50在表达sting的细胞中刺激由干扰素(ifn)刺激的应答元件控制的荧光素酶报告基因的表达，则d或其切割产物具有sting激动剂活性。在其他实施例中，如果d或其切割产物与sting结合，并且能够在表达sting的细胞中刺激由干扰素(ifn)刺激的应答元件控制的荧光素酶报告基因的表达水平至等于或大于50μm的2'3'‑cgamp的刺激水平，则d或其切割产物具有sting激动剂活性。在一些实施例中，所述表达sting的细胞是thp1‑dual细胞，并且所述荧光素酶报告基因是thp1‑dual细胞中的irf‑lucia报告基因，并且任选地，所述sting激动剂活性通过针对表7所述的thp1‑dual测定确定。在另一个实施例中，所述荧光素酶报告基因是5xisre‑mifnb‑gl4报告基因，并且所述表达sting的细胞是表达野生型人sting蛋白的细胞，并且任选地，所述sting激动剂活性通过表7中所述的hstingwt测定确定。在其他实施例中，在ip‑10分泌测定中，所述免疫缀合物以5纳摩尔(nm)或更低的ec50刺激从所述ab靶向的表达sting的细胞分泌ip‑10。[0067]在本文披露的一些实施例中，所述免疫缀合物经肠胃外施用。在一些实施例中，所述ab与人dc‑sign特异性结合。在一些实施例中，所述ab不与人l‑sign结合。在一些实施例中，所述ab是人的或人源化的。在其他实施例中，所述ab是单克隆抗体。[0068]在本文披露的免疫缀合物的一些实施例中，所述ab包含经修饰的fc区。在一个实施例中，所述ab在以下位置中的一个或多个处包含半胱氨酸，所述位置根据eu编号进行编号：[0069](a)抗体重链的位置152、360和375，以及[0070](b)抗体轻链的位置107、159和165。[0071]在一些实施例中，所述抗dc‑sign抗体与包含seqidno:320‑323的氨基酸序列的表位特异性结合。在一些实施例中，所述抗dc‑sign抗体包含：[0072]a.重链可变区，所述重链可变区包含seqidno:1的hcdr1(重链互补决定区1)、seqidno:2的hcdr2(重链互补决定区2)、和seqidno:3的hcdr3(重链互补决定区3)；和轻链可变区，所述轻链可变区包含seqidno:14的lcdr1(轻链互补决定区1)、seqidno:15的lcdr2(轻链互补决定区2)、和seqidno:16的lcdr3(轻链互补决定区3)；[0073]b.重链可变区，所述重链可变区包含seqidno:25的hcdr1、seqidno:26的hcdr2、和seqidno:27的hcdr3；和轻链可变区，所述轻链可变区包含seqidno:38的lcdr1、seqidno:39的lcdr2、和seqidno:40的lcdr3；[0074]c.重链可变区，所述重链可变区包含seqidno:49的hcdr1、seqidno:26的hcdr2、和seqidno:50的hcdr3；和轻链可变区，所述轻链可变区包含seqidno:59的lcdr1、seqidno:39的lcdr2、和seqidno:60的lcdr3；[0075]d.重链可变区，所述重链可变区包含seqidno:74的hcdr1、seqidno:26的hcdr2、和seqidno:50的hcdr3；和轻链可变区，所述轻链可变区包含seqidno:59的lcdr1、seqidno:39的lcdr2、和seqidno:82的lcdr3；[0076]e.重链可变区，所述重链可变区包含seqidno:88的hcdr1、seqidno:26的hcdr2、和seqidno:50的hcdr3；和轻链可变区，所述轻链可变区包含seqidno:94的lcdr1、seqidno:95的lcdr2、和seqidno:82的lcdr3；[0077]f.重链可变区，所述重链可变区包含seqidno:111的hcdr1、seqidno:26的hcdr2、和seqidno:27的hcdr3；和轻链可变区，所述轻链可变区包含seqidno:38的lcdr1、seqidno:39的lcdr2、和seqidno:118的lcdr3；[0078]g.重链可变区，所述重链可变区包含seqidno:49的hcdr1、seqidno:26的hcdr2、和seqidno:50的hcdr3；和轻链可变区，所述轻链可变区包含seqidno:59的lcdr1、seqidno:39的lcdr2、和seqidno:124的lcdr3；[0079]h.重链可变区，所述重链可变区包含seqidno:74的hcdr1、seqidno:26的hcdr2、和seqidno:50的hcdr3；和轻链可变区，所述轻链可变区包含seqidno:59的lcdr1、seqidno:39的lcdr2、和seqidno:124的lcdr3；[0080]i.重链可变区，所述重链可变区包含seqidno:88的hcdr1、seqidno:26的hcdr2、和seqidno:50的hcdr3；和轻链可变区，所述轻链可变区包含seqidno:94的lcdr1、seqidno:95的lcdr2、和seqidno:124的lcdr3；[0081]j.重链可变区，所述重链可变区包含seqidno:138的hcdr1、seqidno:139的hcdr2、和seqidno:140的hcdr3；和轻链可变区，所述轻链可变区包含seqidno:59的lcdr1、seqidno:39的lcdr2、和seqidno:118的lcdr3；[0082]k.重链可变区，所述重链可变区包含seqidno:153的hcdr1、seqidno:154的hcdr2、和seqidno:155的hcdr3；和轻链可变区，所述轻链可变区包含seqidno:166的lcdr1、seqidno:167的lcdr2、和seqidno:168的lcdr3；[0083]l.重链可变区，所述重链可变区包含seqidno:178的hcdr1、seqidno:179的hcdr2、和seqidno:180的hcdr3；和轻链可变区，所述轻链可变区包含seqidno:191的lcdr1、seqidno:192的lcdr2、和seqidno:193的lcdr3；[0084]m.重链可变区，所述重链可变区包含seqidno:203的hcdr1、seqidno:204的hcdr2、和seqidno:205的hcdr3；和轻链可变区，所述轻链可变区包含seqidno:216的lcdr1、seqidno:217的lcdr2、和seqidno:218的lcdr3；[0085]n.重链可变区，所述重链可变区包含seqidno:227的hcdr1、seqidno:228的hcdr2、和seqidno:229的hcdr3；和轻链可变区，所述轻链可变区包含seqidno:216的lcdr1、seqidno:217的lcdr2、和seqidno:238的lcdr3；[0086]o.重链可变区，所述重链可变区包含seqidno:244的hcdr1、seqidno:26的hcdr2、和seqidno:245的hcdr3；和轻链可变区，所述轻链可变区包含seqidno:253的lcdr1、seqidno:254的lcdr2、和seqidno:255的lcdr3；[0087]p.重链可变区，所述重链可变区包含seqidno:264的hcdr1、seqidno:265的hcdr2、和seqidno:266的hcdr3；和轻链可变区，所述轻链可变区包含seqidno:277的lcdr1、seqidno:278的lcdr2、和seqidno:279的lcdr3；[0088]q.重链可变区，所述重链可变区包含seqidno:264的hcdr1、seqidno:265的hcdr2、和seqidno:296的hcdr3；以及轻链可变区，所述轻链可变区包含seqidno:277的lcdr1、seqidno:278的lcdr2、和seqidno:279的lcdr3。[0089]在一些实施例中，所述抗dc‑sign抗体包含：[0090]a.含有seqidno:10的氨基酸序列的重链可变区(vh)和含有seqidno:21的氨基酸序列的轻链可变区(vl)；[0091]b.含有seqidno:34的氨基酸序列的重链可变区(vh)和含有seqidno:45的氨基酸序列的轻链可变区(vl)；[0092]c.含有seqidno:55的氨基酸序列的重链可变区(vh)和含有seqidno:64的氨基酸序列的轻链可变区(vl)；[0093]d.含有seqidno:34的氨基酸序列的重链可变区(vh)和含有seqidno:70的氨基酸序列的轻链可变区(vl)；[0094]e.含有seqidno:78的氨基酸序列的重链可变区(vh)和含有seqidno:84的氨基酸序列的轻链可变区(vl)；[0095]f.含有seqidno:90的氨基酸序列的重链可变区(vh)和含有seqidno:99的氨基酸序列的轻链可变区(vl)；[0096]g.含有seqidno:103的氨基酸序列的重链可变区(vh)和含有seqidno:107的氨基酸序列的轻链可变区(vl)；[0097]h.含有seqidno:114的氨基酸序列的重链可变区(vh)和含有seqidno:120的氨基酸序列的轻链可变区(vl)；[0098]i.含有seqidno:55的氨基酸序列的重链可变区(vh)和含有seqidno:126的氨基酸序列的轻链可变区(vl)；[0099]j.含有seqidno:78的氨基酸序列的重链可变区(vh)和含有seqidno:130的氨基酸序列的轻链可变区(vl)；[0100]k.含有seqidno:90的氨基酸序列的重链可变区(vh)和含有seqidno:134的氨基酸序列的轻链可变区(vl)；[0101]l.含有seqidno:145的氨基酸序列的重链可变区(vh)和含有seqidno:149的氨基酸序列的轻链可变区(vl)；[0102]m.含有seqidno:162的氨基酸序列的重链可变区(vh)和含有seqidno:174的氨基酸序列的轻链可变区(vl)；[0103]n.含有seqidno:187的氨基酸序列的重链可变区(vh)和含有seqidno:199的氨基酸序列的轻链可变区(vl)；[0104]o.含有seqidno:212的氨基酸序列的重链可变区(vh)和含有seqidno:223的氨基酸序列的轻链可变区(vl)；[0105]p.含有seqidno:234的氨基酸序列的重链可变区(vh)和含有seqidno:240的氨基酸序列的轻链可变区(vl)；[0106]q.含有seqidno:249的氨基酸序列的重链可变区(vh)和含有seqidno:260的氨基酸序列的轻链可变区(vl)；[0107]r.含有seqidno:273的氨基酸序列的重链可变区(vh)和含有seqidno:284的氨基酸序列的轻链可变区(vl)；[0108]s.含有seqidno:288的氨基酸序列的重链可变区(vh)和含有seqidno:292的氨基酸序列的轻链可变区(vl)；或[0109]t.含有seqidno:298的氨基酸序列的重链可变区(vh)和含有seqidno:284的氨基酸序列的轻链可变区(vl)。[0110]在一些实施例中，所述抗dc‑sign抗体包含：[0111]a.含有seqidno:12的氨基酸序列的重链，和含有seqidno:23的氨基酸序列的轻链；[0112]b.含有seqidno:36的氨基酸序列的重链，和含有seqidno:47的氨基酸序列的轻链；[0113]c.含有seqidno:57的氨基酸序列的重链，和含有seqidno:66的氨基酸序列的轻链；[0114]d.含有seqidno:36的氨基酸序列的重链，和含有seqidno:72的氨基酸序列的轻链；[0115]e.含有seqidno:80的氨基酸序列的重链，和含有seqidno:86的氨基酸序列的轻链；[0116]f.含有seqidno:92的氨基酸序列的重链，和含有seqidno:101的氨基酸序列的轻链；[0117]g.含有seqidno:105的氨基酸序列的重链，和含有seqidno:109的氨基酸序列的轻链；[0118]h.含有seqidno:116的氨基酸序列的重链，和含有seqidno:122的氨基酸序列的轻链；[0119]i.含有seqidno:57的氨基酸序列的重链，和含有seqidno:128的氨基酸序列的轻链；[0120]j.含有seqidno:80的氨基酸序列的重链，和含有seqidno:132的氨基酸序列的轻链；[0121]k.含有seqidno:92的氨基酸序列的重链，和含有seqidno:136的氨基酸序列的轻链；[0122]l.含有seqidno:147的氨基酸序列的重链，和含有seqidno:151的氨基酸序列的轻链；[0123]m.含有seqidno:164的氨基酸序列的重链，和含有seqidno:176的氨基酸序列的轻链；[0124]n.含有seqidno:189的氨基酸序列的重链，和含有seqidno:201的氨基酸序列的轻链；[0125]o.含有seqidno:214的氨基酸序列的重链，和含有seqidno:225的氨基酸序列的轻链；[0126]p.含有seqidno:236的氨基酸序列的重链，和含有seqidno:242的氨基酸序列的轻链；[0127]q.含有seqidno:251的氨基酸序列的重链，和含有seqidno:262的氨基酸序列的轻链；[0128]r.含有seqidno:275的氨基酸序列的重链，和含有seqidno:286的氨基酸序列的轻链；[0129]s.含有seqidno:290的氨基酸序列的重链，和含有seqidno:294的氨基酸序列的轻链；或[0130]t.含有seqidno:300的氨基酸序列的重链，和含有seqidno:286的氨基酸序列的轻链。[0131]在一些实施例中，l经由与所述ab中的一个或多个经修饰的半胱氨酸残基缀合而与所述ab附接。在一个实施例中，l经由所述ab重链的位置152和375处的经修饰的半胱氨酸残基与所述ab缀合，其中所述位置根据eu编号确定。在一个实施例中，l经由所述ab重链的位置152处的经修饰的半胱氨酸残基与所述ab缀合，其中所述位置根据eu编号确定。在一个实施例中，l经由所述ab重链的位置375处的经修饰的半胱氨酸残基与所述ab缀合，其中所述位置根据eu编号确定。在一些实施例中，l经由马来酰亚胺键与所述半胱氨酸缀合。[0132]在本文披露的免疫缀合物的一个实施例中，d是二核苷酸。在一些情况中，d是环二核苷酸(cdn)。在其他实施例中，d是选自表1、表2、表3或表4的化合物中的任一种的化合物。[0133]在本文披露的一些实施例中，d是选自如下的化合物：[0134][0135]在本文披露的一些实施例中，d是选自如下的化合物：[0136][0137]在本文披露的一些实施例中，d是选自如下的化合物：[0138][0139]在一个实施例中，本申请披露了免疫缀合物，其中l是包含一个或多个切割元件的可切割接头。在一些实施例中，l包含两个或更多个切割元件，并且每个切割元件独立地选自自杀式间隔子(self‑immolativespacer)和易于切割的基团。在一些实施例中，所述切割选自酸诱导的切割、肽酶诱导的切割、酯酶诱导的切割、糖苷酶诱导的切割、磷酸二酯酶诱导的切割、磷酸酶诱导的切割、蛋白酶诱导的切割、脂肪酶诱导的切割或二硫键切割。[0140]在本文披露的免疫缀合物的一个实施例中，所述接头‑药物部分(‑(l‑(d)m))，其中m是1，具有选自以下的结构：[0141][0142]其中：[0143]lc是接头组分，并且每个lc独立地选自如本文披露的接头组分；[0144]x是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20的整数；[0145]y是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20的整数；[0146]p是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的整数；[0147]并且每个切割元件(ce)独立地选自自杀式间隔子和易于切割的基团，所述切割选自酸诱导的切割、肽酶诱导的切割、酯酶诱导的切割、糖苷酶诱导的切割、磷酸二酯酶诱导的切割、磷酸酶诱导的切割、蛋白酶诱导的切割、脂肪酶诱导的切割或二硫键切割。[0148]在本文披露的免疫缀合物的一个实施例中，所述接头(l)或接头‑药物部分(‑(l‑(d)m))，其中m是1，具有选自以下的结构：[0149][0150]其中：[0151]lc是接头组分，并且每个lc独立地选自如本文披露的接头组分；[0152]x是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20的整数；[0153]y是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20的整数；[0154]p是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的整数；[0155]并且每个切割元件(ce)独立地选自自杀式间隔子和易于切割的基团，所述切割选自酸诱导的切割、肽酶诱导的切割、酯酶诱导的切割、糖苷酶诱导的切割、磷酸二酯酶诱导的切割、磷酸酶诱导的切割、蛋白酶诱导的切割、脂肪酶诱导的切割或二硫键切割。在一些实施例中，l具有选自以下的结构，或者l包含选自以下的结构组分：[0156][0157][0158][0159]在本文披露的一些实施例中，所述免疫缀合物选自以下：[0160][0161][0162][0163][0164][0165][0166][0167][0168]其中：[0169]每个g1独立地选自其中g1的*指示与‑cr8r9‑的附接点；[0170]xa是c(＝o)‑、‑c(＝s)‑或‑c(＝nr11)‑且每个z1是nr12；[0171]xb是c，且每个z2是n；[0172]g2是其中g2的*指示与‑cr8ar9a‑的附接点；[0173]xc是c(＝o)‑、‑c(＝s)‑或‑c(＝nr11)‑且每个z3是nr12；[0174]xd是c，且每个z4是n；[0175]y1是‑o‑、‑s‑、‑s(＝o)‑、‑so2‑、‑ch2‑、或‑cf2‑；[0176]y2是‑o‑、‑s‑、‑s(＝o)‑、‑so2‑、‑ch2‑、或‑cf2‑；[0177]y3是oh、o‑、or10、n(r10)2、sr10、seh、se‑、bh3、sh或s‑；[0178]y4是oh、o‑、or10、n(r10)2、sr10、seh、se‑、bh3、sh或s‑；[0179]y5是‑ch2‑、‑nh‑、‑o‑或‑s；[0180]y6是‑ch2‑、‑nh‑、‑o‑或‑s；[0181]y7是o或s；[0182]y8是o或s；[0183]y9是‑ch2‑、‑nh‑、‑o‑或‑s；[0184]y10是‑ch2‑、‑nh‑、‑o‑或‑s；[0185]y11是‑o‑、‑s‑、‑s(＝o)‑、‑so2‑、‑ch2‑、或‑cf2‑；[0186]q是1、2或3；[0187]每个r1独立地是部分饱和的或芳香族单环杂环基或者部分饱和的或芳香族稠合双环杂环基，所述杂环基含有从5‑10个选自碳原子的环成员和1至5个杂原子，并且每个杂原子独立地选自o、n或s、或其互变异构体，其中r1被独立地选自以下各项中的0、1、2、3或4个取代基取代：‑nhl1r115，f，cl，br，oh，sh，nh2，d，cd3，c1‑c6烷基，c1‑c6烷氧基烷基，c1‑c6羟基烷基，c3‑c8环烷基，具有1至2个独立地选自o、n和s的杂原子的3至6元杂环基，‑o(c1‑c6烷基)，‑o(c3‑c8环烷基)，‑s(c1‑c6烷基)，‑s(c1‑c6氨基烷基)，‑s(c1‑c6羟基烷基)，‑s(c3‑c8环烷基)，‑nh(c1‑c6烷基)，‑nh(c3‑c8环烷基)，‑n(c1‑c6烷基)2，‑n(c1‑c6烷基)(c3‑c8环烷基)，‑cn，‑p(＝o)(oh)2，‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑ch＝ch(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑nhc(o)(c1‑c6烷基)，‑nhc(o)(c3‑c8环烷基)，‑nhc(o)(苯基)，和‑n(c3‑c8环烷基)2；[0188]每个r1a独立地是部分饱和的或芳香族单环杂环基或者部分饱和的或芳香族稠合双环杂环基，所述杂环基含有从5‑10个选自碳原子的环成员和1至5个杂原子，并且每个杂原子独立地选自o、n或s、或其互变异构体，其中r1a被独立地选自以下各项中的0、1、2、3或4个取代基取代：‑nhl1r115，f，cl，br，oh，sh，nh2，d，cd3，c1‑c6烷基，c1‑c6烷氧基烷基，c1‑c6羟基烷基，c3‑c8环烷基，具有1至2个独立地选自o、n和s的杂原子的3至6元杂环基，‑o(c1‑c6烷基)，‑o(c3‑c8环烷基)，‑s(c1‑c6烷基)，‑s(c1‑c6氨基烷基)，‑s(c1‑c6羟基烷基)，‑s(c3‑c8环烷基)，‑nh(c1‑c6烷基)，‑nh(c3‑c8环烷基)，‑n(c1‑c6烷基)2，‑n(c1‑c6烷基)(c3‑c8环烷基)，‑cn，‑p(＝o)(oh)2，‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑ch＝ch(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑nhc(o)(c1‑c6烷基)，‑nhc(o)(c3‑c8环烷基)，‑nhc(o)(苯基)，和‑n(c3‑c8环烷基)2；[0189]每个r1b独立地是部分饱和的或芳香族单环杂环基或者部分饱和的或芳香族稠合双环杂环基，所述杂环基含有从5‑10个选自碳原子的环成员和1至5个杂原子，并且每个杂原子独立地选自o、n或s、或其互变异构体，其中r1b被独立地选自以下各项中的0、1、2、3或4个取代基取代：‑nhl1r115，f，cl，br，oh，sh，nh2，d，cd3，c1‑c6烷基，c1‑c6烷氧基烷基，c1‑c6羟基烷基，c3‑c8环烷基，具有1至2个独立地选自o、n和s的杂原子的3至6元杂环基，‑o(c1‑c6烷基)，‑o(c3‑c8环烷基)，‑s(c1‑c6烷基)，‑s(c1‑c6氨基烷基)，‑s(c1‑c6羟基烷基)，‑s(c3‑c8环烷基)，‑nh(c1‑c6烷基)，‑nh(c3‑c8环烷基)，‑n(c1‑c6烷基)2，‑n(c1‑c6烷基)(c3‑c8环烷基)，‑cn，‑p(＝o)(oh)2，‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑ch＝ch(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑nhc(o)(c1‑c6烷基)，‑nhc(o)(c3‑c8环烷基)，‑nhc(o)(苯基)，和‑n(c3‑c8环烷基)2；[0190]每个r2独立地选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r2的‑oc(o)o苯基和r2的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[0191]每个r3独立地选自由以下组成的组：‑ol1r115、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r3的‑oc(o)o苯基和r3的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[0192]每个r4独立地选自由以下组成的组：‑ol1r115、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r4的‑oc(o)o苯基和r4的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[0193]每个r5独立地选自由以下组成的组：‑ol1r115、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r5的‑oc(o)o苯基和r5的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[0194]每个r6独立地选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r6的‑oc(o)o苯基和r6的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[0195]每个r7独立地选自由以下组成的组：‑ol1r115、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r7的‑oc(o)o苯基和r7的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[0196]每个r8独立地选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r8的‑oc(o)o苯基和r8的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[0197]每个r9独立地选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r9的‑oc(o)o苯基和r9的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[0198]每个r2a选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r2a的‑oc(o)o苯基和r2a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[0199]每个r3a选自由以下组成的组：‑ol1r115、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r3a的‑oc(o)o苯基和r3a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[0200]每个r4a选自由以下组成的组：‑ol1r115、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r4a的‑oc(o)o苯基和r4a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[0201]每个r5a选自由以下组成的组：‑ol1r115、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r5a的‑oc(o)o苯基和r5a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[0202]每个r6a选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r6a的‑oc(o)o苯基和r6a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[0203]每个r7a选自由以下组成的组：‑ol1r115、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r7a的‑oc(o)o苯基和r7a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[0204]每个r8a选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r8a的‑oc(o)o苯基和r8的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[0205]每个r9a选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r9a的‑oc(o)o苯基和r9a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[0206]每个r10独立地选自由以下组成的组：h、c1‑c12烷基、c1‑c6杂烷基、‑(ch2ch2o)nch2ch2c(＝o)oc1‑c6烷基、和其中r10的c1‑c12烷基和c1‑c6杂烷基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：‑oh、c1‑c12烷氧基、‑s‑c(＝o)c1‑c6烷基、卤代、‑cn、c1‑c12烷基、‑o‑芳基、_o‑杂芳基、‑o‑环烷基、氧代、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基、‑oc(o)oc1‑c6烷基和c(o)oc1‑c6烷基，其中每个烷基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：c1‑c12烷基、o‑c1‑c12烷基、c1‑c12杂烷基、卤代、cn、oh、氧代、芳基、杂芳基、o‑芳基、o‑杂芳基、‑c(＝o)c1‑c12烷基、‑oc(＝o)c1‑c12烷基、‑c(＝o)oc1‑c12烷基、‑oc(＝o)oc1‑c12烷基、‑c(＝o)n(r11)‑c1‑c12烷基、‑n(r11)c(＝o)‑c1‑c12烷基；‑oc(＝o)n(r11)‑c1‑c12烷基、‑c(＝o)‑芳基、‑c(＝o)‑杂芳基、‑oc(＝o)‑芳基、‑c(＝o)o‑芳基、‑oc(＝o)‑杂芳基、‑c(＝o)o‑杂芳基、‑c(＝o)o‑芳基、‑c(＝o)o‑杂芳基、‑c(＝o)n(r11)‑芳基、‑c(＝o)n(r11)‑杂芳基、‑n(r11)c(o)‑芳基、‑n(r11)2c(o)‑芳基、‑n(r11)c(o)‑杂芳基、和s(o)2n(r11)‑芳基；[0207]每个r11独立地选自h和c1‑c6烷基；[0208]每个r12独立地选自h和c1‑c6烷基；[0209]r3和r6任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r3与r6连接时，所述o在r3位置处键合；[0210]r3a和r6a任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r3a与r6a连接时，所述o在r3a位置处键合；[0211]r2和r3任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r2与r3连接时，所述o在r3位置处键合；[0212]r2a和r3a任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r2a与r3a连接时，所述o在r3a位置处键合；[0213]r4和r3任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r4与r3连接时，所述o在r3位置处键合；[0214]r4a和r3a任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r4a与r3a连接时，所述o在r3a位置处键合；[0215]r5和r6任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r5与r6连接时，所述o在r5位置处键合；[0216]r5a和r6a任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r5a与r6a连接时，所述o在r5a位置处键合；[0217]r5和r7任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r5与r7连接时，所述o在r5位置处键合；[0218]r5a和r7a任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r5a与r7a连接时，所述o在r5a位置处键合；[0219]r8和r9任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基，以及[0220]r8a和r9a任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基，[0221]l1是接头；[0222]每个r115独立地是独立地是‑c(＝o)‑、‑on＝***、‑s‑、‑nhc(＝o)ch2‑***、‑s(＝o)2ch2ch2‑***、‑(ch2)2s(＝o)2ch2ch2‑***、‑nhs(＝o)2ch2ch2‑***、‑nhc(＝o)ch2ch2‑***、‑ch2nhch2ch2‑***、‑nhch2ch2‑***、其中r115的***指示与ab的附接点；[0223]r13是h或甲基；[0224]r14是h、‑ch3或苯基；[0225]每个r110独立地选自h、c1‑c6烷基、f、cl、和‑oh；[0226]每个r111独立地选自h、c1‑c6烷基、f、cl、‑nh2、‑och3、‑och2ch3、‑n(ch3)2、‑cn、‑no2和‑oh；[0227]每个r112独立地选自h、c1‑6烷基、氟、被‑c(＝o)oh取代的苄氧基、被‑c(＝o)oh取代的苄基、被‑c(＝o)oh取代的c1‑4烷氧基和被‑c(＝o)oh取代的c1‑4烷基；[0228]ab是抗体或其功能片段；并且[0229]y是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。[0230]在本文披露的一些实施例中，所述免疫缀合物包含选自以下的结构：[0231][0232][0233][0234][0235][0236][0237][0238][0239][0240][0241]在本文披露的其他实施例中，所述免疫缀合物包含选自以下的结构：[0242][0243][0244][0245][0246][0247][0248][0249][0250][0251][0252][0253][0254]以及[0255]在一些实施例中，所述免疫缀合物具有体内抗肿瘤活性。[0256]本申请还披露了药物组合物，所述药物组合物包含如本文披露的免疫缀合物，和药学上可接受的赋形剂。[0257]本申请还披露了如本文披露的免疫缀合物用于和一种或多种另外的治疗剂组合使用。在一个实施例中，所述另外的治疗剂选自由以下组成的组：共抑制分子的抑制剂、共刺激分子的激活剂、细胞因子、减少细胞因子释放综合征(crs)的药剂、化学疗法、靶向抗癌疗法、溶瘤细胞药物、细胞毒性剂、基于免疫的疗法、疫苗或细胞疗法。在另一个实施例中，所述另外的治疗剂是共抑制分子的抑制剂、共刺激分子的激活剂、或细胞因子，其中：[0258](i)所述共抑制分子选自程序性死亡‑1(pd‑1)、程序性死亡配体1(pd‑l1)、淋巴细胞激活基因‑3(lag‑3)、或t细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3(tim‑3)，[0259](ii)所述共刺激分子是糖皮质激素诱导的tnfr相关蛋白(gitr)，以及[0260](iii)所述细胞因子是与可溶形式的il‑15受体α(il‑15ra)复合的il‑15。[0261]本申请还披露了治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的如本文披露的免疫缀合物、其药物组合物、或包含免疫缀合物的与一种或多种另外的治疗剂的组合的组合物。[0262]本申请还披露了如本文披露的免疫缀合物、其药物组合物、或包含免疫缀合物的与一种或多种另外的治疗剂的组合的组合物用于治疗有需要的受试者的癌症的用途。[0263]在另一个实施例中，本申请披露了如本文披露的免疫缀合物、其药物组合物、或包含免疫缀合物的与一种或多种另外的治疗剂的组合的组合物用于在癌症的治疗中使用。[0264]在又另一个实施例中，本文披露了如本文披露的免疫缀合物、其药物组合物、或包含免疫缀合物的与一种或多种另外的治疗剂的组合的组合物在制造用于治疗癌症的药物中的用途。[0265]在一些实施例中，所述癌症选自肉瘤、腺癌、胚细胞瘤、癌、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、淋巴癌、结肠癌、肾癌、尿路上皮癌、前列腺癌、咽癌、直肠癌、肾细胞癌、小肠癌、食管癌、黑色素瘤、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内恶性黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、结直肠癌、肛门区癌、腹膜癌、胃癌(stomachcancer或gastriccancer)、食管癌、唾液腺癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、阴茎癌、恶性胶质瘤、成神经细胞瘤、宫颈癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病(包括急性髓细胞性白血病)、慢性髓细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、儿童实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统肿瘤(cns)、原发性cns淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊髓轴肿瘤、脑干胶质细胞瘤、垂体腺瘤、卡波济氏肉瘤、神经内分泌瘤(包括类癌瘤、胃泌素瘤、和胰岛细胞癌)、间皮瘤、神经鞘瘤(包括听神经瘤)、脑膜瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、t细胞淋巴瘤、环境诱发的癌症(包括由石棉诱导的癌症)、白血病、淋巴瘤、急性骨髓性白血病(aml)、急性淋巴性白血病(all)、慢性骨髓性白血病(cml)、慢性淋巴性白血病(cll)、骨髓增生异常综合征、b细胞急性淋巴性白血病(“ball”)、t细胞急性淋巴性白血病(“tall”)、b细胞幼淋巴细胞白血病、母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤、伯基特氏淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞白血病、小细胞‑或大细胞滤泡性淋巴瘤、恶性淋巴组织增生性疾病、malt淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤、脊髓发育不良、骨髓增生异常综合征、浆母细胞性淋巴瘤、浆细胞样树突状细胞瘤、和华氏巨球蛋白血症。[0266]在一些实施例中，经静脉内、肿瘤内或皮下向所述受试者施用所述免疫缀合物。[0267]本申请还披露了如本文披露的免疫缀合物、其药物组合物、或包含免疫缀合物的与一种或多种另外的治疗剂的组合的组合物用于作为药物使用。[0268]本申请还披露了制造如本文披露的任一种免疫缀合物的方法，所述方法包括以下步骤：[0269]a)使d和l反应以形成l—(d)m；和[0270]b)使l—(d)m和ab反应以形成所述免疫缀合物ab—(l—(d)m)n(式(i))。[0271]在另一个实施例中，本申请披露了具有选自以下结构的化合物：式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)、或式(f)，或者其立体异构体或其药学上可接受的盐，[0272][0273][0274]其中：[0275]每个g1独立地选自其中g1的*指示与‑cr8r9‑的附接点；[0276]xa是c(＝o)‑、‑c(＝s)‑或‑c(＝nr11)‑且每个z1是nr12；[0277]xb是c，且每个z2是n；[0278]g2是其中g2的*指示与‑cr8ar9a‑的附接点；[0279]xc是c(＝o)‑、‑c(＝s)‑或‑c(＝nr11)‑且每个z3是nr12；[0280]xd是c，且每个z4是n；[0281]y1是‑o‑、‑s‑、‑s(＝o)‑、‑so2‑、‑ch2‑、或‑cf2‑；[0282]y2是‑o‑、‑s‑、‑s(＝o)‑、‑so2‑、‑ch2‑、或‑cf2‑；[0283]y3是oh、o‑、or10、n(r10)2、sr10、seh、se‑、bh3、sh或s‑；[0284]y4是oh、o‑、or10、n(r10)2、sr10、seh、se‑、bh3、sh或s‑；[0285]y5是‑ch2‑、‑nh‑、‑o‑或‑s；[0286]y6是‑ch2‑、‑nh‑、‑o‑或‑s；[0287]y7是o或s；[0288]y8是o或s；[0289]y9是‑ch2‑、‑nh‑、‑o‑或‑s；[0290]y10是‑ch2‑、‑nh‑、‑o‑或‑s；[0291]y11是‑o‑、‑s‑、‑s(＝o)‑、‑so2‑、‑ch2‑、或‑cf2‑；[0292]q是1、2或3；[0293]r1是部分饱和的或芳香族单环杂环基或者部分饱和的或芳香族稠合双环杂环基，所述杂环基含有从5‑10个选自碳原子的环成员和1至5个杂原子，并且每个杂原子独立地选自o、n或s、或者其互变异构体，其中r1被独立地选自以下各项中的0、1、2、3或4个取代基取代：‑nhl1r15，f，cl，br，oh，sh，nh2，d，cd3，c1‑c6烷基，c1‑c6烷氧基烷基，c1‑c6羟基烷基，c3‑c8环烷基，具有1至2个独立地选自o、n和s的杂原子的3至6元杂环基，‑o(c1‑c6烷基)，‑o(c3‑c8环烷基)，‑s(c1‑c6烷基)，‑s(c1‑c6氨基烷基)，‑s(c1‑c6羟基烷基)，‑s(c3‑c8环烷基)，‑nh(c1‑c6烷基)，‑nh(c3‑c8环烷基)，‑n(c1‑c6烷基)2，‑n(c1‑c6烷基)(c3‑c8环烷基)，‑cn，‑p(＝o)(oh)2，‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑ch＝ch(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑nhc(o)(c1‑c6烷基)，‑nhc(o)(c3‑c8环烷基)，‑nhc(o)(苯基)，和‑n(c3‑c8环烷基)2；[0294]r1a是部分饱和的或芳香族单环杂环基或者部分饱和的或芳香族稠合双环杂环基，所述杂环基含有从5‑10个选自碳原子的环成员和1至5个杂原子，并且每个杂原子独立地选自o、n或s、或者其互变异构体，其中r1a被独立地选自以下各项中的0、1、2、3或4个取代基取代：‑nhl1r15，f，cl，br，oh，sh，nh2，d，cd3，c1‑c6烷基，c1‑c6烷氧基烷基，c1‑c6羟基烷基，c3‑c8环烷基，具有1至2个独立地选自o、n和s的杂原子的3至6元杂环基，‑o(c1‑c6烷基)，‑o(c3‑c8环烷基)，‑s(c1‑c6烷基)，‑s(c1‑c6氨基烷基)，‑s(c1‑c6羟基烷基)，‑s(c3‑c8环烷基)，‑nh(c1‑c6烷基)，‑nh(c3‑c8环烷基)，‑n(c1‑c6烷基)2，‑n(c1‑c6烷基)(c3‑c8环烷基)，‑cn，‑p(＝o)(oh)2，‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑ch＝ch(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑nhc(o)(c1‑c6烷基)，‑nhc(o)(c3‑c8环烷基)，‑nhc(o)(苯基)，和‑n(c3‑c8环烷基)2；[0295]r1b是部分饱和的或芳香族单环杂环基或者部分饱和的或芳香族稠合双环杂环基，所述杂环基含有从5‑10个选自碳原子的环成员和1至5个杂原子，并且每个杂原子独立地选自o、n或s、或者其互变异构体，其中r1b被独立地选自以下各项中的0、1、2、3或4个取代基取代：‑nhl1r15，f，cl，br，oh，sh，nh2，d，cd3，c1‑c6烷基，c1‑c6烷氧基烷基，c1‑c6羟基烷基，c3‑c8环烷基，具有1至2个独立地选自o、n和s的杂原子的3至6元杂环基，‑o(c1‑c6烷基)，‑o(c3‑c8环烷基)，‑s(c1‑c6烷基)，‑s(c1‑c6氨基烷基)，‑s(c1‑c6羟基烷基)，‑s(c3‑c8环烷基)，‑nh(c1‑c6烷基)，‑nh(c3‑c8环烷基)，‑n(c1‑c6烷基)2，‑n(c1‑c6烷基)(c3‑c8环烷基)，‑cn，‑p(＝o)(oh)2，‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑ch＝ch(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑nhc(o)(c1‑c6烷基)，‑nhc(o)(c3‑c8环烷基)，‑nhc(o)(苯基)，和‑n(c3‑c8环烷基)2；[0296]每个r2独立地选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r2的‑oc(o)o苯基和r2的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r7的‑oc(o)o苯基和r7的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[0302]每个r8独立地选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r8的‑oc(o)o苯基和r8的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[0303]每个r9独立地选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r9的‑oc(o)o苯基和r9的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[0304]r2a选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r2a的‑oc(o)o苯基和r2a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[0305]r3a选自由以下组成的组：‑ol1r15、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[0310]r8a选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r8a的‑oc(o)o苯基和r8的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[0311]r9a选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r9a的‑oc(o)o苯基和r9a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[0312]每个r10独立地选自由以下组成的组：h、c1‑c12烷基、c1‑c6杂烷基、‑(ch2ch2o)nch2ch2c(＝o)oc1‑c6烷基、和其中r10的c1‑c12烷基和c1‑c6杂烷基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：‑oh、c1‑c12烷氧基、‑s‑c(＝o)c1‑c6烷基、卤代、‑cn、c1‑c12烷基、‑o‑芳基、_o‑杂芳基、‑o‑环烷基、氧代、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基、‑oc(o)oc1‑c6烷基和c(o)oc1‑c6烷基，其中每个烷基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：c1‑c12烷基、o‑c1‑c12烷基、c1‑c12杂烷基、卤代、cn、oh、氧代、芳基、杂芳基、o‑芳基、o‑杂芳基、‑c(＝o)c1‑c12烷基、‑oc(＝o)c1‑c12烷基、‑c(＝o)oc1‑c12烷基、‑oc(＝o)oc1‑c12烷基、‑c(＝o)n(r11)‑c1‑c12烷基、‑n(r11)c(＝o)‑c1‑c12烷基；‑oc(＝o)n(r11)‑c1‑c12烷基、‑c(＝o)‑芳基、‑c(＝o)‑杂芳基、‑oc(＝o)‑芳基、‑c(＝o)o‑芳基、‑oc(＝o)‑杂芳基、‑c(＝o)o‑杂芳基、‑c(＝o)o‑芳基、‑c(＝o)o‑杂芳基、‑c(＝o)n(r11)‑芳基、‑c(＝o)n(r11)‑杂芳基、‑n(r11)c(o)‑芳基、‑n(r11)2c(o)‑芳基、‑n(r11)c(o)‑杂芳基、和s(o)2n(r11)‑芳基；[0313]每个r11独立地选自h和c1‑c6烷基；[0314]每个r12独立地选自h和c1‑c6烷基；[0315]r3和r6任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r3与r6连接时，所述o在r3位置处键合；[0316]r3a和r6a任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r3a与r6a连接时，所述o在r3a位置处键合；[0317]r2和r3任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r2与r3连接时，所述o在r3位置处键合；[0318]r2a和r3a任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r2a与r3a连接时，所述o在r3a位置处键合；[0319]r4和r3任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r4与r3连接时，所述o在r3位置处键合；[0320]r4a和r3a任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r4a与r3a连接时，所述o在r3a位置处键合；[0321]r5和r6任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r5与r6连接时，所述o在r5位置处键合；[0322]r5a和r6a任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r5a与r6a连接时，所述o在r5a位置处键合；[0323]r5和r7任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r5与r7连接时，所述o在r5位置处键合；[0324]r5a和r7a任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r5a与r7a连接时，所述o在r5a位置处键合；[0325]r8和r9任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基，以及[0326]r8a和r9a任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基，[0327]l1是‑c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑**、‑c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mo(ch2)m‑**、[0328]‑c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑**、[0329]‑c(＝o)oc(r12)2(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑**、[0330]‑c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)mo(ch2)m‑**、[0331]‑c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)mo(ch2)mc(＝o)‑**、[0332]‑c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o)x4c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mo(ch2)m‑**、[0333]‑c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑**、[0334]‑c(＝o)x4c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mo(ch2)m‑**、[0335]‑c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑**、[0336]‑c(＝o)(ch2)mnr11x2c(＝o)(ch2)m‑**、[0337]‑c(＝o)o(ch2)mx6c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑**、[0338]‑c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)m‑**、[0339]‑c(＝o)o(ch2)mx6c(＝o)(ch2)m‑**、[0340]‑c(＝o)o(ch2)mx6c(＝o)(ch2)mo(ch2)m‑**、[0341]‑c(＝o)o(ch2)mx6c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑**、[0342]‑c(＝o)o(ch2)mx6c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)mo(ch2)m‑**、[0343]‑c(＝o)o(ch2)mx6c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)mo(ch2)mc(＝o)‑**、[0344]‑c(＝o)o(ch2)mx6c(＝o)x4c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mo(ch2)m‑**、[0345]‑c(＝o)x4c(＝o)x6(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mo(ch2)m‑**、[0346]‑c(＝o)(ch2)mx6c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑**、[0347]‑c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)m‑**、[0348]‑c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑**、[0349]‑c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)mx3(ch2)m‑**、[0350]‑c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)m‑**、[0351]‑c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑**、[0352]‑c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mx3(ch2)m‑**、[0353]‑c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o))x5c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mx3(ch2)m‑**、[0354]‑c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)m‑**、[0355]‑c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mx3(ch2)m‑**、[0356]‑c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5(ch2)mx3(ch2)m‑**、[0357]‑c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5((ch2)mo)n(ch2)m‑**、[0358]‑c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑**、[0359]‑c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mx3(ch2)m‑**、[0360]‑c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5((ch2)mo)n(ch2)mx3(ch2)m‑**、[0361]‑c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5(ch2)mnr11((ch2)mo)n(ch2)m‑**、[0362]‑c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)mnr11((ch2)mo)n(ch2)mx3(ch2)m‑**、[0363]‑c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5(ch2)m‑**、[0364]‑c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)m‑**、[0365]‑c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5(ch2)mx3(ch2)m‑**、[0366]‑c(＝o)o(ch2)m‑**、[0367]‑c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)m‑**、[0368]‑c(＝o)o(ch2)mnr11(ch2)m‑**、[0369]‑c(＝o)o(ch2)mnr11(ch2)mc(＝o)x2x1c(＝o)‑**、[0370]‑c(＝o)o(ch2)mx3(ch2)m‑**、[0371]‑c(＝o)o(ch2)mx6c(＝o)x1x2c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)m‑**、[0372]‑c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mx3(ch2)m‑**、[0373]‑c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑**、[0374]‑c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o(ch2)mx3(ch2)m‑**、[0375]‑c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mx3(ch2)m‑**、[0376]‑c(＝o)o((ch2)mo)nx3(ch2)m‑**、[0377]‑c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mx3(ch2)m‑**、[0378]‑c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mc(＝o)nr11(ch2)m‑**、[0379]‑c(＝o)o(ch2)mc(r12)2‑**、[0380]‑c(＝o)och2)mc(r12)2ss(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑**、[0381]‑c(＝o)o(ch2)mc(＝o)nr11(ch2)m‑**、[0382]‑c(＝o)(ch2)m‑**、[0383]‑c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)m‑**、[0384]‑c(＝o)(ch2)mnr11(ch2)m‑**、[0385]‑c(＝o)(ch2)mnr11(ch2)mc(＝o)x2x1c(＝o)‑**、[0386]‑c(＝o)(ch2)mx3(ch2)m‑**、[0387]‑c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mx3(ch2)m‑**、[0388]‑c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑**、[0389]‑c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑**、[0390]‑c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o(ch2)mx3(ch2)m‑**、[0391]‑(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑**、[0392]‑(ch2)m(choh)(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m**、[0393]‑c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mx3(ch2)m‑**、[0394]‑c(＝o)((ch2)mo)nx3(ch2)m‑**、[0395]‑c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mx3(ch2)m‑**、[0396]‑c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mc(＝o)nr11(ch2)m‑**、[0397]‑c(＝o)(ch2)mc(r12)2‑**、[0398]‑c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)m‑**、[0399]‑c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑**、[0400]‑c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)mx3(ch2)m‑**、[0401]‑c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)m‑**、[0402]‑c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑**、[0403]‑c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mx3(ch2)m‑**、[0404]‑c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o))x5c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mx3(ch2)m‑**、[0405]‑c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)m‑**、[0406]‑c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mx3(ch2)m‑**、[0407]‑c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5(ch2)mx3(ch2)m‑**、[0408]‑c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5((ch2)mo)n(ch2)m‑**、[0409]‑c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑**、[0410]‑c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mx3(ch2)m‑**、[0411]‑c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5((ch2)mo)n(ch2)mx3(ch2)m‑**、[0412]‑c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5(ch2)mnr11((ch2)mo)n(ch2)m‑**、[0413]‑c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)mnr11((ch2)mo)n(ch2)mx3(ch2)m‑**、[0414]‑c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5(ch2)m‑**、[0415]‑c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)m‑**、[0416]‑c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5(ch2)mx3(ch2)m‑**、[0417]‑c(＝o)(ch2)mc(r12)2ss(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑**、[0418]‑c(＝o)(ch2)mc(＝o)nr11(ch2)m‑**、[0419]‑c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑**、[0420]‑c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑**、[0421]‑c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)mx3(ch2)m‑**、[0422]‑c(＝o)x1x2c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)m‑**、[0423]‑c(＝o)x1x2c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑**、[0424]‑c(＝o)x1x2c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mx3(ch2)m‑**、[0425]‑c(＝o)x1x2c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mx3(ch2)m‑**、[0426]‑c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)m‑**、[0427]‑c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mx3(ch2)m‑**、[0428]‑c(＝o)x1x2(ch2)mx3(ch2)m‑**、[0429]‑c(＝o)x1x2((ch2)mo)n(ch2)m‑**、[0430]‑c(＝o)x1x2((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑**、[0431]‑c(＝o)x1x2((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mx3(ch2)m‑**、[0432]‑c(＝o)x1x2((ch2)mo)n(ch2)mx3(ch2)m‑**、[0433]‑c(＝o)x1x2(ch2)mnr11((ch2)mo)n(ch2)m‑**、[0434]‑c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)mnr11((ch2)mo)n(ch2)mx3(ch2)m‑**、[0435]‑c(＝o)nr11(ch2)m‑**、[0436]‑c(＝o)nr11(ch2)mx3(ch2)m‑**、[0437]‑c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑**、[0438]‑c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)o(ch2)m‑**、[0439]‑c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x1x2‑**、[0440]‑c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x5‑、[0441]‑c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mx5(ch2)m‑**、[0442]‑c(＝o)x1c(＝o)nr11(ch2)mx5(ch2)m‑**、[0443]‑c(＝o)x6c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑**、[0444]‑c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑**、[0445]‑c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mo(ch2)m‑**、[0446]‑c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)mo(ch2)m‑**、[0447]‑c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)mo(ch2)mc(＝o)‑**、[0448]‑c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x4c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mo(ch2)m‑**、[0449]‑c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑**、[0450]‑c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)m‑**、[0451]‑c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑**、[0452]‑c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)mx3(ch2)m‑**、[0453]‑c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)m‑**、[0454]‑c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑**、[0455]‑c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mx3(ch2)m‑**、[0456]‑c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mx3(ch2)m‑**、[0457]‑c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)m‑**、[0458]‑c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mx3(ch2)m‑**、[0459]‑c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x5(ch2)mx3(ch2)m‑**、[0460]‑c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x5((ch2)mo)n(ch2)m‑**、[0461]‑c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x5((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑**、[0462]‑c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x5((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mx3(ch2)m‑**、[0463]‑c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x5((ch2)mo)n(ch2)mx3(ch2)m‑**、[0464]‑c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x5(ch2)mnr11((ch2)mo)n(ch2)m‑**、[0465]‑c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)mnr11((ch2)mo)n(ch2)mx3(ch2)m‑**、[0466]‑c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x5(ch2)m‑**、[0467]‑c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)m‑**、[0468]‑c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x5(ch2)mx3(ch2)m‑**、[0469]‑c(＝o)x1c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑**、[0470]‑c(＝o)x1c(＝o)nr11(ch2)mx3(ch2)m‑**、[0471]‑c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑**、[0472]‑c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mx3(ch2)m‑**、[0473]‑c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)‑**、[0474]‑c(＝o)x1x2(ch2)m‑**、[0475]‑c(＝o)x1x2c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)m‑**、[0476]‑c(＝o)x1x2(ch2)mx3(ch2)m‑**、[0477]‑c(＝o)nr11(ch2)mx3(ch2)m‑**、[0478]‑c(＝o)nr11((ch2)mo)n(ch2)mx3(ch2)m‑**、[0479]‑c(＝o)x1x2c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)m‑**、[0480]‑c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑**、[0481]‑c(＝o)x1c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑**、和[0482]‑c(＝o)x1c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)m‑**，[0483]其中l1的**指示与r15的附接点；[0484]r15是‑onh2、‑nh2、、‑n3、‑sh、‑sr12、‑ssr17、‑s(＝o)2(ch＝ch2)、‑(ch2)2s(＝o)2(ch＝ch2)、‑nhs(＝o)2(ch＝ch2)、‑nhc(＝o)ch2br、‑nhc(＝o)ch2i、‑c(o)nhnh2、、[0485]x1是其中x1的*指示与x2的附接点；[0486]x2选自自自自其中x2的*指示与x1或与nr11的附接点；[0487]x3是[0488]x4是‑o(ch2)nssc(r12)2(ch2)n‑或‑(ch2)nc(r12)2ss(ch2)no‑；[0489]x5是其中x5的**指示朝向r15的方向；[0490]x6是或，其中x6的**指示朝向r15的方向；[0491]r17是2‑吡啶基或4‑吡啶基；[0492]每个r11独立地选自h和c1‑c6烷基；[0493]每个r12独立地选自h和c1‑c6烷基；[0494]每个m独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；以及[0495]每个n独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17和18。[0496]每个r110独立地选自h、c1‑c6烷基、f、cl、和‑oh；[0497]每个r111独立地选自h、c1‑c6烷基、f、cl、‑nh2、‑och3、‑och2ch3、‑n(ch3)2、‑cn、‑no2和‑oh；[0498]每个r112独立地选自h、c1‑6烷基、氟、被‑c(＝o)oh取代的苄氧基、被‑c(＝o)oh取代的苄基、被‑c(＝o)oh取代的c1‑4烷氧基和被‑c(＝o)oh取代的c1‑4烷基；[0499]并且前提是，r1、r1a或r1b中的至少一个被‑nhl1r15取代，或者r3、r4、r5、r7、r3a、r4a、r5a或r7a中的至少一个是‑ol1r15。[0500]在一些实施例中，l1是‑c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑**、‑c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mo(ch2)m‑**、‑c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑**、‑c(＝o)oc(r12)2(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑**、‑c(＝o)o(ch2)mnr8c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)mo(ch2)m‑**、‑c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)mo(ch2)mc(＝o)‑**、‑c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o)x4c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mo(ch2)m‑**、‑c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑**、‑c(＝o)o(ch2)mx6c(＝o)x1x2c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)m‑**、‑(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑**、‑(ch2)m(choh)(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m**、‑c(＝o)x6c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑**、‑c(＝o)x4c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mo(ch2)m‑**、‑c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑**、‑c(＝o)o(ch2)mx6c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑**、或‑c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)m‑**，[0501]其中l1的**指示与r15的附接点。[0502]在一些实施例中，所述化合物选自：[0503][0504][0505][0506][0507][0508][0509][0510]在一些实施例中，所述化合物选自：[0511][0512][0513]在一些实施例中，所述化合物选自：[0514][0515]在一些实施例中，所述化合物是：[0516]附图说明[0517]图1a‑1d显示了dc‑sign免疫缀合物在体外激活人dc和巨噬细胞的示例性数据。所有dc‑sign抗体c1免疫缀合物均诱导单核细胞树突细胞和巨噬细胞上dc‑sign的下调，这表明靶标接合(图1a和1c)，并且如通过cd86上调所测量的诱导单核细胞树突细胞和巨噬细胞活化(图1b和1d)。[0518]图2a‑2d显示了dc‑sign免疫缀合物在体外激活人dc和巨噬细胞的示例性数据。c1、c18和c31的2b2(dapa)免疫缀合物诱导单核细胞树突细胞和巨噬细胞上dc‑sign的下调(图2a和2c)，这表明靶标接合，并且如通过cd86上调所测量的诱导单核细胞树突细胞和巨噬细胞活化(图2b和2d)。[0519]图3a‑3d显示了dar2dc‑sign免疫缀合物在体外激活人dc和巨噬细胞的示例性数据。hz2b2(dapa)c1和hz2b2(dapa)dar2c1诱导单核细胞树突细胞和巨噬细胞上dc‑sign的下调(图3a和3c)，这表明靶标接合，并且如通过cd86上调所测量的诱导单核细胞树突细胞和巨噬细胞活化(图3b和3d)。[0520]图4a‑4d显示了dc‑sign免疫缀合物诱导tg 小鼠中细胞因子产生的示例性数据。在给药后6小时，除c2之外，所有hz2b2(dapa)免疫缀合物均诱导促炎细胞因子释放，所述细胞因子包括il‑6(图4c)、tnfα(图4d)和ip‑10(图4b)，并且如通过cd86上调所测量的，在给药后24小时诱导树突细胞成熟(图4a)。与使用具有邓尼特检验(dunnett’stest)的单向方差分析(onewayanova)计算的经tg盐水处理的小鼠相比，*指示p值<0.05，**指示p值<0.003，****指示p值<0.0001。[0521]图5a‑5e显示了dc‑sign免疫缀合物诱导tg 小鼠中细胞因子产生的示例性数据。tg 小鼠显示了循环血浆ip‑10(图5a)、ifnβ(图5b)、il‑6(图5c)、tnfα(图5d)和il‑12p70(图5e)的明显增加。通过elisa(ip‑10和ifnβ)或中尺度发现多重分析(mesoscalediscoverymultiplexanalysis)(所有其他分析物)分析血浆水平。使用具有tukey检验的方差分析，与tg‑2b2higg1dapac1组相比，****表示p值<0.0001。[0522]图6a‑6e显示了dc‑sign免疫缀合物以靶标依赖性方式诱导dc活化的示例性数据。在用人源化2b2(dapa)‑c1处理的tg 小鼠中，dc‑sign水平显著降低(图6a)，这表明靶标接合。在来自用人源化2b2(dapa)‑c1处理的小鼠的cd8 和cd11b dc中，cd80和cd86均大幅上调(图6b‑6e)，这表明树突细胞活化。使用具有tukey检验的方差分析，与tg‑2b2higg1dapac1组相比，**表示p值<0.004，****表示p值<0.0001。[0523]图7a‑7d显示了dc‑sign免疫缀合物激活tg 小鼠中的dc的示例性数据。用抗dc‑sign(dapa)c1缀合物处理的tg 小鼠的表面dc‑sign明显下调(图7a和7c)，这表明靶标接合。用抗dc‑sign(dapa)c1缀合物处理的tg 小鼠在树突细胞表面上也具有cd86的明显上调，这表明dc活化(图7b和7d)。与使用具有邓尼特检验的单向方差分析计算的用盐水处理的tg 小鼠相比，****表示p值<0.0001。[0524]图8a‑8d显示了dc‑sign免疫缀合物诱导tg 小鼠中细胞因子产生的示例性数据。用抗dc‑sign(dapa)c1缀合物处理的tg 小鼠显示了血浆ip‑10(图8a和8c)和tnfα水平(图8b和8d)的明显增加，这表明活化。与使用具有邓尼特检验的单向方差分析计算的用盐水处理的tg 小鼠相比，*表示p值<0.05，**表示p值<0.002，****表示p值<0.0001。[0525]图9a‑9b显示了具有不同fc形式的dc‑sign免疫缀合物诱导tg 小鼠中细胞因子产生的示例性数据。dapa和wtfc形式以及fab2和fabc1缀合物诱导ip‑10产生(图9a)。dapa、wt和fab2形式以靶标依赖性方式诱导tg 小鼠中il‑12p70的产生(图9b)。使用具有邓尼特检验的方差分析，与tg 同种型(dapa)c1相比，****表示p值<0.0001，***表示p值<0.001，*表示p值<0.05。[0526]图10a‑10b显示了具有不同fc形式的dc‑sign免疫缀合物诱导tg 小鼠中dc活化的示例性数据。2b2c1缀合物的dapa和wtfc形式以及fab2和fab版本诱导dc‑sign下调(图10a)，这表明靶标接合，并且诱导dc上的cd86上调(图10b)，这表明tg 小鼠中的dc活化。使用具有邓尼特检验的方差分析计算的，与tg 同种型(dapa)c1相比，****表示p值<0.0001。[0527]图11a‑11b显示了具有wtfc形式的dc‑sign免疫缀合物在体外激活人dc和巨噬细胞的示例性数据。wt和dapa2b2c1缀合物均诱导单核细胞树突细胞上dc‑sign的下调，这表明靶标接合(图11a)。如通过cd86上调所测量的，wt和dapa2b2c1缀合物均诱导单核细胞树突细胞活化(图11b)。[0528]图12a‑12d显示了具有不同fc形式的dc‑sign免疫缀合物诱导tg 小鼠中dc活化和细胞因子产生的示例性数据。2b2c1免疫缀合物的dapa和fc沉默版本均诱导高水平的循环ip‑10(图12a)和tnfα(图12b)。2b2c1缀合物的dapa和fc沉默版本均诱导dc‑sign下调(图12c)，这表明靶标接合，并且诱导dc上的cd86上调(图12d)，这表明tg 小鼠中的dc活化。使用非配对学生t检验(student’sttest)计算的，与适当的tg‑对照组相比，**指示p值<0.01，***指示p值<0.001。使用具有邓尼特检验的单向方差分析，与盐水处理的tg 小鼠相比，****表示p值<0.0001。[0529]图13a‑13c显示了与游离cdn相比，dc‑sign免疫缀合物诱导tg 小鼠中细胞因子产生的示例性数据。与未处理的tg 小鼠相比并且与用10μg游离t1‑1化合物处理的小鼠相比，给药1mg/kg的2b2(dapa)c1或游离t1‑1的tg 小鼠的循环血浆il‑12p70(图13c)、tnfα(图13b)和ip‑10(图13a)水平升高。使用具有tukey检验的方差分析，与未处理的tg 相比，**表示p值为0.001，****表示p值<0.0001；使用非配对学生t检验，与未处理的tg 相比，***表示p值<0.0001。[0530]图14a‑14c显示了与游离cdn相比，dc‑sign免疫缀合物诱导dc活化的示例性数据。在用人源化2b2(dapa)‑c1处理的tg 小鼠中，dc‑sign水平显著降低(图14a)，这表明靶标接合。在来自用2b2(dapa)c1处理的小鼠的dc表面上，cd80和cd86均显著上调，其程度大于在用游离t1‑1处理的动物中观察到的程度(图14b和14c)。使用具有tukey检验的方差分析，与tg 盐水相比，**表示p值为0.001，***表示p值为0.0006，****表示p值<0.0001。[0531]图15a‑15d显示了1g12dc‑sign免疫缀合物诱导dc活化和细胞因子产生的示例性数据。用1g12(dapa)c1处理的tg 小鼠的表面dc‑sign明显下调(图15a)，这表明靶标接合，并且其在树突细胞表面上的cd86明显上调，这表明活化(图15b)。在给药后6小时用1g12(dapa)c1处理的tg 小鼠中，ip‑10(图15d)和il‑12p70(图15c)血浆水平显著升高，这表明通过dc‑sign的正中靶标(ontarget)活化。使用具有邓尼特检验的单向方差分析，与用1g12处理的tg‑小鼠相比，****表示p值<0.0001。[0532]图16a‑16c显示了dc‑sign免疫缀合物的dar2和dar4版本诱导dc活化和细胞因子产生的示例性数据。抗体和有效负载匹配剂量的2b2(dapa)dar2c1均以靶标依赖性方式诱导如通过cd86上调所测量的dc活化(图16a)，以及il‑12p70分泌(图16c)和ip‑10分泌(图16b)。使用具有tukey检验的方差分析，****表示p值<0.0001，***表示p值≤0.004，*表示p值为0.02。[0533]图17a‑17d显示了dc‑sign免疫缀合物增强对dnp‑klh的抗体应答并促进tg 小鼠中同种型转换的示例性数据。用2b2(dapa)c1处理的小鼠的总dnp结合igg(图17a)以及dnp结合抗体的igg2a(图17c)和igg3(图17d)亚类均显著增加，但igg1没有增加(图17b)。在非配对学生t检验中，与模拟处理组相比，**表示p值<0.01，*表示p值<0.05。[0534]图18显示了dc‑sign免疫缀合物在表达dc‑sign的转基因小鼠中延迟肿瘤生长的示例性数据。用1mpk的2b2(dapa)c1缀合物处理的dc‑signtg 小鼠显著延迟了肿瘤生长动力学，而在给药2b2(dapa)c1后，tg‑小鼠未显示出任何肿瘤生长损害。用未缀合的2b2(dapa)抗体处理的tg 和tg‑小鼠均未显示出任何肿瘤体积变化。在非配对学生t检验中，****表示p值<0.0001，*表示p值<0.05。[0535]图19a‑19b显示了dc‑sign免疫缀合物诱导表面pdl1上调的示例性数据。脾脏cd11c高树突细胞(图19a)和肿瘤驻留树突细胞(tumorresidentdendriticcells)以及单核细胞性骨髓源性抑制细胞(mmdsc)(图19b)在给药1mg/kg2b2(dapa)c1的tg 小鼠中显示出表面pdl1的显著上调。使用具有tukey检验的方差分析，与tg 2b2(dapa)相比，****表示p值<0.0001，*表示p值为0.002。[0536]图20a‑20f显示了dc‑sign免疫缀合物增强肿瘤t细胞浸润和t细胞活化的示例性数据。在给药2b2(dapa)c1的tg 小鼠中，给药后24和48小时观察到cd3 t细胞增加(图20a和20b)。给药后第7天，在来自给药2b2(dapa)c1的tg 小鼠的肿瘤中观察到cd8 t细胞的显著增加(图20c)和foxp3 t调节细胞的显著减少(图20d)。给药后24小时，在来自给药2b2(dapa)c1的tg 小鼠的肿瘤中，在cd4和cd8t细胞上观察到如通过cd69上调所测量的增强的t细胞活化(图20e和20f)。使用具有tukey检验的方差分析，与tg cysmab相比，****表示p值<0.0001，**表示p值≤0.003；使用学生t检验，与tg‑2b2(dapa)c1相比，**表示p值为0.02。[0537]图21a‑21b显示了dc‑sign免疫缀合物与抗pdl1组合具有增强的抗肿瘤活性的示例性数据。用2b2(dapa)c1和抗pdl1的组合处理的小鼠显示出肿瘤体积减小增加(图21a)，并且显示出cd8t细胞在其肿瘤中的浸润增强(图21b)。使用非配对学生t检验，与1mg/kg的同种型对照(dapa)c1相比，****p<0.0001，***p<0.002，**p<0.01，*p<0.05。[0538]图22a‑22b显示了dar2dc‑sign免疫缀合物与抗pdl1组合具有增强的抗肿瘤活性的示例性数据。用人源化2b2(dapa)c1和抗pdl1或人源化2b2(dapa)dar2c1和抗pdl1的组合处理的小鼠，与同种型对照处理的动物相比显示出肿瘤体积的减小(图22a)，并且与同种型对照组相比显示出cd8t细胞在其肿瘤中的浸润增强(图22b)。使用具有邓尼特检验的单向方差分析，***指示p值<0.001；使用非配对学生t检验计算的，**指示p值<0.01；使用非配对学生t检验计算的，*指示p值<0.05。[0539]图23a‑23b显示了具有不同有效负载的dc‑sign免疫缀合物与抗pdl1组合具有增强的抗肿瘤活性的示例性数据。用2b2(dapa)c31与抗pdl1组合处理的tg 动物的肿瘤明显小于tg‑动物(图23a)。与用相同方案处理的tg‑动物相比，以0.3mg/kg的2b2(dapa)c31和2b2(dapa)c18与抗pdl1的组合处理的tg 动物的肿瘤cd8 t细胞浸润显著增加(图23b)。使用非配对学生t检验(与具有相同有效负载的tg‑组相比)，p<0.01；使用具有tukey检验的方差分析(与具有相同有效负载的tg‑组相比)，**p<0.01。[0540]图24a‑24b显示了960k03(dapa)‑c31缀合物以靶标依赖性方式诱导细胞因子产生的示例性数据。用960k03(dapa)dar4c31以0.01、0.03、0.1、0.3或1毫克/千克体重(mpk)静脉内(i.v.)处理表达人dc‑sign基因(tg )或转基因‑阴性同窝仔畜对照(tg‑)的转基因小鼠。给药后6小时将小鼠放血以收集血浆用于分析循环细胞因子水平。tg 小鼠显示出循环血浆ip‑10(图24a)和tnfα(图24b)明显增加，并且通过elisa(ip‑10)或中尺度发现多重分析(tnfα)分析血浆水平。使用具有sidak检验的单向方差分析，与tg‑剂量匹配组相比，****表示p值<0.0001，并且**表示p值<0.01。[0541]图25a‑25b显示了960k03(dapa)‑c31缀合物以靶标依赖性方式诱导树突细胞活化的示例性数据。用960k03(dapa)dar4c31以0.01、0.03、0.1、0.3或1毫克/千克体重(mpk)静脉内(i.v.)处理表达人dc‑sign基因(tg )或转基因‑阴性同窝仔畜对照(tg‑)的转基因小鼠。给药后24小时收获脾脏，并通过流式细胞术分析以查看cd11c 树突细胞。在用960k03(dapa)dar4c31处理的tg 小鼠中，dc‑sign水平显著降低(图25a)，这表明靶标接合。在用960k03(dapa)dar4c31处理的tg 小鼠中，cd86在cd11c 树突细胞上以剂量依赖性方式大幅上调(图25b)，这表明树突细胞活化。使用具有sidak检验的单向方差分析，与tg‑剂量匹配组相比，****表示p值<0.0001，并且**表示p值<0.01。[0542]图26a‑26c显示了960k03(dapa)‑c31缀合物在体外在人单核细胞dc上具有活性的示例性数据。使用磁珠选择通过白细胞去除术分离出初级人单核细胞，并冷冻储存在液氮中。对于单核细胞dc(modc)分化，将细胞解冻并在含有gm‑csf和il‑4的培养基中孵育7天。在针对modc和momac二者的分化过程之后，将培养基洗掉并替换成含有与c31有效负载缀合的同种型对照(dapa)或960k03(dapa)的新鲜培养基。将游离t1‑1化合物用作对照。与指示的化合物一起孵育24小时后，通过流式细胞术评估细胞的活化。960k03(dapa)c31缀合物诱导单核细胞树突细胞上dc‑sign的下调，这表明靶标接合(图26a)。960k03(dapa)c31诱导单核细胞树突细胞活化(如通过cd86上调所测量的)，其有效负载比同种型对照(dapa)c31缀合物或未缀合的t1‑1少(图26b)。960k03(dapa)c31还诱导ip‑10分泌到更高浓度的培养上清液中，其有效负载比同种型对照(dapa)c31缀合物或未缀合的t1‑1少(图26c)。[0543]图27a‑27b显示了960k03(dapa)‑c31缀合物与抗pdl1疗法组合具有抗肿瘤活性的示例性数据。在表达人dc‑sign基因(tg )或dc‑sign阴性同窝仔畜对照(tg‑)的雌性转基因小鼠的后胁中，皮下植入2.5x105个mc38肿瘤细胞。在整个研究过程中，每周测量肿瘤3次。当肿瘤达到100‑200立方毫米(mm3)时，对小鼠进行0.1、0.3或1mg/kg960k03(dapa)dar4c31的单次处理。对照组未接受960k03(dapa)dar4c31。在整个研究过程中(每3‑4天)，所有组均以10mg/kg给予2剂量的抗pdl1克隆10f.9g2。用960k03(dapa)dar4c31和抗pdl1的组合处理的小鼠，在0.3mg/kg以及1mg/kg的960k03(dapa)dar4c31的剂量水平下均显示出肿瘤体积减小增加(图27a)。使用非配对学生t检验，与剂量匹配的tg‑对照组相比，**p<0.01，*p<0.05。给药960k03(dapa)dar4c31后7天，通过流式细胞术分析肿瘤的t细胞浸润。与剂量匹配的tg‑对照相比时，用960k03(dapa)dar4c31和抗pdl1处理的小鼠显示出cd8t细胞在其肿瘤中的浸润增强(图27b)。使用具有tukey检验的单向方差分析，与剂量匹配的tg‑对照组相比，**p<0.01。具体实施方式[0544]本文描述了本发明的各种列举的实施例。应认识到，每个实施例中指定的特征可以与其他指定特征组合以提供本发明的另外实施例。[0545]在本申请的全文中，如果说明书文本(例如，表8)与序列表之间存在差异，则以说明书文本为准。[0546]定义[0547]如本文所使用的，术语“c1‑c6烷基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，所述基团中不存在不饱和，具有从一个至六个碳原子，并且通过单键附接到分子的其余部分。“c1‑c6烷基”基团的非限制性实例包括甲基、乙基、1‑甲基乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基和己基。[0548]如本文所使用的，术语“c2‑c6烯基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，所述基团包含至少一个双键，具有从两个至六个碳原子，通过单键附接到分子的其余部分。“c2‑c6烯基”基团的非限制性实例包括乙烯基、丙‑1‑烯基、丁‑1‑烯基、戊‑1‑烯基、戊‑4‑烯基和戊‑1,4‑二烯基。[0549]如本文所使用的，术语“c2‑c6炔基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，所述基团包含至少一个三键，具有从两个至六个碳原子，并且通过单键附接到分子的其余部分。“c2‑c6炔基”基团的非限制性实例包括乙炔基、丙‑1‑炔基、丁‑1‑炔基、戊‑1‑炔基、戊‑4‑炔基和戊‑1,4‑二炔基。[0550]如本文所使用的，术语“c1‑c6亚烷基”是指仅由碳和氢原子组成的二价直链或支链烃链基团，所述基团中不存在不饱和，具有从一个至六个碳原子。[0551]如本文所使用的，术语“c2‑c6烯基”是指仅由碳和氢原子组成的二价直链或支链烃链基团，所述基团包含至少一个双键，具有从两个至六个碳原子。[0552]如本文所使用的，术语“c2‑c6炔基”是指仅由碳和氢原子组成的二价直链或支链烃链基团，所述基团包含至少一个三键，具有从两个至六个碳原子。[0553]如本文所使用的，术语“c1‑6烷氧基烷基”是指式‑ra‑o‑ra的基团，其中每个ra独立地是如以上所定义的c1‑6烷基基团。氧原子可以与任一烷基基团中的任何碳原子键合。c1‑6烷氧基的实例包括但不限于，甲氧基‑甲基、甲氧基‑乙基、乙氧基‑乙基、1‑乙氧基‑丙基和2‑甲氧基‑丁基。[0554]如本文所使用的，术语“c1‑c6羟基烷基”是指如以上所定义的c1‑6烷基基团，其中c1‑6烷基基团的氢原子之一被oh替换。羟基c1‑6烷基的实例包括但不限于，羟基‑甲基、2‑羟基‑乙基、2‑羟基‑丙基、3‑羟基‑丙基和5‑羟基‑戊基。[0555]如本文所使用的，术语“c3‑c8环烷基”是指饱和、单环、稠合双环、稠合三环或桥接多环形环系统。稠合双环或桥接多环形环系统的非限制性实例包括双环[1.1.1]戊烷、双环[2.1.1]己烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[3.1.1]庚烷、双环[3.2.1]辛烷、双环[2.2.2]辛烷和金刚烷基。单环c3‑c8环烷基基团的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基基团。[0556]如本文所使用的，术语“c1‑c6卤代烷基”是指个别如本文所定义的“c1‑c6烷基”，其中所述“c1‑c6烷基”的氢原子中的至少一个被卤原子替换。所述c1‑c6卤代烷基基团可以是单c1‑c6卤代烷基，其中此类c1‑c6卤代烷基基团具有一个碘、一个溴、一个氯或一个氟。另外，所述c1‑c6卤代烷基基团可以是二c1‑c6卤代烷基，其中此类c1‑c6卤代烷基基团可具有两个独立地选自碘、溴、氯或氟的卤原子。此外，所述c1‑c6卤代烷基基团可以是聚c1‑c6卤代烷基，其中此类c1‑c6卤代烷基基团可具有两个或更多个相同的卤原子或者两个或更多个不同卤原子的组合。此类聚c1‑c6卤代烷基可以是全卤c1‑c6卤代烷基，其中个别c1‑c6烷基的所有氢原子已经被卤原子替换且这些卤原子可相同或是不同卤原子的组合。c1‑c6卤代烷基基团的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、三氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。[0557]如本文所使用的，术语“c2‑c6卤代烯基”是指个别如本文所定义的“c1‑c6烯基”，其中所述“c1‑c6烯基”的氢原子中的至少一个被卤原子替换。所述c2‑c6卤代烯基基团可以是单c1‑c6卤代烯基，其中此类c1‑c6卤代烯基基团具有一个碘、一个溴、一个氯或一个氟。另外，所述c2‑c6卤代烯基基团可以是二c2‑c6卤代烯基，其中此类c2‑c6卤代烯基基团可具有两个独立地选自碘、溴、氯或氟的卤原子。此外，所述c2‑c6卤代烯基基团可以是聚c2‑c6卤代烯基，其中此类c2‑c6卤代烯基基团可具有两个或更多个相同的卤原子或者两个或更多个不同卤原子的组合。[0558]如本文所使用的，术语“c2‑c6卤代炔基”是指个别如本文所定义的“c1‑c6炔基”，其中所述“c1‑c6炔基”的氢原子中的至少一个被卤原子替换。所述c2‑c6卤代炔基基团可以是单c1‑c6卤代炔基，其中此类c1‑c6卤代炔基基团具有一个碘、一个溴、一个氯或一个氟。另外，所述c2‑c6卤代炔基基团可以是二c2‑c6卤代炔基，其中此类c2‑c6卤代炔基基团可具有两个独立地选自碘、溴、氯或氟的卤原子。此外，所述c2‑c6卤代炔基基团可以是聚c2‑c6卤代炔基，其中此类c2‑c6卤代烯基基团可具有两个或更多个相同的卤原子或者两个或更多个不同卤原子的组合。[0559]如本文所使用的，术语“杂烷基”是指“烷基”部分，其中碳原子中的至少一个已被替换为杂原子(例如o、s或n)。[0560]如本文所使用的，术语“3至6元杂环烷基”是指具有3至6个环成员的单环形环结构，其中所述环成员中的一至两者独立地选自n、nh、nr16、o或‑s‑，其中r16是c1‑c6烷基。如本文所使用的，3至6元杂环烷基基团的非限制性实例包括氮杂环丙烷‑1‑基、氮杂环丙烷‑2‑基、氮杂环丙烷‑3‑基、氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷‑1‑基、氮杂环丁烷‑2‑基、氮杂环丁烷‑3‑基、氧杂环丁烷基、氧杂环丁烷‑2‑基、氧杂环丁烷‑3‑基、氧杂环丁烷‑4‑基、硫杂环丁烷基、硫杂环丁烷‑2‑基、硫杂环丁烷‑3‑基、硫杂环丁烷‑4‑基、吡咯烷基、吡咯烷‑1‑基、吡咯烷‑2‑基、吡咯烷‑3‑基、吡咯烷‑4‑基、吡咯烷‑5‑基、四氢呋喃基、四氢呋喃‑2‑基、四氢呋喃‑3‑基、四氢呋喃‑4‑基、四氢呋喃‑5‑基、四氢噻吩基、四氢噻吩‑2‑基、四氢噻吩‑3‑基、四氢噻吩‑4‑基、四氢噻吩‑5‑基、哌啶基、哌啶‑1‑基、哌啶‑2‑基、哌啶‑3‑基、哌啶‑4‑基、哌啶‑5‑基、哌啶‑6‑基、四氢吡喃基、四氢吡喃‑2‑基、四氢吡喃‑3‑基、四氢吡喃‑4‑基、四氢吡喃‑5‑基、四氢吡喃‑6‑基、四氢硫代吡喃基、四氢硫代吡喃‑2‑基、四氢硫代吡喃‑3‑基、四氢硫代吡喃‑4‑基、四氢硫代吡喃‑5‑基、四氢硫代吡喃‑6‑基、哌嗪基、哌嗪‑1‑基、哌嗪‑2‑基、哌嗪‑3‑基、哌嗪‑4‑基、哌嗪‑5‑基、哌嗪‑6‑基、吗啉基、吗啉‑2‑基、吗啉‑3‑基、吗啉‑4‑基、吗啉‑5‑基、吗啉‑6‑基、硫吗啉基、硫吗啉‑2‑基、硫吗啉‑3‑基、硫吗啉‑4‑基、硫吗啉‑5‑基、硫吗啉‑6‑基、氧硫杂环戊基、氧硫杂环戊‑2‑基、氧硫杂环戊‑3‑基、氧硫杂环戊‑5‑基、氧硫杂环戊‑6‑基、二噻烷基、二噻烷‑2‑基、二噻烷‑3‑基、二噻烷‑5‑基、二噻烷‑6‑基、二氧戊环基、二氧戊环‑2‑基、二氧戊环‑4‑基、二氧戊环‑5‑基、氧硫杂环己烷基、氧硫杂环己烷‑2‑基、氧硫杂环己烷‑3‑基、氧硫杂环己烷‑4‑基、氧硫杂环己烷‑5‑基、二硫戊环基、二硫戊环‑2‑基、二硫戊环‑4‑基、二硫戊环‑5‑基、吡唑烷基、吡唑烷‑1‑基、吡唑烷‑2‑基、吡唑烷‑3‑基、吡唑烷‑4‑基和吡唑烷‑5‑基。[0561]如本文所使用的，术语“杂环基”包括部分饱和的或芳香族单环或稠合双环杂环基，所述杂环基含有从5‑10个选自碳原子的环成员和1至5个杂原子，并且每个杂原子独立地选自o、n或s。在优选的实施例中，所述杂原子是氮。取代基的非限制性实例包括氧代、卤代、c1‑6烷基、c1‑6烷氧基、氨基、c1‑6烷基氨基、二‑c1‑6烷基氨基。杂环基团可以附接在杂原子或碳原子上。[0562]对于稠合双环杂环基系统，所述系统可以是完全芳香族的(即，两个环都是芳香族的)。当是完全芳香族时，所述杂环基可被称为杂芳基。芳香族双环杂芳基的实例包括具有2‑5个杂原子(优选氮原子)的9‑10元稠合双环杂芳基。非限制性实例是：吡咯并[2,3‑b]吡啶基、吡咯并[3,2‑c]吡啶基、吡咯并[3,2‑c]吡啶基、吡咯并[3,2‑b]吡啶基、咪唑并[4,5‑b]吡啶基、咪唑并[4,5‑c]吡啶基、吡唑并[4,3‑d]吡啶基、吡唑并[4,3‑c]吡啶基、吡唑并[3,4‑c]吡啶基、吡唑并[3,4‑d]吡啶基、吡唑并[3,4‑b]吡啶基、咪唑并[1,2‑a]吡啶基、吡唑并[1,5‑a]吡啶基、吡咯并[1,2‑b]哒嗪基、咪唑并[1,2‑c]嘧啶基、吡啶并[3,2‑d]嘧啶基、吡啶并[4,3‑d]嘧啶基、吡啶并[3,4‑d]嘧啶基、吡啶并[2,3‑d]嘧啶基、吡啶并[2,3‑b]吡嗪基、吡啶并[3,4‑b]吡嗪基、嘧啶并[5,4‑d]嘧啶基、吡嗪并[2,3‑b]吡嗪基、或嘧啶并[4,5‑d]嘧啶基。稠合双环杂环基的其他非限制性实例包括[0563]另外，双环杂环基环系统包括其中所述稠合环中的一个是芳香族而另一个是非芳香族的杂环基环系统。对于此类系统，所述杂环基被认为是部分饱和的。部分饱和的双环系统的实例是例如二氢嘌呤，例如2‑氨基‑1,9‑二氢‑6h‑嘌呤‑9‑基‑6‑酮和1,9‑二氢‑6h‑嘌呤‑9‑基‑6‑酮。部分饱和的双环系统的其他实例是部分饱和的双环系统的其他实例是部分饱和的双环系统的其他实例是[0564]杂环基还包括具有2至3个杂原子(优选氮)的5元或6元环形芳香族杂环基(也称为5元至6元杂芳基)。单环杂芳基的实例是：咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3‑噁二唑基、1,2,4‑噁二唑基、1,2,5‑噁二唑基、1,3,4‑噁二唑基、1,2,3‑噻二唑基、1,2,4‑噻二唑基、1,2,5‑噻二唑基、1,3,4‑噻二唑基、异噻唑‑3‑基、异噻唑‑4‑基、异噻唑‑5‑基、噁唑‑2‑基、噁唑‑4‑基、噁唑‑5‑基、异噁唑‑3‑基、异噁唑‑4‑基、异噁唑‑5‑基、1,2,4‑三唑‑3‑基、1,2,4‑三唑‑5‑基、1,2,3‑三唑‑4‑基、1,2,3‑三唑‑5‑基、四唑基、吡啶‑2‑基、吡啶‑3‑基、或吡啶基‑4‑基、哒嗪‑3‑基、哒嗪‑4‑基、吡嗪‑3‑基、2‑吡嗪‑2‑基、吡嗪‑4‑基、吡嗪‑5‑基、2‑,4‑,或5‑嘧啶‑2‑基、嘧啶‑4‑基、嘧啶‑5‑基。[0565]杂环基还包括具有1‑3个杂原子(优选氮)的6元单环部分饱和的环。部分饱和的单环杂环基的实例是嘧啶‑酮和嘧啶‑二酮，具体地是嘧啶‑2(1h)‑酮和嘧啶‑1‑基‑2,4(1h,3h)‑二酮。[0566]杂环基能以各种互变异构形式存在。例如，当杂环基部分被氮原子旁边的氧代基团取代时，本发明也涉及其羟基互变异构形式。例如，2‑氨基‑1,9‑二氢‑6h‑嘌呤‑6‑酮可以互变异构为2‑氨基‑9h‑嘌呤‑6‑醇。所述互变异构化如下所示：[0567][0568]如本文所使用的，术语互变异构体用于表示具有相同分子式但不同连接性的2个分子，所述分子能以快速平衡状态相互转化。如下所示，互变异构体的其他实例是能以平衡状态存在的硫代磷酸。[0569][0570]类似地，磷酸以2种互变异构形式存在，它们以平衡状态相互转化。[0571]如下所示，互变异构体的其他实例是能以平衡状态存在的硫代磷酸。[0572][0573]类似地，磷酸以2种互变异构形式存在，它们以平衡状态相互转化。[0574]另外，如下所示，硫代磷酸和磷酸部分能以各自平衡状态存在。[0575][0576][0577]如本文所使用的，术语“药物部分”是指如下化合物，所述化合物与干扰素基因刺激因子(sting)受体结合并且包含一个或多个官能团，每个官能团能够与接头形成共价键。此类官能团的实例包括但不限于，伯胺、仲胺、羟基、硫醇、烯烃、炔烃和氮化物。在某些实施例中，此类官能团包括本文提供的表5的反应性基团。[0578]如本文所使用的，术语“糖部分”是指本发明化合物的以下环结构：其中y1、y2和y3各自独立地选自‑o‑、‑s‑、‑s(＝o)‑、‑so2‑、‑ch2‑、或‑cf2‑。[0579]如本文所使用的，当展示化合物的部分结构时，波浪线指示所述部分结构与分子其余部分的附接点。[0580]如本文所使用的，“dc‑sign”(树突细胞特异性细胞间粘附分子‑3‑结合非整合素，也称为cd209、cd209分子、cdsign、clec4l、dc‑sign1)是指跨膜受体，并且由于其在树突细胞和巨噬细胞表面上的表达而被称为dc‑sign。蛋白质涉及先天性免疫系统，并识别范围从寄生虫到病毒(对公共卫生影响很大)的多种具有进化差异性的病原体。所述蛋白质分为三个不同的结构域：n末端跨膜结构域、串联重复颈部结构域和c型凝集素碳水化合物识别结构域。由c型凝集素和颈部结构域组成的细胞外区域通过结合微生物和内源性细胞表面上的碳水化合物配体而具有双重作用，既作为病原体识别受体又是细胞粘附受体。所述颈部区域对于同型寡聚化很重要，同型寡聚化允许受体以高亲合力结合多价配体。此蛋白质的颈部结构域中23个氨基酸重复在数量上变化很少，但所述变化对配体结合能力有重大影响。人dc‑sign由cd209基因(基因编号：30835)编码，所述基因在序列和功能上都与邻近基因(基因编号：10332；通常称为l‑sign)密切相关。dc‑sign和l‑sign在其配体结合特性和分布方面是不同的。可变剪接导致多个变体。人cd209基因映射于染色体位置19p13.2，并且cd209基因的基因组序列可在genbank中ng_012167.1处找到。在人中，有七个dc‑sign同种型：1、3、4、5、6、7和8；本文中所使用的术语“dc‑sign”用于总体上指所有dc‑sign同种型。如本文所使用的，人dc‑sign蛋白还涵盖在其全长上与dc‑sign同种型：1、3、4、5、6、7和8具有至少约70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的蛋白质，其中此类蛋白质仍具有dc‑sign的至少一种功能。人dc‑sign同种型1(最长的同种型)的mrna和蛋白质序列为：[0581]智人cd209分子(cd209)，转录物变体1，mrna[nm_021155.3][0582]1atcacagggtgggaaataaaagctgtggcccccaggagttctggacactgggggagagtg[0583]61gggtgacatgagtgactccaaggaaccaagactgcagcagctgggcctcctggaggagga[0584]121acagctgagaggccttggattccgacagactcgaggatacaagagcttagcagggtgtct[0585]181tggccatggtcccctggtgctgcaactcctctccttcacgctcttggctgggctccttgt[0586]241ccaagtgtccaaggtccccagctccataagtcaggaacaatccaggcaagacgcgatcta[0587]301ccagaacctgacccagcttaaagctgcagtgggtgagctctcagagaaatccaagctgca[0588]361ggagatctaccaggagctgacccagctgaaggctgcagtgggtgagcttccagagaaatc[0589]421taagctgcaggagatctaccaggagctgacccggctgaaggctgcagtgggtgagcttcc[0590]481agagaaatctaagctgcaggagatctaccaggagctgacctggctgaaggctgcagtggg[0591]541tgagcttccagagaaatctaagatgcaggagatctaccaggagctgactcggctgaaggc[0592]601tgcagtgggtgagcttccagagaaatctaagcagcaggagatctaccaggagctgacccg[0593]661gctgaaggctgcagtgggtgagcttccagagaaatctaagcagcaggagatctaccagga[0594]721gctgacccggctgaaggctgcagtgggtgagcttccagagaaatctaagcagcaggagat[0595]781ctaccaggagctgacccagctgaaggctgcagtggaacgcctgtgccacccctgtccctg[0596]841ggaatggacattcttccaaggaaactgttacttcatgtctaactcccagcggaactggca[0597]901cgactccatcaccgcctgcaaagaagtgggggcccagctcgtcgtaatcaaaagtgctga[0598]961ggagcagaacttcctacagctgcagtcttccagaagtaaccgcttcacctggatgggact[0599]1021ttcagatctaaatcaggaaggcacgtggcaatgggtggacggctcacctctgttgcccag[0600]1081cttcaagcagtattggaacagaggagagcccaacaacgttggggaggaagactgcgcggacctctgctag[0621]2341gtgaattgtgcctctcctggctctttgacatgtgctagtgagatttcttccttttccttt[0622]2401cggattccccatttcttttgtaggaatggtctggactagggttctccttccccgcagcct[0623]2461gtagtattcatcgtggtggcccaccctctctctccccttggagctcttgccaaaggagga[0624]2521gacaagcagaggtctctattggatttctcaacacctgaagaaagttgcagtgttttcctc[0625]2581ttggacattgttgtatttcaaataaaccacaaatcatcattttccaccgagccactgggc[0626]2641agaattcacactgaagctgtcgtcctgcgtacataccatcgtccgttaaacagagaaaga[0627]2701gctgcttggcattcttcttccgactggtactgaacatatatacttgcccctcaggtgagg[0628]2761ttccaagttgcaactgaccttgaactgaatcactctccccacgttattttttaattacta[0629]2821tttttttttaaagatggggtcttgctctgtcgccaggctggagtgcagtggcgcgatcta[0630]2881ggctcactgcaacttccgcctcccgggttcaagcgattctcctgcctcagcctcccgagt[0631]2941agctgggactccactaaaagtacaaaaattagctgggcgtgcaccactgcgcccagctaa[0632]3001ttcttgtatttttggtagagacggggtttcaacatgttgaccaggatggtctcgatctct[0633]3061tgacctcgtgattcgcccgccgcgtcctcccaaagtgctgggattacaggcctgagccac[0634]3121cgcgcccagtctctccccacgttcttgaactcgggcagcacatcctcacagaaatctagg[0635]3181aactgttggtaggtttcttcctcgctgtactccaggcttgcttcggagtcatagtcatcc[0636]3241ctcctgcactgctcctttccaaacactgtaaacatgcttttaataagaagggtaggactg[0637]3301gatgttgggaaatcatgtgaacatctatctccaaatctgcaagctcctgttttactgtag[0638]3361aagggacaattaactccatccttctccatgactctgaaatccaagggggggttccgggtt[0639]3421ttgccatgtggcgccattttccaactcattttcagcctgatccagcatcttctggacagc[0640]3481ttccggtttttgtttcttctgtcgtttctgttcctcctcctctctctctttcctctgctg[0641]3541ttcttcccattgttcctttaactttcgctcttgttcttgccgttttctagccacctcttc[0642]3601cttttccttctttattctgaattcttcttgtgccttctgctctctcagcaaccactcctc[0643]3661atgtaatctttgcctctctcttccccatagcttttctagttgttgtttttcaataaaagt[0644]3721gtcctcctctttctgtgagagtcctgagtccctcagtggagcaagttcctgctggcgttt[0645]3781ctttcgtttctccttcttcagggcggccctgtactttttgtggcttggtttctctggaaa[0646]3841tgtcaccttttcgggcgcagccatcttgccggcaccgccccgcccctctagttgtatcct[0647]3901ttataataaactggtaaacattgtaaccgcagattcagcccaatctggttcaactttgtg[0648]3961taataaaatggcgagttgtttttcagttgtcgtggacccccaggttgcaagttacatacc[0649]4021ctgggcatgtccagatgaacgaagcgtgcaaatccacgtggaacctaagtgctcagaccg[0650]4081aggaacagggactgagttaagaagtggacaccacgtggcatgatccttgatccaatcaga[0651]4141ttgagccctggcgtgatccagtcagatcaagcctcctgaatcccctcattacaagatcca[0652]4201atcatatcatgcctcactaccctctgtatataaaatctgccccagcctccaacttggaga[0653]4261gacagatttgggccagactcctgtgtccttgcttggctgccttgcaataaatttttctct[0654]4321ctacaaaa(seqidno:302)[0655]cd209抗原同种型4[智人][np_066978.1][0656]1msdskeprlqqlglleeeqlrglgfrqtrgykslagclghgplvlqllsftllagllvqv[0657]61skvpssisqeqsrqdaiyqnltqlkaavgelseksklqeiyqeltqlkaavgelpekskl[0658]121qeiyqeltrlkaavgelpeksklqeiyqeltwlkaavgelpekskmqeiyqeltrlkaav[0659]181gelpekskqqeiyqeltrlkaavgelpekskqqeiyqeltrlkaavgelpekskqqeiyq[0660]241eltqlkaaverlchpcpwewtffqgncyfmsnsqrnwhdsitackevgaqlvviksaeeq[0661]301nflqlqssrsnrftwmglsdlnqegtwqwvdgspllpsfkqywnrgepnnvgeedcaefs[0662]361gngwnddkcnlakfwickksaascsrdeeqflspapatpnpppa(seqidno:303)[0663]其他人dc‑sign同种型的mrna和蛋白质序列可在genebank中找到，其登记号如下：[0664]dc‑sign同种型3：nm_001144896.1(mrna)→np_001138368.1(蛋白质)；[0665]dc‑sign同种型4：nm_001144897.1(mrna)→np_001138369.1(蛋白质)；[0666]dc‑sign同种型5：nm_001144893.1(mrna)→np_001138365.1(蛋白质)；[0667]dc‑sign同种型6：nm_001144894.1(mrna)→np_001138366.1(蛋白质)；[0668]dc‑sign同种型7：nm_001144895.1(mrna)→np_001138367.1(蛋白质)；[0669]dc‑sign同种型8：nm_001144899.1(mrna)→np_001138371.1(蛋白质)；[0670]以上所有序列均通过引用特此并入。[0671]如本文所使用的，“l‑sign”(肝脏/淋巴结特异性细胞内粘附分子‑3‑结合非整合素，也称为clec4m，cd299；lsign；cd209l；dcsignr；hp10347；dc‑sign2；dc‑signr)是指跨膜受体，并且由于其在淋巴结和肝脏的内皮细胞中的表达而被称为l‑sign。蛋白质涉及先天性免疫系统，并识别范围从寄生虫到病毒(对公共卫生影响很大)的多种具有进化差异性的病原体。所述蛋白质分为三个不同的结构域：n末端跨膜结构域、串联重复颈部结构域和c型凝集素碳水化合物识别结构域。由c型凝集素和颈部结构域组成的细胞外区域通过结合微生物和内源性细胞表面上的碳水化合物配体而具有双重作用，既作为病原体识别受体又是细胞粘附受体。所述颈部区域对于同型寡聚化很重要，同型寡聚化允许受体以高亲合力结合多价配体。此蛋白质的颈部结构域中23个氨基酸重复在数量上的变化很常见，并且所述变化对配体结合能力有重大影响。此基因在序列和功能上都与邻近基因(基因编号：30835；通常称为dc‑sign或cd209)密切相关。dc‑sign和l‑sign在其配体结合特性和分布方面是不同的。可变剪接导致多个变体。人l‑sign由clec4m基因(基因编号：10332)编码，所述基因映射于染色体位置19p13.2，并且clec4m基因的基因组序列可在genbank中ng_029190.1处找到。在人中，有九个l‑sign同种型：1、2、3、7、8、9、10、11、和12；本文中所使用的术语“l‑sign”用于总体上指所有l‑sign同种型。如本文所使用的，人l‑sign蛋白还涵盖在其全长上与l‑sign同种型：1、2、3、7、8、9、10、11、和12具有至少约70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的蛋白质，其中此类蛋白质仍具有l‑sign的至少一种功能。人l‑sign同种型1(最长的同种型)的mrna和蛋白质序列为：[0672]智人c型凝集素结构域家族4成员m(clec4m)，转录物变体1，mrna[nm_014257.4][0673]1acccagcttcctgtttgtcttcctgagagacagtagatttagaaagtgaggatcagaggg[0674]61tggaaaataaaagctgtggtccccaggagtcctgaacatctggggacagcgggaaaacat[0675]121gagtgactccaaggaaccaagggtgcagcagctgggcctcctggaagaagatccaacaac[0676]181cagtggcatcagactttttccaagagactttcaattccagcagatacatggccacaagag[0677]241ctctacagggtgtcttggccatggcgccctggtgctgcaactcctctccttcatgctctt[0678]301ggctggggtcctggtggccatccttgtccaagtgtccaaggtccccagctccctaagtca[0679]361ggaacaatccgagcaagacgcaatctaccagaacctgacccagcttaaagctgcagtggg[0680]421tgagctctcagagaaatccaagctgcaggagatctaccaggagctgacccagctgaaggc[0681]481tgcagtgggtgagttgccagagaaatccaagctgcaggagatctaccaggagctgacccg[0682]541gctgaaggctgcagtgggtgagttgccagagaaatccaagctgcaggagatctaccagga[0683]601gctgacccggctgaaggctgcagtgggtgagttgccagagaaatccaagctgcaggagat[0684]661ctaccaggagctgacccggctgaaggctgcagtgggtgagttgccagagaaatccaagct[0685]721gcaggagatctaccaggagctgacggagctgaaggctgcagtgggtgagttgccagagaa[0686]781atccaagctgcaggagatctaccaggagctgacccagctgaaggctgcagtgggtgagtt[0687]841gccagaccagtccaagcagcagcaaatctatcaagaactgaccgatttgaagactgcatt[0688]901tgaacgcctgtgccgccactgtcccaaggactggacattcttccaaggaaactgttactt[0689]961catgtctaactcccagcggaactggcacgactccgtcaccgcctgccaggaagtgagggc[0690]1021ccagctcgtcgtaatcaaaactgctgaggagcagaacttcctacagctgcagacttccag[0691]1081gagtaaccgcttctcctggatgggactttcagacctaaatcaggaaggcacgtggcaatg[0692]1141ggtggacggctcacctctgtcacccagcttccagcggtactggaacagtggagaacccaa[0693]1201caatagcgggaatgaagactgtgcggaatttagtggcagtggctggaacgacaatcgatg[0694]1261tgacgttgacaattactggatctgcaaaaagcccgcagcctgcttcagagacgaatagtt[0695]1321gtttccctgctagcctcagcctccattgtggtatagcagaacttcacccacttgtaagcc[0696]1381agcgcttcttctctccatccttggaccttcacaaatgccctgagacggttctctgttcga[0697]1441tttttcatcccctatgaacctgggtcttattctgtccttctgatgcctccaagtttccct[0698]1501ggtgtagagcttgtgttcttggcccatccttggagctttataagtgacctgagtgggatg[0699]1561catttagggggcgggcttggtatgttgtatgaatccactctctgttccttttggagatta[0700]1621gactatttggattcatgtgtagctgccctgtcccctggggctttatctcatccatgcaaa[0701]1681ctaccatctgctcaacttccagctacaccccgtgcacccttttgactggggacttgctgg[0702]1741ttgaaggagctcatcttgcaggctggaagcaccagggaattaattcccccagtcaaccaa[0703]1801tggcatccagagagggcatggaggctccatacaacctcttccacccccacatctttcttt[0704]1861gtcctatacatgtcttccatttggctgtttctgagttgtagcctttataataaagtggta[0705]1921aatgttgtaactgcaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaa(seqidno:304)[0706]c型凝集素结构域家族4成员m同种型1[智人][np_055072.3][0707]1msdskeprvqqlglleedpttsgirlfprdfqfqqihghksstgclghgalvlqllsfml[0708]61lagvlvailvqvskvpsslsqeqseqdaiyqnltqlkaavgelseksklqeiyqeltqlk[0709]121aavgelpeksklqeiyqeltrlkaavgelpeksklqeiyqeltrlkaavgelpeksklqe[0710]181iyqeltrlkaavgelpeksklqeiyqeltelkaavgelpeksklqeiyqeltqlkaavge[0711]241lpdqskqqqiyqeltdlktaferlcrhcpkdwtffqgncyfmsnsqrnwhdsvtacqevr[0712]301aqlvviktaeeqnflqlqtsrsnrfswmglsdlnqegtwqwvdgsplspsfqrywnsgep[0713]361nnsgnedcaefsgsgwndnrcdvdnywickkpaacfrde(seqidno:305)[0714]其他人l‑sign同种型的mrna和蛋白质序列可在genebank中找到，其登记号如下：[0715]l‑sign同种型2：nm_001144904.1(mrna)→np_001138376.1(蛋白质)；[0716]l‑sign同种型3：np_001138382.1(mrna)→np_001138383.1(蛋白质)；[0717]l‑sign同种型7：nm_001144906.1(mrna)→np_001138378.1(蛋白质)；[0718]l‑sign同种型8：nm_001144910.1(mrna)→np_001138382.1(蛋白质)；[0719]l‑sign同种型9：nm_001144909.1(mrna)→np_001138381.1(蛋白质)；[0720]l‑sign同种型10：nm_001144908.1(mrna)→np_001138380.1(蛋白质)；[0721]l‑sign同种型11：nm_001144907.1(mrna)→np_001138379.1(蛋白质)；[0722]l‑sign同种型12：nm_001144905.1(mrna)→np_001138377.1(蛋白质)；[0723]以上所有序列均通过引用特此并入。[0724]如本文所使用的，术语“抗体”是指衍生自特异性结合抗原的免疫球蛋白分子的蛋白质、或多肽序列。抗体可以是多克隆或单克隆、多链或单链、或完整免疫球蛋白，并且可以衍生自天然来源或重组来源。天然存在的“抗体”是包含通过二硫键相互连接的至少两条重(h)链和两条轻(l)链的糖蛋白。每条重链由重链可变区(本文中缩写为vh)和重链恒定区组成。所述重链恒定区由三个结构域(ch1、ch2和ch3)组成。每条轻链由轻链可变区(本文中缩写为vl)和轻链恒定区组成。所述轻链恒定区由一个结构域，cl组成。vh和vl区可进一步细分为高变区，称为互补决定区(cdr)，其间穿插有称为框架区(fr)的更保守的区。每个vh和vl由从氨基末端到羧基末端按以下顺序排列的三个cdr和四个fr构成：fr1、cdr1、fr2、cdr2、fr3、cdr3、fr4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子(包括免疫系统的各种细胞(例如，效应细胞)和经典补体系统的第一成分(c1q))的结合。抗体可以是单克隆抗体、人抗体、人源化抗体、骆驼源化(camelised)抗体或嵌合抗体。这些抗体可以具有任何同种型(例如，igg、ige、igm、igd、iga和igy)、类别(例如，igg1、igg2、igg3、igg4、iga1和iga2)或亚类。[0725]术语“抗体片段”或“抗原结合片段”或“功能片段”是指抗体的至少一部分，所述至少一部分保留与抗原表位特异性地相互作用(例如，通过结合、空间位阻、稳定/去稳定、空间分布)的能力。抗体片段的实例包括但不限于，fab、fab'、f(ab')2、fv片段、scfv抗体片段、二硫键连接的fv(sdfv)、由vh和ch1结构域组成的fd片段、线性抗体、单结构域抗体例如sdab(vl或vh)、骆驼科vhh结构域、由抗体片段(例如包含在铰链区通过二硫键连接的两个fab片段的二价片段)形成的多特异性抗体、和分离的cdr、或抗体的其他表位结合片段。抗原结合片段还可以掺入到单结构域抗体、大型抗体(maxibodies)、微型抗体(minibodies)、纳米抗体、细胞内抗体、双体抗体、三体抗体、四体抗体、v‑nar和双‑scfv中(参见例如，hollinger和hudson,naturebiotechnology[自然生物技术]23:1126‑1136,2005)。还可以将抗原结合片段移植到基于多肽例如纤连蛋白iii型(fn3)的支架中(参见美国专利号6,703,199，其描述了纤连蛋白多肽微型抗体)。术语“scfv”是指融合蛋白，所述融合蛋白包含至少一个含有轻链可变区的抗体片段和至少一个含有重链可变区的抗体片段，其中所述轻链可变区和重链可变区例如通过合成接头(例如短柔性多肽接头)是连续连接的并且能够表达为单链多肽，并且其中scfv保留了它所来源的完整抗体的特异性。除非另有说明，否则如本文所使用的，scfv可以例如相对于多肽的n末端和c末端以任何顺序具有vl和vh可变区，所述scfv可以包含vl‑接头‑vh或者可以包含vh‑接头‑vl。[0726]如本文所使用的，术语“互补性决定区”或“cdr”是指赋予抗原特异性和结合亲和力的抗体可变区内的氨基酸的序列。例如，一般来说，每个重链可变区中存在三个cdr(例如hcdr1、hcdr2、和hcdr3)，并且每个轻链可变区中存在三个cdr(lcdr1、lcdr2、和lcdr3)。给定cdr的精确氨基酸序列边界可以使用许多众所周知的方案中的任一种来确定，这些方案包括由以下文献描述的那些：kabat等人,(1991),“sequencesofproteinsofimmunologicalinterest[具有免疫学重要性的蛋白序列]”,第5版,美国国立卫生研究院,公共卫生事业部,马里兰州贝塞斯达市(“卡巴特”编号方案)；al‑lazikani等人,(1997)jmb273,927‑948(“乔西亚”编号方案)、或其组合，和免疫遗传学(imgt)编号(lefranc,m.‑p.,theimmunologist[免疫学家],7,132‑136(1999)；lefranc,m.‑p.等人,dev.comp.immunol.[发育免疫学与比较免疫学],27,55‑77(2003)(“imgt”编号方案)。在针对给定cdr区(例如，hccdr1、hccdr2、hccdr3、lccdr1、lccdr2或lccdr3)的组合卡巴特和乔西亚编号方案中，在一些实施例中，这些cdr对应于被定义为卡巴特cdr的一部分的氨基酸残基，以及被定义为乔西亚cdr的一部分的氨基酸残基。如本文所使用的，根据“乔西亚”编号方案定义的cdr有时也称为“高变环”。[0727]例如，根据卡巴特，重链可变结构域(vh)中的cdr氨基酸残基编号为31‑35(hcdr1)(例如在位置35后的一个或多个插入)、50‑65(hcdr2)、和95‑102(hcdr3)；并且轻链可变结构域(vl)中的cdr氨基酸残基编号为24‑34(lcdr1)(例如在位置27后的一个或多个插入)、50‑56(lcdr2)、和89‑97(lcdr3)。作为另一个实例，根据乔西亚，vh中的cdr氨基酸编号为26‑32(hcdr1)(例如在位置31后的一个或多个插入)、52‑56(hcdr2)、和95‑102(hcdr3)；并且vl中的氨基酸残基编号为26‑32(lcdr1)(例如在位置30后的一个或多个插入)、50‑52(lcdr2)、和91‑96(lcdr3)。通过结合卡巴特和乔西亚的cdr定义，cdr包含例如人vh中的氨基酸残基26‑35(hcdr1)、50‑65(hcdr2)和95‑102(hcdr3)和人vl中的氨基酸残基24‑34(lcdr1)、50‑56(lcdr2)和89‑97(lcdr3)或由其组成。根据imgt，vh中的cdr氨基酸残基编号为大约26‑35(cdr1)、51‑57(cdr2)和93‑102(cdr3)，并且vl中的cdr氨基酸残基编号为大约27‑32(cdr1)、50‑52(cdr2)和89‑97(cdr3)(根据“卡巴特”编号)。根据imgt，可以使用程序imgt/domaingapalign确定抗体的cdr区。[0728]术语“表位”包括能够特异性结合免疫球蛋白或以其他方式与分子相互作用的任何蛋白质决定簇。表位决定簇通常由分子的化学活性表面基团组成，例如氨基酸或碳水化合物或糖侧链，并且可以具有特定的三维结构特征以及特定的电荷特征。表位可以是“线性的”或“构象的”。构象表位和线性表位差别在于：在变性溶剂的存在下，对构象表位(而不是线性表位)的结合丧失。[0729]如本文所使用的，短语“单克隆抗体”或“单克隆抗体组合物”是指具有基本上相同的氨基酸序列或源自相同的遗传来源的多肽(包括抗体、双特异性抗体等)。此术语还包括单分子组合物的抗体分子的制剂。单克隆抗体组合物表现出对特定表位的单一结合特异性和亲和力。[0730]如本文所使用的，短语“人抗体”包括具有可变区的抗体，其中框架区和cdr区两者均源自人来源的序列。此外，如果抗体含有恒定区，则恒定区还源自此类人序列，例如人种系序列或突变形式的人种系序列，或含有衍生自人框架序列分析的共有框架序列的抗体，例如，如描述于knappik等人(2000.jmolbiol[分子生物学杂志]296,57‑86)中。免疫球蛋白可变结构域(例如cdr)的结构和位置可使用众所周知的编号方案来定义，例如，卡巴特编号方案，乔西亚编号方案，或卡巴特和乔西亚的组合，和免疫遗传学(imgt)编号(参见，例如sequencesofproteinsofimmunologicalinterest[具有免疫学重要性的蛋白序列],美国卫生与公众服务部(u.s.departmentofhealthandhumanservices)(1991),编辑kabat等人；allazikani等人,(1997)j.mol.bio.[分子生物学杂志]273:927948)；kabat等人,(1991)sequencesofproteinsofimmunologicalinterest[具有免疫学重要性的蛋白序列],第5版,nih公开号91‑3242美国卫生与公众服务部；chothia等人,(1987)j.mol.biol.[分子生物学杂志]196:901‑917；chothia等人,(1989)nature[自然]342:877‑883；al‑lazikani等人,(1997)j.mal.biol.[分子生物学杂志]273:927‑948；和lefranc,m.‑p.,theimmunologist[免疫学家],7,132‑136(1999)；lefranc,m.‑p.等人,dev.comp.immunol.[发育与比较免疫学],27,55‑77(2003))。[0731]本发明的人抗体可以包括不是由人序列编码的氨基酸残基(例如，通过在体外随机诱变或位点特异性诱变、或通过在体内体细胞突变、或保守取代来引入突变以促进稳定性或生产)。然而，如本文所使用的，术语“人抗体”不旨在包括其中源自另一种哺乳动物物种(例如小鼠)种系的cdr序列已被移植到人框架序列中的抗体。[0732]如本文所使用的，短语“重组人抗体”包括通过重组方式制备、表达、产生或分离的所有人抗体，例如从动物(例如，小鼠)(所述动物对于人免疫球蛋白基因是转基因的或转染色体的)或由其制备的杂交瘤中分离的抗体；从转化以表达人抗体的宿主细胞中(例如，从转染瘤中)分离的抗体；从重组组合的人抗体文库中分离的抗体；以及通过任何其他方式(其涉及将全部或部分的人免疫球蛋白基因、序列剪接到其他dna序列)制备、表达、产生或分离的抗体。此类重组人抗体具有可变区，其中框架区和cdr区两者均源自人种系免疫球蛋白序列。然而，在某些实施例中，可以对此类重组人抗体进行体外诱变(或，当使用转基因人ig序列的动物时，进行体内体细胞诱变)，并因此重组抗体的vh和vl区的氨基酸序列是衍生自人种系vh和vl序列的和与其相关的序列，这些序列在体内可能不天然存在于人抗体种系库中。[0733]如本文所使用的，术语“fc区”是指包含抗体的恒定结构域的ch3、ch2和铰链区的至少一部分的多肽。任选地，fc区可以包括存在于一些抗体类别中的ch4结构域。fc区可以包含抗体恒定区的整个铰链区。在一个实施例中，本发明包含抗体的fc区和ch1区。在一个实施例中，本发明包含抗体的fc区和ch3区。在另一个实施例中，本发明包含来自抗体恒定结构域的fc区、ch1区和cκ/λ区。在一个实施例中，本发明的结合分子包含恒定区，例如重链恒定区。在一个实施例中，与野生型恒定区相比，这类恒定区是经修饰的。也就是说，本文披露的本发明的多肽可以包含对三个重链恒定结构域(ch1、ch2或ch3)和/或对轻链恒定区结构域(cl)中的一个或多个的改变或修饰。实例修饰包括一个或多个结构域中一个或多个氨基酸的添加、缺失或取代。可以包括这样的变化以优化效应子功能、半衰期等。[0734]如本文所使用的，术语“结合特异性”是指单个抗体结合位点与一种抗原决定簇而不与不同的抗原决定簇反应的能力。抗体的组合位点位于分子的fab部分并且从重链和轻链的超变区构建。抗体的结合亲和力是单个抗原决定簇和抗体上的单个组合位点之间反应的强度。它是在抗原决定簇与抗体的组合位点之间运行的吸引力和排斥力的总和。[0735]如本文所使用的，术语“亲和力”是指抗体与抗原之间在单个抗原位点处相互作用的强度。在每个抗原位点内，抗体“臂”的可变区通过弱非共价力在许多位点处与抗原相互作用；相互作用越多，亲和力越强。[0736]术语“保守序列修饰”是指不显著影响或改变含有氨基酸序列的抗体或抗体片段的结合特征的氨基酸修饰。此类保守修饰包括氨基酸取代、添加和缺失。可以通过本领域已知的标准技术(例如定点诱变和pcr介导的诱变)将修饰引入本发明的抗体或抗体片段中。保守氨基酸取代是其中氨基酸残基被具有类似侧链的氨基酸残基替换的取代。具有类似侧链的氨基酸残基的家族已在本领域中进行了定义。这些家族包括具有碱性侧链的氨基酸(例如，赖氨酸、精氨酸、组氨酸)，酸性侧链氨基酸(例如，天冬氨酸、谷氨酸)，不带电极性侧链氨基酸(例如，甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、色氨酸)，非极性侧链氨基酸(例如，丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸)，β分支侧链氨基酸(例如，苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)，以及芳香族侧链氨基酸(例如，酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)。因此，抗体内的一个或多个氨基酸残基可以被来自相同侧链家族的其他氨基酸残基替换，并且可以使用本文描述的功能测定法测试改变的抗体。[0737]术语“同源的”或“同一性”是指两个聚合分子之间(例如，两个核酸分子(例如两个dna分子或两个rna分子)之间、或两个多肽分子之间)的亚基序列同一性。当这两个分子中的亚基位置被相同的单体亚基占据时；例如，如果两个dna分子中的每一个中的位置被腺嘌呤占据，则它们在所述位置是同源的或相同的。两个序列之间的同源性是匹配位置或同源位置的数量的直接函数；例如，如果两个序列中一半的位置(例如，长度为十个亚基的聚合物中的五个位置)是同源的，则这两个序列是50％同源的；如果90％的位置(例如，10个中的9个)是匹配的或同源的，则这两个序列是90％同源的。可以通过在比较窗口上比较两个最佳比对的序列来确定“序列同一性”的百分比，其中比较窗口中的氨基酸序列的片段可以包含与参考序列(其不包含添加或缺失)相比的添加或缺失(例如，空位或突出端)以使两个序列最佳比对。可以通过以下方法计算百分比：测定在这两个序列中出现相同氨基酸残基的位置的数目以产生匹配位置数，将匹配位置数除以比较窗口中的位置总数，并将结果乘以100，从而得到序列同一性百分比。输出是主题序列关于查询序列的同一性百分比。将空位的数量和每个空位的长度考虑在内,两个序列之间的同一性百分比是这些序列共有的相同位置的数量的函数，需要引入这些空位以进行两个序列的最佳比对。[0738]两个序列之间的序列比较和同一性百分比确定可以使用数学算法来完成。在一个优选的实施例中，使用needleman和wunsch((1970)j.mol.biol.[分子生物学杂志]48:444‑453)算法(所述算法已并入gcg软件包中的gap程序中(可从www.gcg.com获取))，使用blossum62矩阵或pam250矩阵以及16、14、12、10、8、6或4的空位权重和1、2、3、4、5或6的长度权重来确定两个氨基酸序列之间的同一性百分比。在又另一个优选的实施例中，使用gcg软件包中的gap程序(可从www.gcg.com获取)，使用nwsgapdna.cmp矩阵以及40、50、60、70或80的空位权重和1、2、3、4、5或6的长度权重来确定两个核苷酸序列之间的同一性百分比。一组特别优选的参数(以及除非另外指定否则应该使用的参数)是blossum62评分矩阵，其中空位罚分为12，空位延伸罚分为4，移码空位罚分为5。[0739]可以使用e.meyers和w.miller((1989)cabios[生物科学中的计算机应用]4:11‑17)的算法(所述算法已并入align程序(版本2.0)中)，使用pam120权重残基表、12的空位长度罚分和4的空位罚分来确定两个氨基酸序列或核苷酸序列之间的同一性百分比。[0740]本文描述的核酸序列和蛋白质序列可以用作“查询序列”来对公共数据库进行搜索，从而例如鉴定其他家族成员或相关序列。可以使用altschul等人(1990)j.mol.biol.[分子生物学杂志]215:403‑10的nblast和xblast程序(版本2.0)来进行这些搜索。可以用nblast程序(得分＝100，字长＝12)来进行blast核苷酸搜索，以获得与本发明的核酸分子同源的核苷酸序列。可以用xblast程序(得分＝50，字长＝3)来进行blast蛋白搜索，以获得与本发明的蛋白分子同源的氨基酸序列。为了获得用于比较目的的空位比对，可以如altschul等人,(1997)nucleicacidsres.[核酸研究]25:3389‑3402中所述使用空位blast(gappedblast)。当使用blast和空位blast程序时，可以使用相应程序(例如，xblast和nblast)的默认参数。参见www.ncbi.nlm.nih.gov。[0741]术语“癌症”和“癌性的”是指或描述哺乳动物的特征一般为细胞生长失调的生理疾病。癌症的实例包括但不限于，实体瘤和血液癌，包括癌、淋巴瘤、胚细胞瘤(包括髓母细胞瘤和视网膜母细胞瘤)、肉瘤(包括脂肪肉瘤和滑膜细胞肉瘤)、神经内分泌瘤(包括类癌瘤、胃泌素瘤和胰岛细胞癌)、间皮瘤、神经鞘瘤(包括听神经瘤)、脑膜瘤、腺癌、黑色素瘤、和白血病或淋巴样恶性肿瘤。此类癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌和肺鳞癌)、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌(包括胃肠道癌)、胰腺癌、恶性胶质瘤、成神经细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、尿路癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾脏癌症或肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、肛门癌、阴茎癌、睾丸癌、食管癌、胆道肿瘤、以及头颈癌。本文披露了其他癌症适应症。[0742]术语“肿瘤抗原”或“癌症相关抗原”可互换地指在癌细胞表面上完全或作为片段(例如，mhc/肽)表达的分子(典型地是蛋白质、碳水化合物或脂质)，并且其可用于优先将药理学药剂靶向癌细胞。在一些实施例中，肿瘤抗原是由正常细胞和癌细胞两者表达的标志，例如谱系标志，例如b细胞上的cd19。在一些实施例中，肿瘤抗原是与正常细胞相比在癌细胞中过表达的细胞表面分子，例如，与正常细胞相比，1倍过表达、2倍过表达、3倍过表达或更多。在一些实施例中，肿瘤抗原是在癌细胞中不适当合成的细胞表面分子，例如，与正常细胞上表达的分子相比含有缺失、添加或突变的分子。在一些实施例中，肿瘤抗原将仅在癌细胞的细胞表面上完全或作为片段(例如，mhc/肽)表达，并且不在正常细胞的表面上合成或表达。通常，源自内源性蛋白质的肽填充主要组织相容性复合物(mhc)i类分子的口袋，并且被cd8 t淋巴细胞上的t细胞受体(tcr)识别。mhci类复合物由所有有核细胞组成型表达。在癌症中，病毒特异性和/或肿瘤特异性肽/mhc复合物代表用于免疫疗法的独特类别的细胞表面靶标。[0743]术语“支持肿瘤的抗原”或“支持癌症的抗原”可互换地指在细胞表面上表达的分子(典型地是蛋白质、碳水化合物或脂质)，所述细胞本身不是癌性的、但例如通过促进其生长或存活、例如对免疫细胞的抗性而支持癌细胞。支持肿瘤的抗原本身不需要在支持肿瘤细胞中发挥作用，只要所述抗原存在于支持癌细胞的细胞上。[0744]如本文所使用的，术语“组合”或“药物组合”意指由多于一种活性成分混合或组合产生的产物且包括所述活性成分的固定和非固定组合两者。术语“固定组合”意指活性成分((作为实例)本发明的化合物及一种或多种另外的治疗剂)是以单一实体或剂量的形式同时施用至受试者。术语“非固定组合”意指活性成分((作为实例)本发明的化合物及一种或多种另外的治疗剂)是作为独立实体同时、兼而或顺序施用至受试者而无特定时间限制，其中此施用在受试者的体内提供治疗有效水平的活性成分。后者还适用于混合物疗法，例如，3种或更多种活性成分的施用。[0745]如本文所使用的，术语“组合物”或“药物组合物”是指本发明的化合物与至少一种及任选地多于一种其他药学上可接受的化学组分(例如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂)的混合物。[0746]如本文所使用的，术语“光学异构体”或“立体异构体”是指本发明的给定化合物可存在的各种立体异构构型中的任一种且包括几何异构体。应当理解的是，取代基可以附接在碳原子的手性中心上。术语“手性的”是指在其镜像配偶体上具有非重叠性特性的分子，而术语“非手性的”是指在其镜像配偶体上是可重叠的分子。因此，本发明包括所述化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋体。“对映异构体”是立体异构体对，其彼此互为不可重叠的镜像。对映异构体对的1:1混合物是“外消旋”混合物。所述术语用于在适当的情况下表示外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个非对称原子，但其彼此非镜像的立体异构体。绝对立体化学是根据cahn‑lngold‑prelogr‑s系统规定。当化合物是纯对映异构体时，各手性碳处的立体化学可以通过r或s来说明。未知绝对构型的拆分化合物可以取决于其使波长为钠d线的平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)来指定( )或(‑)。本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心或轴且由此可以产生对映异构体、非对映异构体和其他可以根据绝对立体化学定义为(r)‑或(s)‑的立体异构体形式。[0747]如本文所使用的，术语“药学上可接受的载体”包括任何及所有溶剂、分散体介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料和类似物及其组合，以上是如本领域普通技术人员已知的(参见，例如remington’spharmaceuticalsciences[雷明顿药物科学],第18版,mack出版公司(mackprintingcompany),1990,第1289至1329页)。除了任何常规载体与活性成分不相容的情况外，考虑了其在治疗或药物组合物中的用途。[0748]如本文所使用的，术语“药学上可接受的盐”是指不消除本发明的化合物的生物活性及性质，且对所施用的受试者不引起显著刺激的盐。[0749]如本文所使用的，术语“受试者”涵盖哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于，人、黑猩猩、猿、猴、牛、马、绵羊、山羊、猪；家兔、狗、猫、大鼠、小鼠、豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于，鸟、鱼及类似物。通常，所述受试者是人。[0750]术语“有此治疗需要的受试者”是指将自此治疗在生物学上、药学上或质量生活方面获益的受试者。[0751]术语“sting”是指干扰素基因刺激因子受体，也称为tmem173、eris、mita、mpys、cttaagatgc[0780]1621gtcttgtccccttgggccagtcatttcccctctctgagcctcggtgtcttcaacctgtga[0781]1681aatgggatcataatcactgccttacctccctcacggttgttgtgaggactgagtgtgtgg[0782]1741aagtttttcataaactttggatgctagtgtacttagggggtgtgccaggtgtctttcatg[0783]1801gggccttccagacccactccccacccttctccccttcctttgcccggggacgccgaactc[0784]1861tctcaatggtatcaacaggctccttcgccctctggctcctggtcatgttccattattggg[0785]1921gagccccagcagaagaatggagaggaggaggaggctgagtttggggtattgaatcccccg[0786]1981gctcccaccctgcagcatcaaggttgctatggactctcctgccgggcaactcttgcgtaa[0787]2041tcatgactatctctaggattctggcaccacttccttccctggccccttaagcctagctgt[0788]2101gtatcggcacccccaccccactagagtactccctctcacttgcggtttccttatactcca[0789]2161cccctttctcaacggtccttttttaaagcacatctcagattacccaaaaaaaaaaaaaaa[0790]2221aaa[seqidno:932][0791]智人干扰素基因刺激因子蛋白同种型1[np_938023.1][0792]mphsslhpsipcprghgaqkaalvllsaclvtlwglgeppehtlrylvlhlaslqlglllngvcslaeelrhihsryrgsywrtvraclgcplrrgallllsiyfyyslpnavgppftwmlallglsqalnillglkglapaeisavcekgnfnvahglawsyyigylrlilpelqarirtynqhynnllrgavsqrlyillpldcgvpdnlsmadpnirfldklpqqtgdhagikdrvysnsiyellengqragtcvleyatplqtlfamsqysqagfsredrleqaklfcrtlediladapesqnncrliayqepaddssfslsqevlrhlrqeekeevtvgslktsavpststmsqepellisgmekplplrtdfs[seqidno:933][0793]人sting同种型2(较短的同种型)的mrna和蛋白质序列为：[0794]智人跨膜蛋白173(tmem173)，转录物变体2，mrna[nm_001301738.1][0795]1gctgcactcagagaagctgcccttggctgctcgtagcgccgggccttctctcctcgtcat[0796]61catccagagcagccagtgtccgggaggcagaagatgccccactccagcctgcatccatcc[0797]121atcccgtgtcccaggggtcacggggcccagaaggcagccttggttctgctgagtgcctgc[0798]181ctggtgaccctttgggggctaggagagccaccagagcacactctccggtacctggtgctc[0799]241cacctagcctccctgcagctgggactgctgttaaacggggtctgcagcctggctgaggag[0800]301ctgcgccacatccactccaggtaccggggcagctactggaggactgtgcgggcctgcctg[0801]361ggctgccccctccgccgtggggccctgttgctgctgtccatctatttctactactccctc[0802]421ccaaatgcggtcggcccgcccttcacttggatgcttgccctcctgggcctctcgcaggca[0803]481ctgaacatcctcctgggcctcaagggcctggccccagctgagatctctgcagtgtgtgaa[0804]541aaagggaatttcaacgtggcccatgggctggcatggtcatattacatcggatatctgcgg[0805]601ctgatcctgccagagctccaggcccggattcgaacttacaatcagcattacaacaacctg[0806]661ctacggggtgcagtgagccagcggctgtatattctcctcccattggactgtggggtgcct[0807]721gataacctgagtatggctgaccccaacattcgcttcctggataaactgccccagcagacc[0808]781ggtgaccatgctggcatcaaggatcgggtttacagcaacagcatctatgagcttctggag[0809]841aacgggcagcggaacctgcagatgacagcagcttctcgctgtcccaggaggttctccggc[0810]901acctgcggcaggaggaaaaggaagaggttactgtgggcagcttgaagacctcagcggtgc[0811]961ccagtacctccacgatgtcccaagagcctgagctcctcatcagtggaatggaaaagcccc[0812]1021tccctctccgcacggatttctcttgagacccagggtcaccaggccagagcctccagtggt[0813]1081ctccaagcctctggactgggggctctcttcagtggctgaatgtccagcagagctatttcc[0814]1141ttccacagggggccttgcagggaagggtccaggacttgacatcttaagatgcgtcttgtc[0815]1201cccttgggccagtcatttcccctctctgagcctcggtgtcttcaacctgtgaaatgggat[0816]1261cataatcactgccttacctccctcacggttgttgtgaggactgagtgtgtggaagttttt[0817]1321cataaactttggatgctagtgtacttagggggtgtgccaggtgtctttcatggggccttc[0818]1381cagacccactccccacccttctccccttcctttgcccggggacgccgaactctctcaatg[0819]1441gtatcaacaggctccttcgccctctggctcctggtcatgttccattattggggagcccca[0820]1501gcagaagaatggagaggaggaggaggctgagtttggggtattgaatcccccggctcccac[0821]1561cctgcagcatcaaggttgctatggactctcctgccgggcaactcttgcgtaatcatgact[0822]1621atctctaggattctggcaccacttccttccctggccccttaagcctagctgtgtatcggc[0823]1681acccccaccccactagagtactccctctcacttgcggtttccttatactccacccctttc[0824]1741tcaacggtccttttttaaagcacatctcagattacccaaaaaaaaaaaaaaaaaa[seqidno:934][0825]智人干扰素基因刺激因子蛋白同种型2[np_001288667.1]mphsslhpsipcprghgaqkaalvllsaclvtlwglgeppehtlrylvlhlaslqlglllngvcslaeelrhihsryrgsywrtvraclgcplrrgallllsiyfyyslpnavgppftwmlallglsqalnillglkglapaeisavcekgnfnvahglawsyyigylrlilpelqarirtynqhynnllrgavsqrlyillpldcgvpdnlsmadpnirfldklpqqtgdhagikdrvysnsiyellengqrnlqmtaasrcprrfsgtcgrrkrkrllwaa[seqidno:935][0826]其他的人sting同种型/snp(单核苷酸多态性)的序列包括以下和描述于yi,plosone.[公共科学图书馆]2013年10月21日；8(10):e77846中的那些。[0827]hstingwt(野生型)：参考snp(refsnp)簇报告：rs1131769atgccccactccagcctgcatccatccatcccgtgtcccaggggtcacggggcccagaaggcagccttggttctgctgagtgcctgcctggtgaccctttgggggctaggagagccaccagagcacactctccggtacctggtgctccacctagcctccctgcagctgggactgctgttaaacggggtctgcagcctggctgaggagctgcgccacatccactccaggtaccggggcagctactggaggactgtgcgggcctgcctgggctgccccctccgccgtggggccctgttgctgctgtccatctatttctactactccctcccaaatgcggtcggcccgcccttcacttggatgcttgccctcctgggcctctcgcaggcactgaacatcctcctgggcctcaagggcctggccccagctgagatctctgcagtgtgtgaaaaagggaatttcaacgtggcccatgggctggcatggtcatattacatcggatatctgcggctgatcctgccagagctccaggcccggattcgaacttacaatcagcattacaacaacctgctacggggtgcagtgagccagcggctgtatattctcctcccattggactgtggggtgcctgataacctgagtatggctgaccccaacattcgcttcctggataaactgccccagcagaccggtgaccgtgctggcatcaaggatcgggtttacagcaacagcatctatgagcttctggagaacgggcagcgggcgggcacctgtgtcctggagtacgccacccccttgcagactttgtttgccatgtcacaatacagtcaagctggctttagccgggaggataggcttgagcaggccaaactcttctgccggacacttgaggacatcctggcagatgcccctgagtctcagaacaactgccgcctcattgcctaccaggaacctgcagatgacagcagcttctcgctgtcccaggaggttctccggcacctgcggcaggaggaaaaggaagaggttactgtgggcagcttgaagacctcagcggtgcccagtacctccacgatgtcccaagagcctgagctcctcatcagtggaatggaaaagcccctccctctccgcacggatttctcttga[seqidno:936][0828]hstingr293q：参考snp(refsnp)簇报告：rs1131769rs7380824atgccccactccagcctgcatccatccatcccgtgtcccaggggtcacggggcccagaaggcagccttggttctgctgagtgcctgcctggtgaccctttgggggctaggagagccaccagagcacactctccggtacctggtgctccacctagcctccctgcagctgggactgctgttaaacggggtctgcagcctggctgaggagctgcgccacatccactccaggtaccggggcagctactggaggactgtgcgggcctgcctgggctgccccctccgccgtggggccctgttgctgctgtccatctatttctactactccctcccaaatgcggtcggcccgcccttcacttggatgcttgccctcctgggcctctcgcaggcactgaacatcctcctgggcctcaagggcctggccccagctgagatctctgcagtgtgtgaaaaagggaatttcaacgtggcccatgggctggcatggtcatattacatcggatatctgcggctgatcctgccagagctccaggcccggattcgaacttacaatcagcattacaacaacctgctacggggtgcagtgagccagcggctgtatattctcctcccattggactgtggggtgcctgataacctgagtatggctgaccccaacattcgcttcctggataaactgccccagcagaccggtgaccgtgctggcatcaaggatcgggtttacagcaacagcatctatgagcttctggagaacgggcagcgggcgggcacctgtgtcctggagtacgccacccccttgcagactttgtttgccatgtcacaatacagtcaagctggctttagccgggaggataggcttgagcaggccaaactcttctgccagacacttgaggacatcctggcagatgcccctgagtctcagaacaactgccgcctcattgcctaccaggaacctgcagatgacagcagcttctcgctgtcccaggaggttctccggcacctgcggcaggaggaaaaggaagaggttactgtgggcagcttgaagacctcagcggtgcccagtacctccacgatgtcccaagagcctgagctcctcatcagtggaatggaaaagcccctccctctccgcacggatttctcttga[seqidno:937][0829]hstingg230a/r293q：参考snp(refsnp)簇报告：rs1131769rs7380824rs78233829[0830]atgccccactccagcctgcatccatccatcccgtgtcccaggggtcacggggcccagaaggcagccttggttctgctgagtgcctgcctggtgaccctttgggggctaggagagccaccagagcacactctccggtacctggtgwt测定法或thp‑1双重测定法)、tbk1活化测定法、ip‑10测定法、sting生化[3h]cgamp竞争测定法或本领域技术人员已知的其他测定法检测的。sting激动剂活性还可以通过化合物增加基因转录水平的能力来确定，所述基因编码被sting或sting途径激活的蛋白质。可以例如使用rnaseq测定法检测这种活性。在一些实施例中，用于检测化合物在sting敲除细胞系中的活性的测定法可用于确定所述化合物是否对sting具有特异性，其中预期对sting具有特异性的化合物在细胞系中(其中sting途径被部分或全部缺失)不具有活性。[0834]如本文所使用的，术语任何疾病或障碍的“治疗(treat、treating或treatment)”在一个实施例中，是指减轻疾病或障碍(即，减慢或停滞或减少疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施例中，“治疗(treat、treating或treatment)”是指缓解或减轻至少一种身体参数，包括不能被患者辨别的那些。在又另一个实施例中，“治疗(treat、treating或treatment)”是指在身体上(例如，可辨别的症状的稳定化)、在生理上(例如，身体参数的稳定化)或二者调节疾病或障碍。[0835]如本文所使用的，术语任何疾病或障碍的“预防(prevent、preventing或prevention)”是指疾病或障碍的预防性治疗；或延迟疾病或障碍的发作或进展。[0836]术语“治疗有效量”或“治疗有效剂量”可互换地指足以实现所期望结果(即，减少或抑制酶或蛋白质活性，改善症状，缓解症状或病症，延迟疾病进展，减小肿瘤尺寸，抑制肿瘤生长，预防转移，抑制或预防病毒、细菌、真菌或寄生虫感染)的量。在一些实施例中，治疗有效量不诱导或不引起不期望的副作用。在一些实施例中，治疗有效量诱导或引起副作用，但仅是由医疗服务提供者就患者的状况而言可接受的那些。可以通过首先施用低剂量并且随后递增地增加所述剂量直至实现所期望效果来确定治疗有效量。本发明分子的“预防有效剂量”或“预防有效量”可以预防疾病症状的发作，这些疾病症状包括与癌症相关的症状。本发明分子的“治疗有效剂量”或“治疗有效量”可以导致疾病症状的严重程度下降，这些疾病症状包括与癌症相关的症状。本文提供的化合物名称使用chemdrawultra(版本14.0)获得。[0837]如本文所使用的，术语“一个/种(a，an)”，“所述(the)”以及在本发明的上下文中使用的类似术语(特别是在权利要求的上下文中)应被解释为涵盖单数和复数二者，本文中除非另外指示或与上下文明显相矛盾。[0838]本文中给出的任何式还旨在代表所述化合物的非标记形式以及同位素标记形式。除了一个或多个原子被具有选定原子量或质量数的原子替换以外，同位素标记的化合物具有本文中给出的式所描述的结构。可以掺入本发明的化合物中的同位素包括例如氢的同位素。[0839]除非另有说明，否则本发明的缀合物或药物部分是指具有式(aa‑a)至(ff‑g)或式(a)至(f)或其子式中任一项的化合物，和示例性化合物及其盐，以及所有立体异构体(包括非对映立体异构体和对映异构体)、旋转异构体、互变异构体和同位素标记的化合物(包括氘取代)，以及固有形成的部分。[0840]本发明的免疫刺激化合物[0841]药物部分(d)[0842]本发明的免疫缀合物的药物部分(d)是如下化合物，所述化合物与干扰素基因刺激因子(sting)受体结合并且包含一个或多个反应性部分，每个反应性部分能够与接头(l)形成共价键。在一个方面，本发明的免疫缀合物的药物部分(d)是如下二核苷酸，所述二核苷酸与干扰素基因刺激因子(sting)受体结合并且包含一个或多个能够与接头(l)形成共价键的反应性部分。[0843]在一个方面，本发明的免疫缀合物的药物部分(d)是如下环二核苷酸，所述环二核苷酸与干扰素基因刺激因子(sting)受体结合并且包含一个或多个能够与接头(l)形成共价键的反应性部分。[0844]在一个方面，本发明的免疫缀合物的药物部分(d)是具有式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)、或式(f)的结构的化合物，或其立体异构体或其药学上可接受的盐，[0845][0846]其中：[0847]每个g1独立地选自其中g1的*指示与‑cr8r9‑的附接点；[0848]xa是c(＝o)‑、‑c(＝s)‑或‑c(＝nr11)‑且每个z1是nr12；[0849]xb是c，且每个z2是n；[0850]g2是其中g2的*指示与‑cr8ar9a‑的附接点；[0851]xc是c(＝o)‑、‑c(＝s)‑或‑c(＝nr11)‑且每个z3是nr12；[0852]xd是c，且每个z4是n；[0853]y1是‑o‑、‑s‑、‑s(＝o)‑、‑so2‑、‑ch2‑、或‑cf2‑；[0854]y2是‑o‑、‑s‑、‑s(＝o)‑、‑so2‑、‑ch2‑、或‑cf2‑；[0855]y3是oh、o‑、or10、n(r10)2、sr10、seh、se‑、bh3、sh或s‑；[0856]y4是oh、o‑、or10、n(r10)2、sr10、seh、se‑、bh3、sh或s‑；[0857]y5是‑ch2‑、‑nh‑、‑o‑或‑s；[0858]y6是‑ch2‑、‑nh‑、‑o‑或‑s；[0859]y7是o或s；[0860]y8是o或s；[0861]y9是‑ch2‑、‑nh‑、‑o‑或‑s；[0862]y10是‑ch2‑、‑nh‑、‑o‑或‑s；[0863]y11是‑o‑、‑s‑、‑s(＝o)‑、‑so2‑、‑ch2‑、或‑cf2‑；[0864]q是1、2或3；[0865]r1是部分饱和的或芳香族单环杂环基或者部分饱和的或芳香族稠合双环杂环基，所述杂环基含有从5‑10个选自碳原子的环成员和1至5个杂原子，并且每个杂原子独立地选自o、n或s、或者其互变异构体，其中r1被独立地选自以下各项中的0、1、2、3或4个取代基取代：f，cl，br，oh，sh，nh2，d，cd3，c1‑c6烷基，c1‑c6烷氧基烷基，c1‑c6羟基烷基，c3‑c8环烷基，具有1至2个独立地选自o、n和s的杂原子的3至6元杂环基，‑o(c1‑c6烷基)，‑o(c3‑c8环烷基)，‑s(c1‑c6烷基)，‑s(c1‑c6氨基烷基)，‑s(c1‑c6羟基烷基)，‑s(c3‑c8环烷基)，‑nh(c1‑c6烷基)，‑nh(c3‑c8环烷基)，‑n(c1‑c6烷基)2，‑n(c1‑c6烷基)(c3‑c8环烷基)，‑cn，‑p(＝o)(oh)2，‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑ch＝ch(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑nhc(o)(c1‑c6烷基)，‑nhc(o)(c3‑c8环烷基)，‑nhc(o)(苯基)，和‑n(c3‑c8环烷基)2；[0866]r1a是部分饱和的或芳香族单环杂环基或者部分饱和的或芳香族稠合双环杂环基，所述杂环基含有从5‑10个选自碳原子的环成员和1至5个杂原子，并且每个杂原子独立地选自o、n或s、或者其互变异构体，其中r1a被独立地选自以下各项中的0、1、2、3或4个取代基取代：f，cl，br，oh，sh，nh2，d，cd3，c1‑c6烷基，c1‑c6烷氧基烷基，c1‑c6羟基烷基，c3‑c8环烷基，具有1至2个独立地选自o、n和s的杂原子的3至6元杂环基，‑o(c1‑c6烷基)，‑o(c3‑c8环烷基)，‑s(c1‑c6烷基)，‑s(c1‑c6氨基烷基)，‑s(c1‑c6羟基烷基)，‑s(c3‑c8环烷基)，‑nh(c1‑c6烷基)，‑nh(c3‑c8环烷基)，‑n(c1‑c6烷基)2，‑n(c1‑c6烷基)(c3‑c8环烷基)，‑cn，‑p(＝o)(oh)2，‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑ch＝ch(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑nhc(o)(c1‑c6烷基)，‑nhc(o)(c3‑c8环烷基)，‑nhc(o)(苯基)，和‑n(c3‑c8环烷基)2；[0867]r1b是部分饱和的或芳香族单环杂环基或者部分饱和的或芳香族稠合双环杂环基，所述杂环基含有从5‑10个选自碳原子的环成员和1至5个杂原子，并且每个杂原子独立地选自o、n或s、或者其互变异构体，其中r1b被独立地选自以下各项中的0、1、2、3或4个取代基取代：f，cl，br，oh，sh，nh2，d，cd3，c1‑c6烷基，c1‑c6烷氧基烷基，c1‑c6羟基烷基，c3‑c8环烷基，具有1至2个独立地选自o、n和s的杂原子的3至6元杂环基，‑o(c1‑c6烷基)，‑o(c3‑c8环烷基)，‑s(c1‑c6烷基)，‑s(c1‑c6氨基烷基)，‑s(c1‑c6羟基烷基)，‑s(c3‑c8环烷基)，‑nh(c1‑c6烷基)，‑nh(c3‑c8环烷基)，‑n(c1‑c6烷基)2，‑n(c1‑c6烷基)(c3‑c8环烷基)，‑cn，‑p(＝o)(oh)2，‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑ch＝ch(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑nhc(o)(c1‑c6烷基)，‑nhc(o)(c3‑c8环烷基)，‑nhc(o)(苯基)，和‑n(c3‑c8环烷基)2；[0868]每个r2独立地选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r2的‑oc(o)o苯基和r2的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[0869]每个r3独立地选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r3的‑oc(o)o苯基和r2的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c3‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[0870]每个r4独立地选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r4的‑oc(o)o苯基和r4的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[0871]每个r5独立地选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r5的‑oc(o)o苯基和r5的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[0872]每个r6独立地选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r6的‑oc(o)o苯基和r6的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[0873]每个r7独立地选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r7的‑oc(o)o苯基和r7的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[0874]每个r8独立地选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r8的‑oc(o)o苯基和r8的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[0875]每个r9独立地选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r9的‑oc(o)o苯基和r9的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[0876]r2a选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r2a的‑oc(o)o苯基和r2a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[0877]r3a选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r3a的‑oc(o)o苯基和r3a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[0878]r4a选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r4a的‑oc(o)o苯基和r4a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[0879]r5a选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[0884]每个r10独立地选自由以下组成的组：h、c1‑c12烷基、c1‑c6杂烷基、‑(ch2ch2o)nch2ch2c(＝o)oc1‑c6烷基、和其中r10的c1‑c12烷基和c1‑c6杂烷基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：‑oh、c1‑c12烷氧基、‑s‑c(＝o)c1‑c6烷基、卤代、‑cn、c1‑c12烷基、‑o‑芳基、_o‑杂芳基、‑o‑环烷基、氧代、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基、‑oc(o)oc1‑c6烷基和c(o)oc1‑c6烷基，其中每个烷基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：c1‑c12烷基、o‑c1‑c12烷基、c1‑c12杂烷基、卤代、cn、oh、氧代、芳基、杂芳基、o‑芳基、o‑杂芳基、‑c(＝o)c1‑c12烷基、‑oc(＝o)c1‑c12烷基、‑c(＝o)oc1‑c12烷基、‑oc(＝o)oc1‑c12烷基、‑c(＝o)n(r11)‑c1‑c12烷基、‑n(r11)c(＝o)‑c1‑c12烷基；‑oc(＝o)n(r11)‑c1‑c12烷基、‑c(＝o)‑芳基、‑c(＝o)‑杂芳基、‑oc(＝o)‑芳基、‑c(＝o)o‑芳基、‑oc(＝o)‑杂芳基、‑c(＝o)o‑杂芳基、‑c(＝o)o‑芳基、‑c(＝o)o‑杂芳基、‑c(＝o)n(r11)‑芳基、‑c(＝o)n(r11)‑杂芳基、‑n(r11)c(o)‑芳基、‑n(r11)2c(o)‑芳基、‑n(r11)c(o)‑杂芳基、和s(o)2n(r11)‑芳基；[0885]每个r11独立地选自h和c1‑c6烷基；[0886]每个r12独立地选自h和c1‑c6烷基；[0887]r3和r6任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r3与r6连接时，所述o在r3位置处键合；[0888]r3a和r6a任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r3a与r6a连接时，所述o在r3a位置处键合；[0889]r2和r3任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r2与r3连接时，所述o在r3位置处键合；[0890]r2a和r3a任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r2a与r3a连接时，所述o在r3a位置处键合；[0891]r4和r3任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r4与r3连接时，所述o在r3位置处键合；[0892]r4a和r3a任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r4a与r3a连接时，所述o在r3a位置处键合；[0893]r5和r6任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r5与r6连接时，所述o在r5位置处键合；[0894]r5a和r6a任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r5a与r6a连接时，所述o在r5a位置处键合；[0895]r5和r7任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r5与r7连接时，所述o在r5位置处键合；[0896]r5a和r7a任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r5a与r7a连接时，所述o在r5a位置处键合；[0897]r8和r9任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基，以及[0898]r8a和r9a任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基。[0899]在另外列举的实施例的以下列表中提供了可以作为本发明免疫缀合物中药物部分(d)掺入的化合物的某些方面和实例。应认识到，每个实施例中指定的特征可以与其他指定特征组合以提供本发明的另外实施例。[0900]实施例1.一种具有式(a‑1)、式(b‑1)、式(c‑1)、式(d‑1)、式(e‑1)或式(f‑1)的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，[0901][0902][0903]其中r1、r1a、r1b、r2、r2a、r3、r3a、r4、r4a、r5、r5a、r6、r6a、r7、r7a、r8、r8a、r9、y1、y2、y3、y4、y5、y6、y7、y8、y9、y10和y11是如上对具有式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)和式(f)的化合物定义的。[0904]实施例2.一种具有式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(a‑1)、式(b‑1)、式(c‑1)、式(d‑1)、式(e‑1)、或式(f‑1)的化合物，其中r1是嘧啶或嘌呤核酸碱基或其类似物，r1a是嘧啶或嘌呤核酸碱基或其类似物，并且r1b是嘧啶或嘌呤核酸碱基或其类似物，其各自如式(a)、式(bb)、式(c)、式(d)、式(a‑1)、式(b‑1)、式(c‑1)、式(d‑1)、式(e‑1)、或式(f‑1)的r1、r1a或r1b中描述的被取代。[0905]实施例3.一种具有式(a‑2)、式(b‑2)、式(c‑2)、式(d‑2)、式(e‑2)或式(f‑2)的化合物：[0906]烯基和c3‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[0912]r7和r7a是h；[0913]r6和r6a是h；[0914]r8、r9、r8a和r9a独立地是h或c1‑c6烷基，并且[0915]r3a和r4a中的一个是h，另一个选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r3a和r4a的‑oc(o)o苯基和r3a或r4a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3。[0916]实施例5.如实施例1、2、3或4所述的具有式(a)、式(a‑1)或式(a‑2)的化合物，其中：[0917]y1和y2是o、ch2或s；[0918]y3是oh、o‑、or10、n(r10)2、sh或s‑；[0919]y4是oh、o‑、or10、n(r10)2、sh或s‑；[0920]y5和y6是o或s；[0921]y7和y8是o或s；[0922]y9和y10是o或s；[0923]r2、r2a、r6、r6a、r7和r7a是h；[0924]r3a和r4a中的一个是h，另一个是h、oh或f；[0925]r3和r4中的一个是h，另一个是h、oh或f；和[0926]r8a、r9a、r8和r9独立地选自h或c1‑c6烷基。[0927]实施例6.如实施例1、2或3所述的具有式(b)、式(b‑1)或式(b‑2)的化合物，其中：[0928]r2和r2a是h；[0929]r3a和r4a中的一个是h，另一个选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r3a和r4a的‑oc(o)o苯基和r3a或r4a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[0930]r7a和r6a是h；[0931]r6和r4是h；[0932]r8、r9、r8a和r9a独立地是h或c1‑c6烷基，并且[0933]r5和r7中的一个是h，另一个选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r5和r7的‑oc(o)o苯基和r5或r7的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3。[0934]实施例7.如实施例1、2、3或6所述的具有式(b)、式(b‑1)或式(b‑2)的化合物，其中：[0935]y1和y2是o、ch2或s；[0936]y3是oh、o‑、or10、n(r10)2、sh或s‑；[0937]y4是oh、o‑、or10、n(r10)2、sh或s‑；[0938]y5和y6是o或s；[0939]y7和y8是o或s；[0940]y9和y10是o或s；[0941]r2、r2a、r7a、r6a、r6和r4是h；[0942]r3a和r4a中的一个是h，另一个是h、oh或f；[0943]r5和r7中的一个是h，另一个是h、oh或f，并且[0944]r8a、r9a、r8和r9独立地选自h或c1‑c6烷基。[0945]实施例8.如实施例1、2或3所述的具有式(c)、式(c‑1)或式(c‑2)的化合物，其中：[0946]r2和r2a是h；[0947]r3和r4中的一个是h，另一个选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r3和r4的‑oc(o)o苯基和r3或r4的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[0948]r4a和r6a是h；[0949]r6和r7是h；[0950]r8、r9、r8a和r9a独立地是h或c1‑c6烷基；[0951]r5a和r7a中的一个是h，另一个选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r5a和r7a的‑oc(o)o苯基和r5a或r7a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3。[0952]实施例9.如实施例1、2、3或8所述的具有式(c)、式(c‑1)或式(c‑2)的化合物，其中：[0953]y1和y2是o、ch2或s；[0954]y3是oh、o‑、or10、n(r10)2、sh或s‑；[0955]y4是oh、o‑、or10、n(r10)2、sh或s‑；[0956]y5和y6是o或s；[0957]y7和y8是o或s；[0958]y9和y10是o或s；[0959]r2、r2a、r4a、r6a、r6和r7是h；[0960]r3和r4中的一个是h，另一个是h、oh或f；[0961]r5a和r7a中的一个是h，另一个是h、oh或f，并且[0962]r8a、r9a、r8和r9独立地选自h或c1‑c6烷基。[0963]实施例10.如实施例1、2或3所述的具有式(d)、式(d‑1)或式(d‑2)的化合物，其中：[0964]r2和r2a是h；[0965]r5a和r7a中的一个是h，另一个选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r5a和r7a的‑oc(o)o苯基和r5a或r7a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[0966]r4a和r6a是h；[0967]r6和r4是h；[0968]r8、r9、r8a和r9a独立地是h或c1‑c6烷基，并且[0969]r5和r7中的一个是h，另一个选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r5和r7的‑oc(o)o苯基和r5或r7的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3。[0970]实施例11.如实施例1、2、3或10所述的具有式(d)、式(d‑1)或式(d‑2)的化合物，其中：[0971]y1和y2是o、ch2或s；[0972]y3是oh、o‑、or10、n(r10)2、sh或s‑；[0973]y4是oh、o‑、or10、n(r10)2、sh或s‑；[0974]y5和y6是o或s；[0975]y7和y8是o或s；[0976]y9和y10是o或s；[0977]r2、r2a、r4a、r6a、r6和r4是h；[0978]r5a、r7a中的一个是h，另一个是h、oh或f；[0979]r5和r7中的一个是h，另一个是h、oh或f，并且[0980]r8、r9、r8a和r9a独立地是h或c1‑c6烷基。[0981]实施例12.一种如实施例1、2或3所述的具有式(e)、式(e‑1)或式(e‑2)的化合物，其中：[0982]r2和r2a是h；[0983]r6和r6a是h；[0984]r7a是h；[0985]r8、r9、r8a和r9a独立地是h或c1‑c6烷基，并且[0986]r3a和r4a中的一个是h，另一个选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r3a和r4a的‑oc(o)o苯基和r3a或r4a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[0987]r3和r4中的一个是h，另一个选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r3和r4的‑oc(o)o苯基和r3或r4的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3，并且[0988]r5和r7中的一个是h，另一个选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r5和r7的‑oc(o)o苯基和r5或r7的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3。[0989]实施例13.如实施例1、2、3或12所述的具有式(e)、式(e‑1)或式(e‑2)的化合物，其中：[0990]y1和y2是o、ch2或s；[0991]y3是oh、o‑、or10、n(r10)2、sh或s‑；[0992]y5是o或s；[0993]y7是o或s；[0994]y9是o或s；[0995]r2、r2a、r5a、r6a、r6和r7a是h；[0996]r3a、r4a中的一个是h，另一个是h、oh、och3或f；[0997]r3、r4中的一个是h，另一个是h、oh、och3或f；[0998]r5和r7中的一个是h，另一个是h、oh、och3或f，并且[0999]r8、r9、r8a和r9a独立地是h或c1‑c6烷基。[1000]实施例14.如实施例1、2或3所述的具有式(f)、式(f‑1)或式(f‑2)的化合物，其中：[1001]r2和r2a是h；[1002]每个r6和r6a是h；[1003]每个r7a和r7是h；[1004]r8、r9、r8a和r9a独立地是h或c1‑c6烷基，并且[1005]r3a和r4a中的一个是h，另一个选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r3a和r4a的‑oc(o)o苯基和r3a或r4a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[1006]r3和r4中的一个是h，另一个选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r3和r4的‑oc(o)o苯基和r3或r4的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3，并且[1007]r5选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r5的‑oc(o)o苯基和r5的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3。[1008]实施例15.如实施例1、2、3或12所述的具有式(f)、式(f‑1)或式(f‑2)的化合物，其中：[1009]y1和y2是o、ch2或s；[1010]每个y3是oh、o‑、or10、n(r10)2、sh或s‑；[1011]每个y5是o或s；[1012]每个y7独立地是o或s；[1013]每个y9独立地是o或s；[1014]y11是o、ch2或s；[1015]r2、r2a、r6、r6a、r6、r7和r7a是h；[1016]r3a、r4a中的一个是h，另一个是h、oh、och3或f；[1017]r3、r4中的一个是h，另一个是h、oh、och3或f；[1018]r5是h、oh、och3或f，并且[1019]r8、r9、r8a和r9a独立地是h或c1‑c6烷基。[1020]实施例16.如实施例1至15中任一项所述的化合物，其中：[1021]r1是是或其中r1被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f，cl，br，oh，sh，nh2，d，cd3，c1‑c6烷基，c1‑c6烷氧基烷基，c1‑c6羟基烷基，c3‑c8环烷基，具有1至2个独立地选自o、n和s的杂原子的3至6元杂环基，‑o(c1‑c6烷基)，‑o(c3‑c8环烷基)，‑s(c1‑c6烷基)，‑s(c1‑c6氨基烷基)，‑s(c1‑c6羟基烷基)，‑s(c3‑c8环烷基)，‑nh(c1‑c6烷基)，‑nh(c3‑c8环烷基)，‑n(c1‑c6烷基)2，‑n(c1‑c6烷基)(c3‑c8环烷基)，‑cn，‑p(＝o)(oh)2，‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑ch＝ch(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑nhc(o)(c1‑c6烷基)，‑nhc(o)(c3‑c8环烷基)，‑nhc(o)(苯基)，和‑n(c3‑c8环烷基)2；[1022]r1a是是是是其中：r1a被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f，cl，br，oh，sh，nh2，d，cd3，c1‑c6烷基，c1‑c6烷氧基烷基，c1‑c6羟基烷基，c3‑c8环烷基，具有1至2个独立地选自o、n和s的杂原子的3至6元杂环基，‑o(c1‑c6烷基)，‑o(c3‑c8环烷基)，‑s(c1‑c6烷基)，‑s(c1‑c6氨基烷基)，‑s(c1‑c6羟基烷基)，‑s(c3‑c8环烷基)，‑nh(c1‑c6烷基)，‑nh(c3‑c8环烷基)，‑n(c1‑c6烷基)2，‑n(c1‑c6烷基)(c3‑c8环烷基)，‑cn，‑p(＝o)(oh)2，‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑ch＝ch(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑nhc(o)(c1‑c6烷基)，‑nhc(o)(c3‑c8环烷基)，‑nhc(o)(苯基)，和‑n(c3‑c8环烷基)2；[1023]以及[1024]r1b是是是是其中r1b被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f，cl，br，oh，sh，nh2，d，cd3，c1‑c6烷基，c1‑c6烷氧基烷基，c1‑c6羟基烷基，c3‑c8环烷基，具有1至2个独立地选自o、n和s的杂原子的3至6元杂环基，‑o(c1‑c6烷基)，‑o(c3‑c8环烷基)，‑s(c1‑c6烷基)，‑s(c1‑c6氨基烷基)，‑s(c1‑c6羟基烷基)，‑s(c3‑c8环烷基)，‑nh(c1‑c6烷基)，‑nh(c3‑c8环烷基)，‑n(c1‑c6烷基)2，‑n(c1‑c6烷基)(c3‑c8环烷基)，‑cn，‑p(＝o)(oh)2，‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑ch＝ch(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑nhc(o)(c1‑c6烷基)，‑nhc(o)(c3‑c8环烷基)，‑nhc(o)(苯基)，和‑n(c3‑c8环烷基)2。[1025]实施例17.一种具有式(a‑3)、式(b‑3)、式(c‑3)、式(d‑3)、式(e‑3)或式(f‑3)的化合物：[1026][1027][1028]其中：[1029]y1是‑o‑、‑s‑、‑s(＝o)‑、‑so2‑、‑ch2‑、或‑cf2‑；[1030]y2是‑o‑、‑s‑、‑s(＝o)‑、‑so2‑、‑ch2‑、或‑cf2‑；[1031]y11是‑o‑、‑s‑、‑s(＝o)‑、‑so2‑、‑ch2‑、或‑cf2‑；[1032]y3是oh、o‑、or10、n(r10)2、sh或s‑；[1033]y4是oh、o‑、or10、n(r10)2、sh或s‑；[1034]y7是o或s；[1035]y8是o或s；[1036]r1是是是其中r1被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f，cl，br，oh，sh，nh2，d，cd3，c1‑c6烷基，c1‑c6烷氧基烷基，c1‑c6羟基烷基，c3‑c8环烷基，具有1至2个独立地选自o、n和s的杂原子的3至6元杂环基，‑o(c1‑c6烷基)，‑o(c3‑c8环烷基)，‑s(c1‑c6烷基)，‑s(c1‑c6氨基烷基)，‑s(c1‑c6羟基烷基)，‑s(c3‑c8环烷基)，‑nh(c1‑c6烷基)，‑nh(c3‑c8环烷基)，‑n(c1‑c6烷基)2，‑n(c1‑c6烷基)(c3‑c8环烷基)，‑cn，‑p(＝o)(oh)2，‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑ch＝ch(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑nhc(o)(c1‑c6烷基)，‑nhc(o)(c3‑c8环烷基)，‑nhc(o)(苯基)，和‑n(c3‑c8环烷基)2；[1037]r1a是[1038]其中：r1a被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f，cl，br，oh，sh，nh2，d，cd3，c1‑c6烷基，c1‑c6烷氧基烷基，c1‑c6羟基烷基，c3‑c8环烷基，具有1至2个独立地选自o、n和s的杂原子的3至6元杂环基，‑o(c1‑c6烷基)，‑o(c3‑c8环烷基)，‑s(c1‑c6烷基)，‑s(c1‑c6氨基烷基)，‑s(c1‑c6羟基烷基)，‑s(c3‑c8环烷基)，‑nh(c1‑c6烷基)，‑nh(c3‑c8环烷基)，‑n(c1‑c6烷基)2，‑n(c1‑c6烷基)(c3‑c8环烷基)，‑cn，‑p(＝o)(oh)2，‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑ch＝ch(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑nhc(o)(c1‑c6烷基)，‑nhc(o)(c3‑c8环烷基)，‑nhc(o)(苯基)，和‑n(c3‑c8环烷基)2；[1039]以及[1040]r1b是其中r1b被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f，cl，br，oh，sh，nh2，d，cd3，c1‑c6烷基，c1‑c6烷氧基烷基，c1‑c6羟基烷基，c3‑c8环烷基，具有1至2个独立地选自o、n和s的杂原子的3至6元杂环基，‑o(c1‑c6烷基)，‑o(c3‑c8环烷基)，‑s(c1‑c6烷基)，‑s(c1‑c6氨基烷基)，‑s(c1‑c6羟基烷基)，‑s(c3‑c8环烷基)，‑nh(c1‑c6烷基)，‑nh(c3‑c8环烷基)，‑n(c1‑c6烷基)2，‑n(c1‑c6烷基)(c3‑c8环烷基)，‑cn，‑p(＝o)(oh)2，‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑ch＝ch(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑nhc(o)(c1‑c6烷基)，‑nhc(o)(c3‑c8环烷基)，‑nhc(o)(苯基)，和‑n(c3‑c8环烷基)2；[1041]每个r2独立地选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r2的‑oc(o)o苯基和r2的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[1042]每个r3独立地选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r3的‑oc(o)o苯基和r2的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c3‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[1043]每个r4独立地选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r4的‑oc(o)o苯基和r4的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[1044]每个r5独立地选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r5的‑oc(o)o苯基和r5的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[1045]每个r6独立地选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r6的‑oc(o)o苯基和r6的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[1046]每个r7独立地选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r7的‑oc(o)o苯基和r7的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[1047]r2a选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r2a的‑oc(o)o苯基和r2a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[1048]r3a选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r3a的‑oc(o)o苯基和r3a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[1049]r4a选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r4a的‑oc(o)o苯基和r4a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[1050]r5a选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r5a的‑oc(o)o苯基和r5a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[1051]r6a选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r6a的‑oc(o)o苯基和r6a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[1052]r7a选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r7a的‑oc(o)o苯基和r7a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[1053]每个r10独立地选自由以下组成的组：h、c1‑c12烷基、‑(ch2ch2o)nch2ch2c(＝o)oc1‑c6烷基、和其中所述r10的c1‑c12烷基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：‑oh、c1‑c12烷氧基、‑s‑c(＝o)c1‑c6烷基和c(o)oc1‑c6烷基；[1054]r3和r6任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r3与r6连接时，所述o在r3位置处键合；[1055]r3a和r6a任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r3a与r6a连接时，所述o在r3a位置处键合；[1056]r2和r3任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r2与r3连接时，所述o在r3位置处键合；[1057]r2a和r3a任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r2a与r3a连接时，所述o在r3a位置处键合；[1058]r4和r3任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r4与r3连接时，所述o在r3位置处键合；[1059]r4a和r3a任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r4a与r3a连接时，所述o在r3a位置处键合；[1060]r5和r6任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r5与r6连接时，所述o在r5位置处键合；[1061]r5a和r6a任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r5a与r6a连接时，所述o在r5a位置处键合；[1062]r5和r7任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r5与r7连接时，所述o在r5位置处键合，以及[1063]r5a和r7a任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r5a与r7a连接时，所述o在r5a位置处键合。[1064]实施例18.具有式(a‑3)的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(a‑4)的结构的化合物、或其药学上可接受的盐：[1065][1066]其中：r1、r1a、r3、r3a、r6、r6a、y3和y4是如实施例17中定义的。[1067]实施例19.具有式(a‑4)的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(a‑4a)、式(a‑4b)、式(a‑4c)或式(a‑4d)的结构的化合物，或其药学上可接受的盐：[1068][1069]其中：r1、r1a、r3、r3a、r6和r6a是如实施例17中定义的；[1070]y3是or10、n(r10)2、sh或s‑，以及[1071]y4是or10、n(r10)2、sh或s‑。[1072]实施例20.具有式(a‑4)的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(a‑4e)、式(a‑4f)、式(a‑4g)、式(a‑4h)、式(a‑4i)、式(a‑4j)、式(a‑4k)、式(a‑4l)、式(a‑4m)、式(a‑4n)、式(a‑4o)或式(a‑4p)的结构的化合物，或其药学上可接受的盐：[1073][1074][1075]其中：r1、r1a、r3、r3a、r6和r6a是如实施例17中定义的；[1076]y3是or10、n(r10)2、sh或s‑，以及[1077]y4是or10、n(r10)2、sh或s‑。[1078]实施例21.具有式(b‑3)的化合物，具有式(b‑4)的结构的化合物、或其药学上可接受的盐：[1079][1080]其中：r1、r1a、r3、r3a、r5、r6a、y3和y4是如实施例17中定义的。[1081]实施例22.具有式(b‑4)的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(b‑4a)、式(b‑4b)、式(b‑4c)或式(b‑4d)的结构的化合物，或其药学上可接受的盐：[1082][1083]其中：r1、r1a、r3a、r5和r6a是如实施例13中定义的；[1084]y3是or10、n(r10)2、sh或s‑，以及[1085]y4是or10、n(r10)2、sh或s‑。[1086]实施例23.具有式(b‑4)的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(b‑4e)、式(b‑4f)、式(b‑4g)或式(b‑4h)的结构的化合物，或其药学上可接受的盐：[1087][1088][1089]其中：r1、r1a和r5是如实施例17中定义的；[1090]y3是or10、n(r10)2、sh或s‑，以及[1091]y4是or10、n(r10)2、sh或s‑。[1092]实施例24.具有式(c‑3)的化合物，具有式(c‑4)的结构的化合物、或其药学上可接受的盐：[1093][1094]其中：r1、r1a、r3、r5a、r6、r6a、y3和y4是如实施例17中定义的。[1095]实施例25.具有式(c‑4)的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(c‑4a)、式(c‑4b)、式(c‑4c)或式(c‑4d)的结构的化合物，或其药学上可接受的盐：[1096][1097][1098]其中：r1、r1a、r3、r5a和r6是如实施例17中定义的；[1099]y3是or10、n(r10)2、sh或s‑，以及[1100]y4是or10、n(r10)2、sh或s‑。[1101]实施例26.具有式(c‑4)的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(c‑4e)、式(c‑4f)、式(c‑4g)或式(c‑4h)的结构的化合物，或其药学上可接受的盐：[1102][1103]其中：r1、r1a和r5a是如实施例17中定义的；[1104]y3是or10、n(r10)2、sh或s‑，以及[1105]y4是or10、n(r10)2、sh或s‑。[1106]实施例27.具有式(d‑3)的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(d‑4)的结构的化合物、或其药学上可接受的盐：[1107][1108]其中：r1、r1a、r5、r5a、y3和y4是如实施例17中定义的。[1109]实施例28.具有式(d‑4)的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(d‑4a)、式(d‑4b)、式(d‑4c)或式(d‑4d)的结构的化合物，或其药学上可接受的盐：[1110][1111]其中：r1、r1a、r5和r5a是如实施例17中定义的；[1112]y3是or10、n(r10)2、sh或s‑，以及[1113]y4是or10、n(r10)2、sh或s‑。[1114]实施例29.具有式(e‑3)的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(e‑4)的结构的化合物、或其药学上可接受的盐：[1115][1116]其中：r1、r1a、r3、r3a、r4、r4a、r5和r7是如实施例17中定义的。[1117]实施例30.具有式(e‑4)的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(e‑4a)或式(e‑4b)的结构的化合物、或其药学上可接受的盐：[1118][1119]其中：r1、r1a、r3、r3a、r4、r4a、r5和r7是如实施例17中定义的；[1120]以及[1121]y3是or10、n(r10)2、sh或s‑。[1122]实施例31.具有式(f‑3)的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(f‑4)的结构的化合物、或其药学上可接受的盐：[1123][1124]其中：r1、r1a、r1b、r3、r3a、r4、r4a、r5和r7是如实施例17中定义的。[1125]实施例32.具有式(f‑4)的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(f‑4a)、式(f‑4b)、式(f‑4c)或式(f‑4d)的结构的化合物，或其药学上可接受的盐：[1126][1127][1128]其中：r1、r1a、r1b、r3、r3a、r4、r4a、r5和r7是如实施例17中定义的；[1129]以及[1130]每个y3独立地选自：or10、n(r10)2、sh和s‑。[1131]实施例33.如实施例1至32中任一项所述的化合物，其中r1是[1132]实施例34.如实施例1至32中任一项所述的化合物，其中r1a是是[1133]实施例35.如实施例1至32中任一项所述的化合物，其中r1b是是[1134]实施例36.如实施例1至32中任一项所述的化合物，其中r1是是[1135]实施例37.如实施例1至32中任一项所述的化合物，其中r1a是是[1136]实施例38.如实施例1至32中任一项所述的化合物，其中r1b是[1137]实施例39.如实施例1至32中任一项所述的化合物，其中r1是且r1a是[1138]实施例40.如实施例1至32中任一项所述的化合物，其中r1是且r1a是[1139]实施例41.如实施例1至32中任一项所述的化合物，其中r1是且r1a是[1140]实施例42.如实施例1至32中任一项所述的化合物，其中r1是且r1a是[1141]实施例43.如实施例1至32中任一项所述的化合物，其中r1是且r1a是[1142]实施例44.如实施例1至32中任一项所述的化合物，其中r1是r1b是且r1a是[1143]实施例45.如实施例1至44中任一项所述的化合物，其中：[1144]y3是oh、o‑、sh或s‑，且[1145]y4是oh、o‑、sh或s‑。[1146]实施例46.如实施例1至44中任一项所述的化合物，其中：[1147]y3是oh或o‑，且[1148]y4是oh或o‑。[1149]实施例47.如实施例1至44中任一项所述的化合物，其中：[1150]y3是sh或s‑，且[1151]y4是oh或o‑。[1152]实施例48.如实施例1至44中任一项所述的化合物，其中：[1153]y3是oh或o‑，且[1154]y4是sh或s‑。[1155]实施例49.如实施例1至44中任一项所述的化合物，其中：[1156]y3是sh或s‑，且[1157]y4是sh或s‑。[1158]实施例50.如实施例1至49中任一项所述的化合物，其中：[1159]r3是‑oh或f；[1160]r3a是‑oh或f；[1161]r5是‑oh或f；[1162]r5a是‑oh或f；[1163]r6是h，且[1164]r6a是h。[1165]实施例51.如实施例1至49中任一项所述的化合物，其中：[1166]r3是h、‑oh或f；[1167]r3a是h、‑och3、‑oh或f；[1168]r5是‑oh或f；[1169]r4、r4a、r6、r6a、r7、r7a是h，且[1170]r6a是h。[1171]实施例52.药物部分(d)是表1的化合物：[1172]表1[1173][1174][1175][1176][1177][1178]实施例53.药物部分(d)是表2的化合物：[1179]表2[1180][1181][1182][1183][1184]实施例54.药物部分(d)是表3的化合物：[1185]表3[1186][1187][1188]实施例55.所述药物部分(d)是[1189]实施例56.所述药物部分(d)是[1190]实施例57.所述药物部分(d)是[1191]实施例58.所述药物部分(d)是[1192]实施例59.所述药物部分(d)是[1193]实施例60.所述药物部分(d)是[1194]实施例61.所述药物部分(d)是实施例61.所述药物部分(d)是[1195]实施例62.所述药物部分(d)是[1196]实施例63.所述药物部分(d)是[1197]实施例64.所述药物部分(d)是[1198]实施例65.所述药物部分(d)是[1199]实施例66.所述药物部分(d)是[1200]实施例67.所述药物部分(d)是[1201]实施例68.所述药物部分(d)是[1202]实施例69.所述药物部分(d)是[1203]在另一个方面，本发明的免疫缀合物的药物部分(d)是披露于阿杜罗公司(aduro)(wo2016/145102)中的化合物。[1204]在另一个方面，本发明的免疫缀合物的药物部分(d)是披露于阿杜罗生物技术公司(adurobiotech)(wo2014/093936)中的化合物。[1205]在另一个方面，本发明的免疫缀合物的药物部分(d)是披露于2016年7月15日提交的阿杜罗和诺华未发表的美国临时申请ussn:62/362907中的化合物。[1206]在另一个方面，本发明的免疫缀合物的药物部分(d)是披露于2016年10月28日提交的阿杜罗和诺华未发表的pct申请pct/us2016/059506中的化合物。[1207]在另一个方面，本发明的免疫缀合物的药物部分(d)是披露于纪念斯隆‑凯特琳癌症中心(memorialsloankettering)等人(wo2014/179335)中的化合物。此类化合物列于表4中。[1208]在另一个方面，本发明的免疫缀合物的药物部分(d)是披露于默克公司(merck&co)(wo2017/027646)中的化合物。此类化合物列于表4中。[1209]在另一个方面，本发明的免疫缀合物的药物部分(d)是披露于默克公司(merck&co)(wo2017/027645)中的化合物。此类化合物列于表4中。[1210]在另一个方面，本发明的免疫缀合物的药物部分(d)是披露于葛兰素史克公司(glaxosmithkline)(wo2015/185565)中的化合物。此类化合物列于表4中。[1211]在另一个方面，本发明的免疫缀合物的药物部分(d)是披露于布鲁克大学(wo2015/074145)中的化合物。此类化合物列于表4中。[1212]在另一个方面，本发明的免疫缀合物的药物部分(d)是披露于罗格斯大学(us9315523)中的化合物。此类化合物列于表4中。[1213]在另一个方面，本发明的免疫缀合物的药物部分(d)是披露于斯布林邦克公司(springbank)(wo2007070598、wo2017004499和wo2017011622)中的化合物。此类化合物列于表4中。[1214]在另一个方面，本发明的免疫缀合物的药物部分(d)是披露于欣博盛公司(invivogen)(wo2016/096174)中的化合物。此类化合物列于表4中。[1215]在另一个方面，本发明的免疫缀合物的药物部分(d)是披露于加利福尼亚大学董事会(regentsofuniv.california)和阿杜罗生物技术公司(wo2014/189805)中的化合物。此类化合物披露于本文图10、图11和图12中。[1216]在另一个方面，本发明的免疫缀合物的药物部分(d)是披露于斯博韦公司(sperovie)(wo2018009648)中的化合物。[1217]在另一个方面，本发明的免疫缀合物的药物部分(d)是披露于斯博韦公司(sperovie)(wo2018009652)中的化合物。[1218]在另一个方面，本发明的免疫缀合物的药物部分(d)是披露于斯博韦公司(sperovie)(wo2018013887)中的化合物。[1219]在另一个方面，本发明的免疫缀合物的药物部分(d)是披露于斯博韦公司(sperovie)(wo2018013908)中的化合物。前述申请中的每一个通过引用整体并入本文。[1220]表4[1221][1222][1223][1224][1225][1226][1227][1228][1229][1230][1231][1232][1233][1234][1235][1236][1237][1238][1239][1240][1241][1242][1243][1244][1245][1246][1247][1248][1249][1250][1251][1252][1253][1254]具有式(a)的化合物的合成实例[1255]根据wo2016145102中的合成描述制备具有式(a)的化合物。[1256]具体地，(2r,3r,3ar,5r,7ar,9r,10r,10ar,12r,14ar)‑2,9‑双(6‑氨基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑3,10‑二氟八氢‑2h,7h‑二呋喃并[3,2‑d:3',2'‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷环十二烷‑5,12‑双(硫醇盐)5,12‑二氧化物(t1‑1)、和(2r,3r,3ar,5r,7ar,9r,10r,10ar,12s,14ar)‑2,9‑双(6‑氨基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑3,10‑二氟八氢‑2h,7h‑二呋喃并[3,2‑d:3',2'‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷环十二烷‑5,12‑双(硫醇盐)5,12‑二氧化物(t1‑6)根据以下方案合成：[1257][1258]步骤1：(2r,3r,4r,5r)‑5‑(6‑苯甲酰胺基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑4‑氟‑2‑(羟甲基)四氢呋喃‑3‑基氢膦酸酯(2)的制备：向n‑(9‑((2r,3r,4r,5r)‑5‑((双(4‑甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)‑3‑氟‑4‑羟基四氢呋喃‑2‑基)‑9‑h‑嘌呤‑6‑基)苯甲酰胺(1，2.0g，3.0mmol，化学基因公司)于1,4‑二噁烷(25ml)和吡啶(8ml)中的溶液中添加2‑氯‑1,3,2‑苯并二氧杂磷‑4‑酮(salpcl)(0.84g，4.1mmol)于1,4‑二噁烷(12ml)中的溶液。30分钟后，在室温下向搅拌的反应混合物中引入水(4ml)，并将所得混合物倒入1nnahco3水溶液(100ml)中。将这种水性混合物用etoac萃取(3x100ml)并分配所述各层。将etoac提取物合并并在真空中浓缩至干燥，呈无色泡沫。将无色泡沫溶解在ch2cl2(30ml)中以给出无色溶液。向此溶液中添加水(0.5ml)和6％(v/v)二氯乙酸(dca)在ch2cl2(30ml)中的溶液。在室温下搅拌十分钟后，向所述红色溶液中装入吡啶(3.5ml)。将所得白色混合物在真空中浓缩并用mecn(30ml)浓缩后去除作为共沸物的水。用mecn(30ml)将这种共沸过程再重复两次。在最后一次蒸发中，将所得化合物2的白色浆液留在mecn(15ml)中。[1259]步骤2：(2r,3r,4r,5r)‑5‑(6‑苯甲酰胺基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑2‑((((((2r,3r,4r,5r)‑5‑(6‑苯甲酰胺基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑2‑((双(4‑甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)‑4‑氟四氢呋喃‑3‑基)氧基)(2‑氰乙氧基)磷代硫酰基)氧基)甲基)‑4‑氟四氢呋喃‑3‑基磷酸氢酯(4)的制备：将(2r,3r,4r,5r)‑5‑(6‑苯甲酰胺基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑2‑((双(4‑甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)‑4‑氟四氢呋喃‑3‑基(2‑氰乙基)二异丙基亚磷酰胺(3，2.5g，2.9mmol，化学基因公司)在mecn(20ml)中的溶液中通过在真空中浓缩干燥。将该过程再重复两次以去除作为共沸物的水。在最后的共沸物的时候，向化合物3在mecn(7ml)中的溶液中引入10个分子筛，并将所述溶液存储在氮气氛下。向在mecn(15ml)中的、含有残余吡啶‑1‑鎓二氯乙酸的化合物2的搅拌混合物中[1260]添加化合物3在mecn(7ml)中的溶液。五分钟后，向搅拌的混合物中添加3‑((二甲基氨基‑亚甲基)氨基)‑3h‑1,2,4‑二噻唑‑3‑三酮(ddtt)(650mg，3.2mmol)。30分钟后，将所述黄色混合物在真空中浓缩以给出呈黄色油状物的化合物4。[1261]步骤3：n,n'‑(((2r,3r,3ar,7ar,9r,10r,10ar,12r,14ar)‑5‑(2‑氰乙氧基)‑3,10‑二氟‑12‑巯基‑12‑氧代‑5‑硫代八氢‑2h,7h‑二呋喃并[3,2‑d:3',2'‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷环十二烷‑2,9‑二基)双(9h‑嘌呤‑9,6‑二基))二苯甲酰胺(5)的制备：向化合物4在ch2cl2(60ml)中的溶液中添加水(0.35ml)和6％(v/v)二氯乙酸(dca)在ch2cl2(60ml)中的溶液。十分钟后在室温下，向红色溶液中引入吡啶(20ml)。将所得黄色混合物在真空中浓缩直至剩余约20ml的黄色混合物。向黄色混合物中引入吡啶(20ml)并将混合物在真空中浓缩直至剩余约20ml的黄色混合物。向黄色混合物中添加吡啶(30ml)并将混合物在真空中浓缩直至剩余约30ml的黄色混合物。向搅拌的在吡啶(30ml)中的黄色混合物中添加2‑氯‑5,5‑二甲基‑1,3,2‑二氧磷杂环己烷‑2‑氧化物(dmocp)(1.6g，8.4mmol)。七分钟后，向深橙色溶液中添加水(1.4ml)，随后立即引入3h‑1,2‑苯并二硫醇‑3‑酮(0.71mg，4.2mmol)。五分钟后，将深橙色溶液倒入1nnahco3水溶液(400ml)中。十分钟后，将[1262]两相混合物用etoac(200ml)和乙醚(200ml)萃取。分离后，将水层用etoac(200ml)和乙醚(200ml)反萃取。将有机提取物合并并在真空中浓缩。向浓缩黄色油状物中添加甲苯(75ml)并将混合物在真空中蒸发至去除残余吡啶。用甲苯(75ml)重复该过程两次。将所得油状物通过硅胶色谱法(0％至10％meoh在ch2cl2中)纯化以提供呈橙色油状物的化合物5(67mg，2.5％产率)。[1263]步骤4：化合物(t1‑1)的制备：向经搅拌的在meoh(0.9ml)中的化合物5(65mg，0.07mmol)中添加水性氢氧化铵(0.9ml)并将橙色浆液在50℃加热。两小时后，允许橙色溶液冷却并在真空中浓缩。将橙色残余物通过反相硅胶色谱法(0％至30％mecn在10mm水性乙酸三乙铵(teaa)中)纯化以在冻干后获得作为白色单三乙基铵盐的化合物(t1‑1)(18mg，38％产率)。lcms‑esi：693.25[m‑h]‑(针对c20h22f2n10o8p2s2:694.305计算)；rt：16.698’min，按照hplc条件(10mmteaa，2％至20％)；rt：20.026’.min，按照lcms条件(20mmnh4oac，2％至20％)。1hnmr(400mhz,45℃,d2o)δ8.44(s,2h),8.24(s,2h),6.52(d,j＝16.4hz,2h),5.80(d,j＝3.6hz,1h),5.67(d,j＝4.0hz,1h),5.37‑5.26(m,2h),4.77‑4.65(m,4h),4.22(dd,j＝11.4hz,6.0hz,2h),3.34(q,j＝7.0hz,6h),1.43(t,j＝7.0hz,9h)。19fnmr(400mhz,45℃,d2o)δ‑200.74至‑200.98(m)。31pnmr(45℃,d2o)δ54.46。[1264]如图所示，该化合物的立体化学通过与野生型sting蛋白结合的共晶体结构得以证实。[1265]在反相色谱步骤中纯化后，也分离出rp、sp异构体，以在冻干后提供作为双三乙基铵盐的化合物(t1‑6)。lcms‑esi：693.30[m‑h]‑(针对c20h22f2n10o8p2s2:694.05计算)；rt13.830min，按照hplc条件(10mmteaa，2％至20％)。rt15.032min，按照lcms条件(20mmnh4oac，2％至20％)。1hnmr.(400mhz,45℃,d2o)δ8.65(s,1h),8.50(s,1h),8.34(s,1h),8.26(s,1h),6.58(dd,j＝16.4,2.8hz,2h),6.00(dd,j＝51.2,3.6hz,1h),5.69(dd,j＝51.2,3.8hz,1h),5.32‑5.15(m,2h),4.77‑4.67(m,3h),4.61(d,j＝12.4hz,1h),4.25(dd,j＝11.8,4.2hz,2h),3.33(q,j＝7.2hz,12h),1.43(t,j＝7.2hz,18h)。19fnmr(400mhz,45℃,d2o)δ‑200.75至‑201.31(m)。31pnmr(45℃,d2o)δ54.69,54.64。[1266]具有式(b)的化合物的合成实例[1267]根据wo2014189805中的合成描述制备具有式(b)的化合物。[1268]具体地，根据以下方案合成化合物(t1‑2)[1269][1270][1271]向5g(5.15mmol)的n‑苯甲酰基‑5'‑o‑(4,4'‑二甲氧基三苯甲基)‑2'‑o‑叔丁基二甲基甲硅烷基‑3'‑o‑[(2‑氰乙基)‑n,n‑二异丙基氨基亚磺酰]腺苷(1)在25ml乙腈中的溶液中添加0.18ml(10mmole)水和1.20g(6.2mmole)三氟乙酸吡啶鎓。在室温下搅拌5分钟后，添加25ml叔丁胺并将反应物在室温下搅拌15分钟。在减压下去除溶剂以给出呈泡沫的(2r,3r,4r,5r)‑5‑(6‑苯甲酰胺基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑2‑((双(4‑甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)‑4‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)四氢呋喃‑3‑基氢膦酸酯，然后将其与乙腈(2x50ml)共蒸发，然后溶解在60ml二氯甲烷中。向该溶液中添加水(0.9ml，50mmole)和60ml的于二氯甲烷中的6％(v/v)二氯乙酸(44mmol)。10分钟后，在室温下通过添加吡啶(7.0ml，87mmol)淬灭反应物，并浓缩至油状物，通过与40ml无水乙腈共蒸发三次干燥所述油状物，给出(2)，体积为12ml。[1272]将n‑苯甲酰基‑5'‑o‑(4,4'‑二甲氧基三苯甲基)‑3'‑o‑叔丁基二甲基甲硅烷基‑2'‑o‑[(2‑氰乙基)‑n,n‑二异丙基氨基亚磺酰]腺苷((3)，6.4g，6.6mmole)溶解在40ml无水乙腈中并通过与40ml无水乙腈共蒸发三次干燥，最后一次留下20ml。添加分子筛，并将溶液在氩气中保存直至使用。经由注射器将共沸干燥(azeodried)的在20ml乙腈中的(3)(6.4g，6.6mmole)添加至在12ml的无水乙腈中的(2)(5.15mmol)中。在室温下搅拌5分钟后，添加1.14g(5.6mmol)的3‑((n,n‑二甲基氨基亚甲基)氨基)‑3h‑1,2,4‑二噻唑‑5‑三酮(ddtt)并将反应物在室温下搅拌30分钟。将反应物浓缩并将残余油状物溶解在80ml二氯甲烷中。添加水(0.9ml，50mmol)和80ml的在二氯甲烷中的6％(v/v)二氯乙酸(58mmol)，并将反应物在室温下搅拌10分钟。添加50ml吡啶以淬灭二氯乙酸。在减压下去除溶剂以给出呈固体的粗(2r,3r,4r,5r)‑5‑(6‑苯甲酰胺基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑2‑((((((2r,3r,4r,5r)‑2‑(6‑苯甲酰胺基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑4‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)‑5‑(羟甲基)四氢呋喃‑3‑基)氧基)(2‑氰乙氧基)磷代硫酰基)氧基)甲基)‑4‑((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)四氢呋喃‑3‑基氢膦酸酯，然后将其溶解在150ml干燥吡啶中并浓缩至体积为约100ml。然后添加2‑氯‑5,5‑二甲基‑1,3,2‑二氧磷杂环己烷‑2‑氧化物(dmocp，3.44g，18mmole)并将反应物在室温下搅拌5分钟。立即添加3.2ml水，随后添加3‑h‑1,2‑苯并二硫醇‑3‑酮(1.3g，7.7mmole)，并将反应物在室温下搅拌5分钟。将反应混合物倒入700ml含有20gnahco3的水中并在室温下搅拌5分钟，然后倒入分液漏斗，并用800ml1:1的乙酸乙酯:乙醚萃取。将水层再次用600ml1:1的乙酸乙酯:乙醚萃取。将有机层合并并在减压下浓缩以得到约11g含有非对映异构体(5a)和(5b)的油状物。将上述粗混合物溶解在二氯甲烷中并应用至250g硅胶柱。使用在二氯甲烷中的乙醇梯度(0％‑10％)从柱上洗脱所希望的非对映异构体。将含有所希望的非对映异构体(5a)和(5b)的级分合并并浓缩，给出2.26g的约50％(5a)和50％(5b)。[1273]将来自硅胶柱的2.26g粗(5a)和(5b)转移到厚壁玻璃压力管中。添加60ml甲醇和60ml浓氨水，将管在搅拌下于50℃的油浴中加热16h。将反应混合物冷却至接近环境温度，用氮气流鼓泡30分钟，然后转移至大的圆底烧瓶中。在减压下，应小心去除大部分挥发物，以免起泡和暴沸。如果仍然存在水，则将残余物冷冻并冻干至干燥。将冻干的粗混合物吸收在约50ml的ch3cn/10mm水性乙酸三乙铵(60/40)中。在0.45微米ptfe过滤后，将4‑5ml样品部分应用于c‑18dynamax柱(40x250mm)。用乙腈和10mm水性乙酸三乙铵(经20分钟30％至50％ch3cn，以50ml/min的流速)梯度进行洗脱。合并来自含有纯的(6)的制备型hplc运行的级分，蒸发以去除ch3cn，并冻干，以给出360mg作为双三乙基铵盐的纯的(6)(rprp非对映异构体)。[1274]向270mg(0.24mmol)的(6)中添加5.0ml的纯三甲胺三氢氟酸盐。将所述混合物在室温下搅拌约40h。通过分析型hplc确认反应完成后，通过逐滴添加到45ml冷却的、搅拌的1m三乙铵碳酸氢盐中来中和样品。将中和的溶液在沃特斯c‑18sep‑pak上脱盐，并将产物用ch3cn/10mm水性乙酸三乙铵(5:1)洗脱。将ch3cn在减压下蒸发并将残余的水溶液冷冻并冻干。从水中进行多轮冻干，给出122mg(57％)的作为双三乙铵盐的(t1‑2)。1hnmr(500mhz,45℃,(cd3)2so‑15μld2o)δ8.58(s,1h),8.41(s,1h),8.18(s,1h),8.15(s,1h),6.12(d,j＝8.0,1h),5.92(d,j＝7.0,1h),5.30(td,j＝8.5,4.0,1h),5.24‑5.21(m,1h),5.03(dd,j＝7.5,4.5,1h),4.39(d,j＝4,1h),4.23(dd,j＝10.5,4.0,1h),4.18(s,1h),4.14‑4.08(m,2h),3.85‑3.83(m,1h),3.73(d,j＝12.0,1h),3.06(q,j＝7.5,12h),1.15(t,j＝7.5,1h)；31pnmr(200mhz,45℃,(cd3)iso‑15pld2o)658.81,52.54；hrms(ft‑icr)i/z针对c20h24o10n10p2s2(m—h)计算值是689.0521，实测值是689.0514。[1275]具有式(a)的化合物的合成实例[1276](2r,3r,3as,5r,7ar,9s,10r,10as,12r,14ar)‑2,9‑双(6‑氨基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑5,12‑二巯基四氢‑2h,7h,9h,14h‑3,14a:10,7a‑双(环氧甲醇)二呋喃并[3,2‑d:3',2'‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷环十二烷5,12‑二氧化物(t2‑45)和(2r,3r,3as,5r,7ar,9s,10r,10as,12s,14ar)‑2,9‑双(6‑氨基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑5,12‑二巯基四氢‑2h,7h,9h,14h‑3,14a:10,7a‑双(环氧甲醇)二呋喃并[3,2‑d:3',2'‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷环十二烷5,12‑二氧化物(t2‑44)的合成是根据如下方案制备的：[1277][1278]步骤1：(1s,3r,4r,7s)‑3‑(6‑苯甲酰胺基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑1‑(羟甲基)‑2,5‑二氧杂二环[2.2.1]庚烷‑7‑基氢膦酸酯(2)的制备：向(1r,3r,4r,7s)‑3‑(6‑苯甲酰胺基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑1‑((双(4‑甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)‑2,5‑二氧杂二环[2.2.1]庚烷‑7‑基(2‑氰乙基)二异丙基亚磷酰胺(1，1.0g，1.2mmol，exiqon公司，沃本，马萨诸塞州)在mecn(10ml)和h2o(0.05ml)中的溶液中添加三氟乙酸吡啶鎓(270g，1.5mmol)。25分钟后，在室温下向搅拌的反应混合物中添加叔丁胺(5.0ml)。15分钟后，将反应溶液在真空中浓缩，并在用mecn(3x15ml)浓缩后去除作为共沸物的水，以获得白色泡沫。向白色泡沫在1,4‑二噁烷(13ml)中的溶液中添加salpcl(226mg，1.0mmol)在1,4‑二噁烷(5ml)中的溶液。7分钟后，向浑浊的白色混合物中添加吡啶(3ml)。1h后，向浑浊的反应混合物中引入水(2ml)。5分钟后，将混合物倒入1nnahco3溶液(100ml)中。用etoac(3x100ml)萃取溶液，并将有机层在真空中浓缩至干燥。将残余物溶解在ch2cl2(10ml)中，以给出白色混合物。向此溶液中添加水(150μl)和9％(v/v)dca在ch2cl2(10ml)中的溶液。在室温下搅拌十分钟后，向所述橙色溶液装入吡啶(1.5ml)。将所得澄清溶液在真空中浓缩并用mecn(3x20ml)浓缩后去除作为共沸物的水。在最后一次蒸发中，将所得化合物2的混浊浆液留在mecn(20ml)中。[1279]步骤2：(1r,3r,4r,7s)‑3‑(6‑苯甲酰胺基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑1‑((((((1r,3r,4r,7s)‑3‑(6‑苯甲酰胺基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑1‑((双(4‑甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)‑2,5‑二氧杂二环[2.2.1]庚烷‑7‑基)氧基)(2‑氰乙氧基)磷代硫酰基)氧基)甲基)‑2,5‑二氧杂二环[2.2.1]庚烷‑7‑基氢膦酸酯(3)的制备：将化合物1(1.0g，1.2mmol，exiqon公司)在mecn(10ml)中的溶液通过在真空中浓缩干燥。将该过程再重复两次以去除作为共沸物的水。在最后的共沸物的时候，向化合物1在mecn(10ml)中的溶液中引入10个分子筛，并将所述溶液存储在氮气氛下。向化合物2与残余的二氯乙酸吡啶鎓在mecn(20ml)中的搅拌混合物中添加化合物1在mecn(10ml)中的溶液。40分钟后，向搅拌的混合物中添加ddtt(263mg，1.3mmol)。70分钟后，将所述黄色溶液在真空中浓缩以给出呈黄色糊状物的化合物3。[1280]步骤3：n,n'‑(((2s,3r,3as,7ar,9r,10r,10as,12r,14ar)‑5‑(2‑氰乙氧基)‑12‑巯基‑12‑氧代‑5‑硫代四氢‑2h,7h,9h,14h‑3,14a:10,7a‑双(环氧甲醇)二呋喃并[3,2‑d:3',2'‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷环十二烷‑2,9‑二基)双(9h‑嘌呤‑9,6‑二基))二苯甲酰胺(4)的制备：向化合物3在ch2cl2(30ml)中的溶液中添加水(180μl)和8.5％(v/v)dca在ch2cl2(20ml)中的溶液。在室温下搅拌十五分钟后，向橙红色溶液中引入吡啶(10ml)。将所得黄色溶液在真空中浓缩直至剩余约10ml的黄色混合物。向黄色混合物中引入吡啶(30ml)并将混合物在真空中浓缩直至剩余约10ml的黄色混合物。向黄色混合物添加吡啶(30ml)并将混合物在真空中浓缩直至剩余约10ml的黄色混合物。向搅拌的在吡啶(50ml)中的黄色混合物中添加dmocp(631mg，3.4mmol)。15分钟后，向褐黄色溶液中添加水(750μl)，随后立即引入3h‑1,2‑苯并二硫醇‑3‑酮(304mg，1.8mmol)。30分钟后，将褐黄色溶液倒入1nnahco3水溶液(250ml)中。15分钟后，将两相混合物用etoac(200ml)萃取。分离后，将水层用etoac(2x150ml)反萃取。将有机提取物合并并在真空中浓缩。向浓缩黄色油状物中添加甲苯(20ml)并将混合物在真空中蒸发至去除残余吡啶。用甲苯(30ml)再次重复该过程。将所得油状物通过硅胶色谱法(0％至50％meoh在ch2cl2中)纯化以提供呈米色固体的化合物4的混合物(604mg，52％产率)。[1281]步骤4：(t2‑45)和(t2‑44)的制备：向化合物4(472mg，0.5mmol)在etoh(5.0ml)中的经搅拌的溶液中添加ama(氢氧化铵/40％甲胺水溶液)(6.5ml)并将黄色溶液在50℃加热。2h后，允许黄色溶液冷却并在真空中浓缩。将在10mmteaa(3ml)中的黄色残余物通过反相硅胶色谱法(0％至25％mecn在10mm水性(teaa)中)纯化以在冻干后获得作为白色三乙基铵盐的化合物(t2‑45)(92mg，27％产率)。lcms‑esi：712.95[m‑h]‑(针对c22h24n10o10p2s2:714.56计算)；rt：1.06min，按照uplc(20mmnh4oac，2％至80％mecn)。1hnmr(400mhz,45℃,d2o)δ8.45(d,j＝4.4hz,2h),8.30(d,j＝5.6hz,2h),6.36(d,j＝4.4hz,2h),5.12(s,4h),4.63(d,j＝12.4hz,2h),4.34‑4.24(m,6h),3.33(q,j＝7.2hz,12h),2.09(m,1h),1.40(t,j＝5.2hz,18h)。31pnmr(45℃,d2o)δ54.57。[1282]在反相色谱步骤中纯化后，也分离出rp、sp异构体，以在冻干后提供作为三乙基铵盐的化合物(t2‑44)(35mg，10％产率)。lcms‑esi：712.95[m‑h]‑(针对c22h24n10o10p2s2:714.56计算)；rt：1.01min，按照uplc(20mmnh4oac，2％至80％mecn)。1hnmr(400mhz,45℃,d2o)δ8.58(s,1h),8.46(s,1h),8.31(s,1h),8.27(s,1h),6.38(s,2h),5.32(s,1h),5.11(s,1h),5.07(d,j＝10.4hz,2h),4.62(d,j＝11.2hz,1h),4.53(d,j＝11.2hz,1h),4.41‑4.31(m,4h),4.24(t,j＝16.4hz,1h),3.33(q,j＝7.2hz,10h),1.41(t,j＝7.2hz,15h)。31pnmr(45℃,d2o)δ55.33,54.48。[1283]具有式(b)的化合物的合成实例[1284]某些具有式(b)化合物是通过酶法制备的。根据以下合成方案，通过酶法制备特定的化合物t1‑25：[1285][1286]平行一式两份进行反应：向100mm水性(((2s,3r,4r,5r)‑5‑(6‑氨基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑4‑氟‑3‑羟基四氢呋喃‑2‑基)甲基)磷酸二磷酸酐(a)(250μl，0.025mmol；n‑1007，三联生物技术公司(trilinkbiotechnologies)，圣地亚哥，加利福尼亚州，美国)、100mm水性(((2s,3s,4r,5r)‑5‑(2‑氨基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑3,4‑二羟基四氢呋喃‑2‑基)甲基)磷酸二磷酸酐(b)(250μl，0.025mmol，西格玛公司目录号51120)、鲱鱼精dna溶液(250μl，10mg/ml水性；#9605‑5‑d，特雷维根公司(trevigeninc.)，盖瑟斯堡，马里兰州，usa)和人cgas(1500μl，2.1mg/ml，如下段所述准备)中添加反应缓冲液(50mmtris，2.5mm乙酸镁，10mmkcl，用水性naoh5m将ph调节至8.2；25ml)。将反应物在定轨振荡器上在37℃和150rpm下孵育16小时。通过分析反应混合物的等分试样(100μl)，用乙腈(100μl)稀释，离心并通过uv分析确定所希望的化合物的形成来确认反应完成。将反应物与乙腈(20ml)混合，在室温下在定轨振荡器上孵育10分钟，且随后离心(7000g，持续5min)后，将上清液通过纸滤器过滤。将滤液与乙酸(100μl)混合并直接加载到20x250mminertsilamide5μm柱上(流速30ml/min；溶剂a：10mm水性乙酸铵，2mm乙酸，溶剂b：乙腈；使用等度洗脱，使用26％a相/74％b相，馏分大小50ml)。合并含有所希望的化合物(t1‑25)的级分，并在真空中蒸发溶剂至约10ml的最终体积。通过直接注射到1x50cmsephadexg10hplc柱上(流速1.0ml/min；流动相含有0.25mm氢氧化铵和25％乙腈)再次纯化来自第一次色谱中的浓缩化合物(t1‑25)溶液(在250nm处进行紫外线检测)。合并所有含有所希望的化合物(t1‑25)的所有级分，并通过冻干干燥，以给出4.5mg的作为双铵盐的化合物(t1‑25)；1hnmr(600.1mhz,d2o)δ8.35(brs,1h),8.06(brs,1h),7.77(s,1h),6.31(d,j＝12.8hz,1h),5.86(s,1h),5.62(s,1h),5.35(d,j＝50.8hz,1h),4.97(d,j＝19.0hz,1h),4.46(s,1h),4.42(s,1h),4.33(s,1h),4.24(s,1h),4.21(s,2h),3.97(s,1h)；msm/z677.2[m h] 。[1287]通过人和小鼠cgas的克隆和表达来制备本实例和以下实例中使用的cgas。将包含氨基酸155‑522(人)和氨基酸147‑507(小鼠)的人或小鼠cgas的编码区克隆到基于pet的表达运载体中。所得的表达构建体含有n末端6x‑his标签(seqidno:930)，随后是zz标签和工程化的hrv3c蛋白酶切割侧，其允许生成具有gly‑pro的n末端延伸的人cgas155‑522和小鼠cgas147‑507。将两种质粒均转化到大肠杆菌菌株bl21(de3)噬菌体抗性细胞(c2527h，新英格兰生物实验室公司(newenglandbiolabs)，伊普斯威奇，马萨诸塞州)中进行细菌表达。带有cgas表达质粒的噬菌体抗性大肠杆菌细胞bl21(de3)在infors生物反应器中以1.5l的规模表达。使预培养物在lb培养基中生长。将含有卡那霉素(50g/ml)的1.5l自诱导培养基(studier,proteinexprpurif.[蛋白质表达和纯化]2005年5月；41(1):207‑34)用100ml预培养物接种，并在以下条件下培养至od约10：温度37℃；搅拌器(经由po2串联调节)500；ph7.0；po2(串联调节开启)5％；流速2.5l/min；和气体混合物(经由po2串联调节)0。然后将温度降低至18℃，并且进行过夜表达。通过离心收获细胞，并使用avestinemulsiflexfrench压片机裂解。纯化是根据kato等人(plosone[公共科学图书馆综合],2013,8(10)e76983)发表的方案进行的，所述纯化使用ni‑亲和力色谱法、肝素纯化步骤以去除dna和最后的体积排阻色谱法。cgas洗脱为均相级分并浓缩至至少5mg/ml。[1288]人cgas：gpdaapgasklravleklklsrddistaagmvkgvvdhlllrlkcdsafrgvgllntgsyyehvkisapnefdvmfklevpriqleeysntrayyfvkfkrnpkenplsqflegeilsaskmlskfrkiikeeindikdtdvimkrkrggspavtllisekisvditlalesksswpastqeglriqnwlsakvrkqlrlkpfylvpkhakegngfqeetwrlsf‑shiekeilnnhgksktccenkeekccrkdclklmkylleqlkerfkdkkhldkfssyhvktaffhvctqnpqdsqwdrkdlglcfdncvtyflqclrteklenyfipefnlfssnlidkrskefltkqieyernnefpvfdef(seqidno:940)。[1289]具有式(b)的化合物的合成实例[1290]某些具有式(b)化合物是通过酶法制备的。根据以下合成方案，通过酶法制备特定的化合物t1‑28：[1291][1292]将反应平行进行四次，每次以26ml规模进行：向100mm水性(((2s,3r,4r,5r)‑5‑(6‑氨基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑4‑氟‑3‑羟基四氢呋喃‑2‑基)甲基)磷酸二磷酸酐(a)(250μl，0.025mmol)、100mm水性(((2s,3s,4s,5r)‑5‑(2‑氨基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑3‑氟‑4‑羟基四氢呋喃‑2‑基)甲基)磷酸二磷酸酐(c)(250μl，0.025mmol；n‑3002，三联生物技术公司(trilinkbiotechnologies)、鲱鱼精dna溶液(800μl，10mg/ml水性；#9605‑5‑d，特雷维根公司(trevigeninc.))和小鼠cgas制剂(250μl，6.5mg/ml，如上述人cgas所述制备)添加反应缓冲液(50mmtris，2.5mm乙酸镁，用水性naoh5m将ph调节至8.2；25ml)。将反应物在定轨振荡器上在37℃和150rpm下孵育16小时。将反应物与乙腈(20ml)混合，并在室温下在定轨振荡器上孵育10分钟。随后离心(7000g，持续5分钟)后，合并所有四个反应的上清液，并通过纸滤器过滤。在真空中蒸发滤液至残余体积为约20ml，并与0.5ml乙酸(0.5ml)和1.0m水性乙酸三乙铵(5ml)混合。将粗物质直接注射至chromolithrp18e2.1x10cm柱上。色谱法(流速80ml/min；等度流动10mm乙酸三乙铵和1vol％乙腈)产生所希望的化合物(t1‑28)级分，将所述级分合并，与25％氨水溶液(20μl)混合并通过冻干干燥。获得作为双三乙基铵盐的化合物(t1‑28)；39.8mg；1hnmr(600.1mhz,d2o)δ8.16(s,1h),8.13(s,1h),7.73(s,1h),6.33(d,j＝13.9hz,1h),5.91(d,j＝8.6hz,1h),5.61(m,1h),5.40(dd,j＝51.5,2.6hz,1h),5.30(dd,j＝53.3,3.2hz,1h),4.98(m,1h),4.56(d,j＝25.8hz,1h),4.44(d,j＝9.0hz,1h),4.39(d,j＝11.8hz,1h),4.20(m,1h),4.08(d,j＝12.4hz,1h),4.04(d,j＝11.8hz,1h),3.06(q,j＝7.3hz,12h),1.13(t,j＝7.3hz,18h)；31pnmr(376.4mhz,d2o)δ‑1.68,‑2.77；19fnmr(376.4mhz,d2o)δ‑199.72,‑203.23；ms677.2[m‑1]‑。[1293]小鼠cgas：gpdklkkvldklrlkrkdiseaaetvnkvverllrrmqkresefkgveqlntgsyyehvkisapnefdvmfklevprielqeyyetgafylvkfkriprgnpl‑shflegevlsatkmlskfrkiikeevkeikdidvsvekekpgspavtllirnpeeisvdiilaleskgswpistkeglpiqgwlgtkvrtnlrrepfylvpknakdgnsfqgetwrlsf‑shtekyilnnhgiektccessgakccrkeclklmkylleqlkkefqeldafcsyhvktaifhmwtqdpqdsqwdprnlsscfdkllaffleclrtekldhyfipkfnlfsqelidrkskeflskkieyernngfpifdkl(seqidno:941)。[1294]具有式(d)的化合物的合成实例[1295]具体地，根据以下方案合成(1s,3r,6r,8r,9s,11r,14r,16r,17r,18r)‑8,16‑双(6‑氨基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑17,18‑二氟‑2,4,7,10,12,15‑六氧杂‑3,11‑二磷三环[12.2.1.16,9]十八烷‑3,11‑双(硫醇盐)3,11‑二氧化物(8)(其对应于化合物(t2‑46))：[1296][1297][1298]步骤1：(2r,3s,4r,5r)‑2‑(6‑苯甲酰氨基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑5‑((双(4‑甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)‑4‑氟四氢呋喃‑3‑基(2‑氰乙基)二异丙基亚磷酰胺(2)的制备：向化合物i6(1，1g，1.5mmol，1当量)(通过与无水mecn(3x3ml)在真空中共蒸发干燥)在无水thf(6ml)中的溶液中添加dmap(18mg，0.15mmol，0.1当量)和dipea(0.98ml，5.9mmol，4当量)。添加2‑氰乙基n,n‑二异丙基氯亚磷酰胺(360μl，1.6mmol，1.1当量，化学基因公司)并将反应搅拌过夜。将混合物用100ml的etoac稀释(用5％nahco3预洗涤)，并用盐水(5x50ml)洗涤。将etoac层经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。快速色谱法(40g硅胶，等度梯度‑50:44:4dcm:己烷:tea)给出1.08g的化合物2。[1299]步骤2：(2r,3s,4r,5r)‑2‑(6‑苯甲酰氨基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑5‑((双(4‑甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)‑4‑氟四氢呋喃‑3‑基氢膦酸酯(4)的制备：向化合物i6(1.5g，2.7mmol，1当量)在无水二噁烷(17ml)中的溶液中添加无水吡啶(4.7ml，69mmol，26当量)，接着添加2‑氯‑1,3,2‑苯并二氧杂磷‑4‑酮(3，540mg，3.2mmol，1.2当量，西格玛奥德里奇公司(sigmaaldrich))在1,4‑二噁烷(8.3ml)中的溶液。将反应混合物搅拌1h，然后用10ml水和nahco3(在100ml水中3.72g)稀释。将悬浮液用etoac(3x100ml)萃取，合并有机层，用na2so4干燥，过滤并浓缩。色谱法(80g的sio2，0‑50％meoh(含0.5％吡啶)和dcm)给出化合物4。[1300]步骤3：(2r,3s,4r,5r)‑2‑(6‑苯甲酰氨基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑4‑氟‑5‑(羟甲基)四氢呋喃‑3‑基氢膦酸酯(5)的制备：向化合物4(0.78g，1.1mmol，1当量)在dcm(13ml)中的溶液中添加水(190μl，11mmol，10当量)和dca(760μl，9.2mmol，8.7当量)在dcm(13ml)中的溶液。将混合物搅拌10分钟，并用吡啶(1.5ml，18mmol，17当量)淬灭。将混合物真空浓缩，并与无水mecn(3x10ml)共蒸发，以提供在4ml的mecn中的化合物5。[1301]步骤4：(2r,3s,4r,5r)‑2‑(6‑苯甲酰氨基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑5‑((((((2r,3s,4r,5r)‑2‑(6‑苯甲酰氨基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑5‑((双(4‑甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)‑4‑氟四氢呋喃‑3‑基)氧基)(2‑氰乙氧基)磷代硫酰基)氧基)甲基)‑4‑氟四氢呋喃‑3‑基氢膦酸酯(6)的制备：通过在真空中与无水mecn(3x10ml，剩下8ml)共同蒸发来干燥化合物2(1.1g，1.2mmol，1.1当量)。将该溶液添加到步骤3的化合物5的溶液中，并搅拌5分钟。添加ddtt(240mg，1.2mmol，1.1当量)，并将混合物搅拌30分钟，然后真空浓缩，以提供化合物6。[1302]步骤5：n,n'‑(((1s,3r,6r,8r,9s,11r,14r,16r,17r,18r)‑3‑(2‑氰乙氧基)‑17,18‑二氟‑11‑巯基‑11‑氧代‑3‑硫代‑2,4,7,10,12,15‑六氧杂‑3,11‑二磷三环[12.2.1.16,9]十八烷‑8,16‑二基)双(9h‑嘌呤‑9,6‑二基))二苯甲酰胺(7a)的制备：向化合物6在dcm(25ml)中的溶液中添加水(190μl，11mmol，10当量)和dca(1.5ml，18mmol，17当量)在dcm(25ml)中的溶液。将混合物搅拌10分钟，然后用吡啶(11ml，130mmol，120当量)淬灭，然后真空浓缩至约13ml。添加另外的30ml的无水吡啶。将溶液用dmocp(580mg，3.2mmol，3当量)处理并搅拌3分钟，然后添加水(570μl，32mmol，30当量)，然后立即添加3h‑1,2‑苯并二硫醇‑3‑酮(260mg，1.6mmol，1.5当量)。5min后，将溶液倒入饱和nahco3(100ml)中，并用etoac(2x100ml)萃取。合并有机层并浓缩，以给出约2.5g异构体7a/b的粗混合物。色谱法(80gsio2，meoh:dcm0‑15％经54分钟)给出128mg的化合物7a。[1303]步骤6：(1s,3r,6r,8r,9s,11r,14r,16r,17r,18r)‑8,16‑双(6‑氨基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑17,18‑二氟‑3,11‑二巯基‑2,4,7,10,12,15‑六氧杂‑3,11‑二磷三环[12.2.1.16,9]十八烷3,11‑二氧化物(8)(其对应于化合物(t2‑46))的制备：向7a(70mg)在meoh(1.5ml)中的溶液中添加nh4oh(1.5ml)。将反应混合物加热至50℃持续2.5h，然后冷却，用n2进行鼓泡并在真空中浓缩。纯化(rpmplc‑5.5gc18‑0‑20％mecn/teaa(10mm)，经90个柱体积)以在冻干后给出10mg的化合物8。lcms‑esi：693.70[m‑h]‑(针对c20h22f2n10o8p2s2:694.05计算)；rt：8.174min，按照lcms条件(20mmnh4oac，2％至50％)。1hnmr.(400mhz,45℃,d2o)δ8.08(s,1h),7.99(s,1h),6.17(d,j＝8.4,1h),5.84(dd,j＝52.4,3.61h),5.19‑5.11(m,1h),4.77(m,1h),4.46‑4.2(m,1h),4.10‑4.09(m,1h),3.09(q,j＝7.2,6h),1.17(t,j＝7.6hz,9h)。[1304]根据以下方案制备中间体i6(上述使用的)[1305][1306]步骤1：(2r,3r,4r,5r)‑5‑(6‑苯甲酰胺基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑2‑((双(4‑甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)‑4‑((叔‑丁基二甲基甲硅烷基)氧基)四氢呋喃‑3‑基三氟甲烷‑磺酸酯(i2)的制备：将n‑(9‑((2r,3r,4r,5r)‑5‑((双(4‑甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)‑3‑((叔‑丁基二甲基甲硅烷基)氧基)‑4‑羟基四氢呋喃‑2‑基)‑9h‑嘌呤‑6‑基)苯甲酰胺(i1，5.6g，7.11mmol，化学基因公司(chemgenes))和dmap(0.174g，1.42mmol)的混合物悬浮于无水thf(35ml)中，添加dipea(6.21ml，35.5mmol)产生一种溶液，向所述溶液中添加n‑苯基三氟甲磺酰胺(5.08g，14.21mmol)。将混合物在室温搅拌3.5h，然后将其倒进5％盐水(100ml)并用etoac(2x100ml)萃取。将合并的有机相干燥(na2so4)，滤除干燥剂，并在硅胶(10g)上真空浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法纯化(梯度洗脱25％‑100％etoac/庚烷)，以给出呈黄褐色固体的所需化合物i2；5.53g；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.05(s,1h),8.68(s,1h),8.18(s,1h),8.06(d,j＝7.5hz,2h),7.66(t,j＝7.4hz,1h),7.61‑7.48(m,4h),7.48‑7.25(m,7h),6.88(d,j＝8.8hz,4h),6.04(d,j＝7.6hz,1h),5.50(dd,j＝7.5,4.7hz,1h),5.32(d,j＝4.5hz,1h),4.50(t,j＝4.1hz,1h),3.82(s,6h),3.77(dt,j＝10.8,5.2hz,1h),3.41(dd,j＝10.8,3.7hz,1h),0.77(s,9h),‑0.01(s,3h),‑0.46(s,3h)；lcms(方法a)rt＝1.65min；m/z920.5[m h] 。[1307]步骤2：(2r,3s,4r,5r)‑5‑(6‑苯甲酰胺基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑2‑((双(4‑甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)‑4‑((叔‑丁基二甲基甲硅烷基)氧基)四氢呋喃‑3‑基乙酸酯(i3)的制备：将化合物i2(5.5g，5.98mmol)、koac(2.93g，29.9mmol)和18‑冠‑6(1,4,7,10,13,16‑六氧杂环十八烷，0.79g，2.99mmol)在甲苯(40ml)中的混合物在110℃加热4h。然后将反应混合物冷却至室温，并添加硅胶(10g)，并真空去除溶剂。将粗物质通过硅胶色谱法纯化(梯度洗脱25％‑100％etoac/庚烷)，以给出呈黄褐色固体的所需化合物i3：3.3g；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.70(s,1h),8.58(s,1h),7.93(s,1h),7.84(d,j＝7.5hz,2h),7.44(t,j＝7.4hz,1h),7.35(t,j＝7.6hz,2h),7.28(d,j＝7.2hz,2h),7.21‑7.02(m,7h),6.67(dd,j＝8.9,2.1hz,4h),5.98(s,1h),4.97(dd,j＝3.6,1.4hz,1h),4.61‑4.52(m,1h),4.35(s,1h),3.62(s,6h),3.41(dd,j＝9.8,6.2hz,1h),3.18(dd,j＝9.8,5.6hz,1h),1.53(s,3h),0.77(s,9h),0.03(s,3h),0.0(s,3h)。lcms(方法a)rt1.68min；m/z830.2[m h] 。[1308]步骤3：n‑(9‑((2r,3r,4s,5r)‑5‑((双(4‑甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)‑3‑((叔‑丁基二甲基甲硅烷基)氧基)‑4‑羟基四氢呋喃‑2‑基)‑9h‑嘌呤‑6‑基)苯甲酰胺(i4)的制备：[1309]将化合物i3(6.78g，8.17mmol)溶解在meoh(120ml)中，并添加在meoh(20.4ml，40.8mmol)中的2.0m二甲基胺溶液。将反应混合物在rt搅拌17h。添加硅胶(12g)，并真空去除溶剂。将粗物质通过硅胶色谱法纯化(梯度洗脱25％‑75％etoac/庚烷)，以给出呈黄褐色固体的所需化合物i4：3.9g；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.94(s,1h),8.65(s,1h),8.16(s,1h),7.97‑7.90(m,2h),7.58‑7.38(m,3h),7.38‑7.32(m,2h),7.32‑7.00(m,7h),6.80‑6.65(m,4h),5.83(d,j＝1.2hz,1h),5.38(d,j＝8.0hz,1h),4.42(s,1h),4.29(t,j＝4.6hz,1h),4.02‑3.95(m,1h),3.75‑3.61(m,6h),3.53(d,j＝5.0hz,2h),0.81(s,9h),0.0(s,6h)。lcms(方法a)rt1.57min；m/z788.2[m h] 。[1310]步骤4：n‑(9‑((2r,3s,4s,5r)‑5‑((双(4‑甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)‑3‑((叔‑丁基二甲基甲硅烷基)氧基)‑4‑氟四氢呋喃‑2‑基)‑9h‑嘌呤‑6‑基)苯甲酰胺(i5a)和n‑(9‑((2r,3s,4r,5r)‑5‑((双(4‑甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)‑3‑((叔‑丁基二甲基甲硅烷基)氧基)‑4‑氟四氢呋喃‑2‑基)‑9h‑嘌呤‑6‑基)苯甲酰胺(i5b)的制备：在惰性氮气氛下，将化合物i4(750mg，0.952mmol)溶解在无水dcm(7ml)中，并将溶液冷却至0℃。添加1.0m的dast溶液(1.90ml，1.90mmol)，随后使用低温冷却器将反应物在5℃搅拌‑17h以控制反应温度。将容器温热至0℃，并添加饱和nahco3(2ml)。搅拌30分钟后，将混合物用5％盐水(20ml)稀释，并用etoac(2×20ml)萃取。将合并的有机物干燥(na2so4)，滤除干燥剂，将硅胶(2g)添加到滤液中，并真空去除溶剂。将粗物质通过硅胶色谱法纯化(梯度洗脱10％‑75％etoac/庚烷)，以给出193mg呈黄褐色固体的非对映异构体i5a和i5b的混合物；主要(2r,3s,4s,5r)非对映异构体lcms(方法a)rt1.53min；m/z790.4(m h) ；次要(2r,3s,4r,5r)非对映异构体rt1.58min；m/z790.4[m h] 。[1311]步骤5：n‑(9‑((2r,3s,4s,5r)‑5‑((双(4‑甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)‑4‑氟‑3‑羟基四氢呋喃‑2‑基)‑9h‑嘌呤‑6‑基)苯甲酰胺(i6)的制备：将i5a和i5b的非对映异构体混合物(2.0g，2.53mmol)溶解在无水thf(100ml)中，并在惰性氮气氛下冷却至‑42℃，然后添加1.0mtbaf(3.80ml，3.80mmol)。将反应搅拌2.5h，然后用饱和nahco3(20ml)淬灭。去除冷浴，将浆液搅拌10分钟，然后将混合物用5％盐水(150ml)稀释，并用dcm(2x100ml)萃取。将合并的有机相干燥(na2so4)，滤除干燥剂，将硅胶(4g)添加到滤液中，并真空去除溶剂。将粗物质通过硅胶色谱法纯化(梯度洗脱25％‑100％etoac/庚烷)，以给出呈白色固体的所需化合物i6：355mg；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.16(s,1h),8.64(s,1h),8.23(s,1h),7.99(d,j＝7.5hz,2h),7.59(t,j＝7.4hz,1h),7.48(t,j＝7.6hz,2h),7.41‑7.31(m,3h),7.31‑7.11(m,7h),6.79(d,j＝8.9hz,4h),6.16(d,j＝7.3hz,1h),5.77(brs,1h),5.27‑5.10(m,2h),4.53(dt,j＝28.0hz,3.4hz,1h),3.77(s,6h),3.51(dd,j＝10.7,3.7hz,1h),3.34(dd,j＝10.7,3.3hz,1h)；19fnmr(376.4mhz,cdcl3)δ‑197.5；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ164.66,158.64,158.62,152.60,151.43,149.34,144.22,141.66,135.29,135.13,133.40,132.93,129.96,128.87,127.99,127.93,127.86,127.07,122.65,113.26,93.85,92.02,87.56(d,j＝144hz),83.56(d,j＝23hz),77.30,74.63(d,j＝16hz),62.82(d,j＝11hz),55.26；lcms(方法a)rt0.89min；m/z676.3[m h] 。[1312]可替代地，中间体i6也根据以下方案1a'制备：[1313][1314][1315]步骤1：(2r,3r,4r,5r)‑5‑(6‑氨基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑2‑(羟甲基)‑4‑((4‑甲氧基苄基)氧基)四氢呋喃‑3‑醇(i8)的制备：在氮气下于4℃向腺苷(i7，100g，374mmol)在dmf(2.64l)中的悬浮液中一次性添加60％氢化钠(19.46g，486mmol)，并将反应混合物在氮气下搅拌60分钟。在10分钟的时间段内滴加4‑甲氧基苄基氯化物(60.9ml，449mmol)，并将悬浮液搅拌并温热至室温16小时。将反应用水(50ml)淬灭，然后安装短程冷凝器，并将浅黄色混合物真空加热(115℃)以去除dmf(60℃‑90℃)。将反应物体积减少至约300ml，然后在水(2.5l)和etoac(2x500ml)之间分配，其中水相ph为约8。分离水相，然后用4:1dcm‑ipa(8x500ml)萃取。将合并的dcm‑ipa相干燥(na2so4)，滤除干燥剂，并将滤液真空浓缩，以得到半固体残余物。将粗残余物在55℃下在etoh(130ml)中搅拌1h，滤出，将固体用etoh洗涤并真空干燥，以提供白色固体(55.7g，38％，位置异构体比率为86:14)。将该物质重新置于热的etoh浆液中(在55℃下100ml)，进行热过滤，将固体用冷etoh洗涤，以给出呈白色结晶固体的所需的化合物i8(47.22g)：1hnmr(400mhz,dmso‑d6)δ8.30(s,1h),8.08(s,1h),7.33(brs,2h),7.06(d,j＝8.6hz,2h),6.73(d,j＝8.6hz,2h),6.03(d,j＝6.3hz,1h),5.46(dd,j＝7.3,4.4hz,1h),5.28(d,j＝5.1hz,1h),4.57(d,j＝11.6hz,1h),4.53(dd,j＝6.4,5.0hz,1h),4.37(d,j＝11.6hz,1h),4.33(dd,j＝5.0,2.9hz,1h),4.02(q,j＝3.3hz,1h),3.69(s,3h),3.67(m,1h),3.56(m,1h)；lcms(方法b)rt1.86mins；m/z388.0(m h )。[1316]步骤2：(2r,3r,4r,5r)‑4‑((4‑甲氧基苄基)氧基)‑5‑(6‑(三苯甲基氨基)‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑2‑((三苯甲基氧基)甲基)四氢呋喃‑3‑醇(i9)的制备：向在dmf(310ml)中的化合物i8(45.5g，117mmol)中添加2,6‑二甲基吡啶(68.4ml，587mmol)、dmap(3.59g，29.4mmol)和三苯甲基氯化物(82g，294mmol)。将反应混合物缓慢加热至80℃。将反应混合物在80℃搅拌15h，然后冷却至室温。将反应倒入水性饱和nh4cl(1500ml)中，并用etoac(3x1l)萃取。将合并的有机相干燥(na2so4)，滤除干燥剂，并将滤液真空浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化(梯度洗脱etoac‑庚烷0‑100％)，以得到呈灰白色固体的所需化合物i9(85.79g)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.01(s,1h),7.87(s,1h),7.41(m,12h),7.28(m,18h),7.18(d,j＝8.6hz,2h),6.95(s,1h),6.80(d,j＝8.6hz,2h),6.11(d,j＝4.4hz,1h),4.77‑4.67(m,2h),4.62(d,j＝11.6hz,1h),4.32(q,j＝5.3hz,1h),4.21(m,1h),3.79(s,3h),3.49(dd,j＝10.5,3.3hz,1h),3.36(dd,j＝10.5,4.5hz,1h),2.66(d,j＝5.7hz,1h)；lcms(方法g)rt1.53mins；m/z872.0(m h )。[1317]步骤3：(2r,4s,5r)‑4‑((4‑甲氧基苄基)氧基)‑5‑(6‑(三苯甲基氨基)‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑2‑((三苯甲基氧基)甲基)二氢呋喃‑3(2h)‑酮(i10)的制备：在室温下向戴斯‑马丁过碘烷(dmp，3.04g，7.17mmol)在dcm(72ml)中的溶液中添加叔‑丁醇(0.713ml，7.45mmol)和碳酸钠(0.134g，1.261mmol)，然后在1小时内滴加化合物i9(5.00g，5.73mmol)在dcm(72ml)中的溶液。将得到的反应混合物在室温搅拌4h，然后添加另外的dcm(110ml)。再经过3小时后，添加另外的dmp(0.63g)和dcm(50ml)。将反应搅拌13h，然后通过添加饱和na2s2o5(40ml)、饱和nahco3(150ml)和盐水(50ml)淬灭。分离有机相，然后将水相用dcm(2x150ml)再萃取。将合并的dcm干燥(na2so4)，滤除干燥剂，并将滤液真空浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法纯化(梯度洗脱etoac/庚烷0‑80％)，以提供呈白色泡沫的化合物i10(4.36g)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.95(s,1h),7.78(s,1h),7.46‑7.15(m,30h),7.05(d,j＝8.6hz,2h),6.98(s,1h),6.73(d,j＝8.6hz,2h),6.13(d,j＝7.8hz,1h),5.23(dd,j＝7.9,0.8hz,1h),4.80(d,j＝11.8hz,1h),4.72(d,j＝11.8hz,1h),4.35(ddd,j＝4.0,2.4,0.8hz,1h),3.76(s,3h),3.52(dd,j＝10.5,4.0hz,1h),3.43(dd,j＝10.5,2.4hz,1h)；lcms(方法c)rt1.53mins；m/z870.0(m h )。[1318]步骤4：(2r,3s,4r,5r)‑4‑((4‑甲氧基苄基)氧基)‑5‑(6‑(三苯甲基氨基)‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑2‑((三苯甲基氧基)甲基)四氢呋喃‑3‑醇(i11)的制备：在‑20℃下向化合物i10(98mg，0.113mmol)在dcm(3ml)中的溶液中添加冰acoh(0.15ml)，然后添加nabh4(13mg，0.34mmol)。1h之后，将反应混合物用5％盐水(20ml)淬灭，并且用etoac(25ml)萃取。将有机相分离并干燥(na2so4)，滤除干燥剂，并将滤液真空浓缩至白色固体。将粗固体(3s:3r比率7:1)在热的meoh(3ml，温热至50℃)中制成浆液，并滴加dcm(约0.5ml)，并将悬浮液冷却。倾析出母液，并将固体真空干燥(63mg，3s:3r比率13:1)。从meoh:dcm(4ml，v/v5:1)重结晶，给出呈单一非对映异构体(比率50:1)的化合物i11：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.90(s,1h),7.74(s,1h),7.48‑7.13(m,32h),6.95‑6.84(m,2h),5.80(s,1h),4.68(d,j11.3hz,1h),4.49(d,j11.3hz,1h),4.36(s,1h),4.33‑4.27(m,1h),4.23(d,j3hz,1h),3.83(s,3h),3.59‑3.52(m,2h)；lcms(方法h)rt1.76mins；m/z872.2(m h) 。[1319]步骤5：9‑((2r,3s,4r,5r)‑4‑氟‑3‑((4‑甲氧基苄基)氧基)‑5‑((三苯甲基氧基)甲基)四氢‑呋喃‑2‑基)‑n‑三苯甲基‑9h‑嘌呤‑6‑胺(i12)的制备：在0℃下向化合物i11(240mg，0.275mmol)在无水dcm(15ml)中的溶液中添加无水吡啶(0.223ml，2.75mmol)。5分钟后，滴加二乙胺基三氟化硫(dast，0.182ml，1.38mmol)。5分钟后，去除冷却浴，并将反应搅拌4.5h。将反应混合物用氯仿(20ml)稀释，添加干燥的硅胶，并且将混合物在真空中浓缩，然后添加甲苯(20ml)，并在真空中浓缩至干燥。将粗物质通过硅胶色谱法纯化(梯度洗脱10％‑50％etoac/庚烷)，以给出呈白色固体的所需化合物i12(121mg)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.93(s,1h),7.82(s,1h),7.42‑7.20(m,30h),7.13‑7.05(m,3h),6.74(d,j8.3hz,2h),6.09‑6.05(m,1h),5.15‑5.06(m,1h),5.00(dd,j54.4,and4.4hz,1h),4.60‑4.50(m,2h),4.49‑4.39(m,1h),3.77(s,3h),3.51‑3.38(m,1h),3.32(dd,j＝10.6,4.0hz,1h)；19fnmr(376.4mhz,cdcl3)δ‑198.09；lcms(方法i)rt1.27mins；m/z874.5(m h) 。3.5微米，3.0x30mm；梯度：在2.0分钟时间段内，在含0.05％tfa的水中的40％‑98％mecn；流动速率2ml/min；柱温40℃。[1325]方法b：lcms是使用沃特斯系统记录的：micromasssq质谱仪；柱：acquityuplcbehc181.7微米，2.1x30mm；梯度1％至30％mecn至3.20min，然后梯度：在1.55min时间段内，在含5mmnh4oh的水中的30％‑98％mecn，然后在5.19min返回1％mecn‑总运行时间5.2min；流动速率1ml/min；柱温50℃。[1326]方法c：lcms是使用沃特斯系统记录的：micromasssq质谱仪；柱：acquityuplcbehc181.7微米，2.1x50mm；梯度：在4.40min(等度0.65min)时间段内，在含5mmnh4oh的水中的2％‑98％mecn，然后在5.19min返回2％mecn‑总运行时间5.2min；流动速率1ml/min；柱温50℃。[1327]方法e：hrms数据是使用沃特斯系统记录的：acquityg2xevoqtof质谱仪；柱：acquitybeh1.7微米，2.1x50mm；梯度：在3.4min时间段内，在含0.1％甲酸的水中的40％‑98％mecn，在1.75min内等度98％mecn，在5.2min时返回40％；流动速率1ml/min；柱温50℃。[1328]方法g：lcms数据是使用沃特斯系统记录的：micromasssq质谱仪；柱：acquityuplcbehc181.7微米，2.1x30mm；梯度1％至30％mecn至1.20min，然后梯度：在0.55min时间段内，在含5mmnh4oac的水中的30％‑98％mecn，然后在2.19min返回1％mecn‑总运行时间2.2min；流动速率1ml/min；柱温50℃。[1329]方法h：lcms数据是使用沃特斯系统记录的：micromasssq质谱仪；柱：acquityuplcbehc181.7微米，2.1x30mm；梯度2％至98％mecn至1.76min，然后等度至2.00min，然后使用在含0.1％甲酸的水中的梯度返回2％mecn至2.20min；流动速率1ml/min；柱温50℃。[1330]方法i：lcms数据是使用沃特斯系统记录的：micromasssq质谱仪；柱：acquityuplcbehc181.7微米，2.1x30mm；梯度40％至98％mecn至1.40min，然后等度至2.05min，然后使用在含0.1％甲酸的水中的梯度返回40％mecn至2.20min；流动速率1ml/min；柱温50℃。[1331]考虑到上述合成方法，以及wo2016/145102、wo2014/093936、wo2017/027646、wo2017/027645、wo2015/185565、wo2016/096174、wo2014/189805、us2015158886、wo2017011622、wo2017004499和wo2007070598中所述的合成方法，表1‑4中所列的化合物可以容易地制备。[1332]接头‑药物部分(l‑(d)m)[1333]接头[1334]如本文所使用的，“接头”是能够将抗体、抗体片段(例如，抗原结合片段)或功能等效物与另一个部分如药物部分(例如环二核苷酸或环二核苷)连接的任何化学部分，所述药物部分与干扰素基因刺激因子(sting)受体结合。[1335]本发明的免疫缀合物的接头可以包含一个或多个切割元件并在某些实施例中，本发明的免疫偶联物的接头包含两个或更多个切割元件，其中每个切割元件独立地选自自杀式间隔子和易受切割的基团(如易受酸诱导的切割、肽酶诱导的切割、酯酶诱导的切割、糖苷酶诱导的切割、磷酸二酯酶诱导的切割、磷酸酶诱导的切割、蛋白酶诱导的切割、脂肪酶诱导的切割或二硫键切割的基团)。[1336]在一些方面，接头是预先带电荷的接头、亲水性接头或基于二羧酸的接头。[1337]酸不稳定性接头是在酸性ph下可裂解的接头。例如，某些细胞内区室如核内体和溶酶体具有酸性ph(ph4‑5)并且提供适于裂解酸不稳定性接头的条件。[1338]一些接头可以被肽酶裂解，即肽酶可裂解接头。仅某些肽易于在细胞内部或外部被裂解，参见例如，trout等人,79proc.natl.acad.sci.usa[美国国家科学院院刊],626‑629(1982)和umemoto等人43int.j.cancer[国际癌症杂志],677‑684(1989)。此外，肽由α‑氨基酸和肽键组成，这些肽键在化学上是一个氨基酸的羧酸根与第二个氨基酸的氨基基团之间的酰胺键。将其他酰胺键，如赖氨酸的羧酸根与ε‑氨基基团之间的键不理解为是肽键并且视为不可裂解的。[1339]一些接头可以由酯酶裂解，即酯酶可裂解接头。同样，仅某些酯可以被细胞内部或外部存在的酯酶裂解。酯由羧酸和醇的缩合形成。简单酯是用简单醇如脂族醇和小环状醇和小芳族醇产生的酯。[1340]可切割接头，例如含有腙、二硫键和二肽(例如val‑cit)的那些可切割接头，在本领域中是众所周知的，并且可以使用。参见，例如，ducry等人，bioconjugatechem.[生物缀合化学],21卷,5‑13(2010)。[1341]另外，含有葡糖醛酸糖苷酶可切割部分的可切割接头在本领域中是众所周知的，并且可以使用。参见，例如，ducry等人，bioconjugatechem.[生物缀合化学],21卷,5‑13(2010)。[1342]对于包含可切割接头的本发明的免疫缀合物，所述接头在体内基本上是稳定的，直到免疫缀合物结合或进入细胞为止，此时细胞内酶或细胞内化学条件(ph、还原能力)均切割所述接头以释放出药物部分。[1343]预先带电荷的接头衍生自带电荷交联试剂，这些带电荷交联试剂掺入到抗体药物缀合物中后保持其电荷。预先带电荷的接头的实例可以在us2009/0274713中找到。[1344]接头(l)可以在抗体、抗原结合片段或其功能等效物上任何合适的可用位置处附接至抗体、抗原结合片段或其功能等效物：通常，接头(l)附接至可用的氨基氮原子(即伯或仲胺而不是酰胺)或羟基氧原子，或者附接至可用的巯氢基，例如在半胱氨酸上。[1345]本发明的免疫缀合物的接头(l)可以是二价的，其中所述接头用于将仅一个药物部分/接头连接至抗体、抗原结合部分或功能等效物，或者本发明免疫缀合物的接头(l)可以是三价的，并且能够将两个药物部分/接头连接至抗体、抗原结合部分或功能等效物。另外，本发明的免疫缀合物中的接头(l)也可以是多价的，并且能够将多个药物部分/接头连接至抗体、抗原结合部分或功能等效物。[1346]本发明的免疫缀合物的接头(l)是包含一个或多个接头组分的连接部分。本文描述了一些优选的接头和接头组分。[1347]本发明的免疫缀合物的接头(l)的接头组分可以是，例如，[1348]a)亚烷基基团：‑(ch2)n‑(在这种情况下n是1‑18)；[1349]b)烯基基团；[1350]c)炔基基团；[1351]d)乙二醇单元：‑ch2ch2o‑；[1352]e)聚乙二醇单元：(‑ch2ch2o‑)x(在这种情况下x是2‑20)；[1353]f)‑o‑；[1354]g)‑s‑；[1355]h)羰基：‑c(＝o)‑；[1356]i)酯：‑c(＝o)‑o‑或‑o‑c(＝o)‑；[1357]j)碳酸酯：‑oc(＝o)o‑；[1358]k)胺：‑nh‑；[1359]l)酰胺：‑c(＝o)‑nh‑、‑nh‑c(＝o)‑或‑c(＝o)n(c1‑6烷基)‑；[1360]m)氨基甲酸酯：‑oc(＝o)nh‑或‑nhc(＝o)o‑；[1361]n)尿素：‑nhc(＝o)nh‑；[1362]o)被一个或多个独立地选自羧基、磺酸酯、羟基、胺、氨基酸、糖、磷酸和膦酸酯的基团取代的亚烷基；[1363]p)c1‑c10亚烷基，其中一个或多个亚甲基被一个或多个‑s‑、‑nh‑或‑o‑部分替换；[1364]q)具有两个可用的附接点的环系统，例如选自如下的二价环：苯基(包括1,2‑、1,3‑和1,4‑二取代的苯基)、c5‑c6杂芳基、c3‑c8环烷基(包括1,1‑二取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基，和1,4‑二取代的环己基)、和c4‑c8杂环烷基；[1365]r)选自如下氨基酸的残基：丙氨酸(ala)、半胱氨酸(cys)、天门冬氨酸(asp)、谷氨基酸(glu)、苯丙氨酸(phe)、甘氨酸(gly)、组氨酸(his)、异亮氨酸(ile)、赖氨酸(lys)、亮氨酸(leu)、甲硫氨酸(met)、天冬酰胺(asn)、脯氨酸(pro)、谷氨酰胺(gln)、精氨酸(arg)、丝氨酸(ser)、苏氨酸(thr)、缬氨酸(val)、色氨酸(trp)、酪氨酸(tyr)、瓜氨酸(cit)、戊氨酸(nva)、正亮氨酸(nle)、硒代半胱氨酸(sec)、吡咯赖氨酸(pyl)、高丝氨酸、高半胱氨酸和去甲基吡咯赖氨酸；[1366]2个或更多个氨基酸残基的组合，其中每个残基独立地选自选自如下氨基酸的残基：丙氨酸(ala)、半胱氨酸(cys)、天门冬氨酸(asp)、谷氨基酸(glu)、苯丙氨酸(phe)、甘氨酸(gly)、组氨酸(his)、异亮氨酸(ile)、赖氨酸(lys)、亮氨酸(leu)、甲硫氨酸(met)、天冬酰胺(asn)、脯氨酸(pro)、谷氨酰胺(gln)、精氨酸(arg)、丝氨酸(ser)、苏氨酸(thr)、缬氨酸(val)、色氨酸(trp)、酪氨酸(tyr)、瓜氨酸(cit)、戊氨酸(nva)、正亮氨酸(nle)、硒代半胱氨酸(sec)、吡咯赖氨酸(pyl)、高丝氨酸、高半胱氨酸和去甲基吡咯赖氨酸，例如val‑cit；cit‑val；ala‑ala；ala‑cit；cit‑ala；asn‑cit；cit‑asn；cit‑cit；val‑glu；glu‑val；ser‑cit；cit‑ser；lys‑cit；cit‑lys；asp‑cit；cit‑asp；ala‑val；val‑ala；phe‑lys；lys‑phe；val‑lys；lys‑val；ala‑lys；lys‑ala；phe‑cit；cit‑phe；leu‑cit；cit‑leu；ile‑cit；cit‑ile；phe‑arg；arg‑phe；cit‑trp；和trp‑cit；[1367]以及[1368]s)自杀式间隔子，其中所述自杀式间隔子包含[1369]i.一个或多个保护(触发)基团，其易受酸诱导的切割、肽酶诱导的切割、酯酶诱导的切割、糖苷酶诱导的切割、磷酸二酯酶诱导的切割、磷酸酶诱导的切割、蛋白酶诱导的切割、脂肪酶诱导的切割或二硫键切割[1370]以及[1371]ii.一个或多个可以进行1,4‑消除、1,6‑消除、1,8‑消除、1,6‑环化消除、1,5‑环化消除、1,3‑环化消除、分子内5‑外‑trig或6‑外‑trig环化的基团。[1372]此类自杀式间隔子的非限制性实例包括：[1373][1373]其中：[1374]pg是保护(触发)基团；[1375]xa是o、nh或s；[1376]xb是o、nh、nch3或s；[1377]xc是o或nh；[1378]ya是ch2、o或nh；[1379]yb是键、ch2、o或nh，且lg是离去基团，例如本发明的免疫缀合物的药物部分(d)。[1380]此类自杀式间隔子的另外的非限制性实例描述于angew.chem.int.ed.[应用化学‑国际版]2015,54,7492‑7509中。[1381]仅作为示例，用于本发明的免疫缀合物中的某些自杀式间隔子是[1382][1382][1383]另外，接头组分可以是易于通过两个反应性基团之间的反应形成的化学部分。此类化学部分的非限制性实例在表5中给出。[1384]表5[1385][1386][1387][1388][1389][1390]其中：表5中的r32是h、c1‑4烷基、苯基、嘧啶或吡啶；表5中的r35是h、c1‑6烷基、苯基或被1至3个‑oh基团取代的c1‑4烷基；表5中的每个r36独立地选自h、c1‑6烷基、氟、被‑c(＝o)oh取代的苄氧基、被‑c(＝o)oh取代的苄基、被‑c(＝o)oh取代的c1‑4烷氧基和被‑c(＝o)oh取代的c1‑4烷基；表5中的r37独立地选自h、苯基和吡啶；表5中的n是0、1、2或3；表5中的r13是h或甲基；表5中的r50是h或硝基；且表5中的r14是h、‑ch3或苯基。[1391]在一些实施例中，本发明的免疫缀合物的接头l的接头组分是反应性官能团与通常用于缀合的氨基酸残基的侧链(例如半胱氨酸残基的硫醇、或赖氨酸残基的游离‑nh2)反应时形成的基团。在其他实施例中，本发明的免疫缀合物的接头l的接头组分是反应性官能团与非天然存在的氨基酸的氨基酸残基的侧链(例如对位乙酰基phe或对位叠氮基phe)反应时形成的基团。在其他实施例中，本发明的免疫缀合物的接头l的接头组分是反应性官能团与已经被工程化成抗体、抗原结合片段或它们的功能等效物的氨基酸残基的侧链(例如被工程化成抗体的半胱氨酸残基的硫醇、丝氨酸残基的羟基、吡咯赖氨酸残基的吡咯啉或去甲基吡咯赖氨酸残基的吡咯啉)反应时形成的基团。参见，例如ou等人,pnas[美国国家科学院院刊]108(26),10437‑42(2011)。[1392]通过与抗体、抗原结合片段或它们的功能等效物的半胱氨酸残基的硫醇反应而形成的接头组分包括但不限于成的接头组分包括但不限于通过与抗体、抗原结合片段或它们的功能等效物的赖氨酸残基的胺反应形成的接头组分包括但不限于括但不限于其中每个p是1‑10，且每个r独立地是h或c1‑4烷基(优选甲基)。[1393]通过与吡咯赖氨酸残基或去甲基吡咯赖氨酸残基反应形成的接头组分包括但不限于其中r13是h或甲基，且r14是h、甲基或苯基。[1394]在一些实施例中，本发明的免疫缀合物的接头l的接头组分是在羟胺和部分反应时形成的其中所述部分是通过还原抗体的链间二硫桥并使用1,3‑二卤代丙酮(例如1,3‑二氯丙酮、1,3‑二溴丙酮、1,3‑二碘丙酮)和1,3‑二羟基丙酮的双磺酸酯重新桥连而形成的。在一些实施例中，本发明的免疫缀合物的接头l的接头组分是在肼和部分反应时形成的其中所述部分是通过还原抗体的链间二硫桥并使用1,3‑二卤代丙酮(例如1,3‑二氯丙酮、1,3‑二溴丙酮、1,3‑二碘丙酮)和1，3‑二羟基丙酮的双磺酸酯重新桥连而形成的。[1395]在一些实施例中，本发明的免疫缀合物的接头l的接头组分选自下表6所示的基团：[1396]表6[1397][1398][1399][1400]本发明的免疫缀合物中的接头l通常含有两种或更多种接头组分，可以选择所述接头组分以方便组装缀合物，或者可以选择它们以影响缀合物的性质。[1401]本发明的免疫缀合物的接头包含一个或多个切割元件，并且在某些实施例中，本发明的免疫缀合物的接头包含两个或更多个切割元件。在某些实施例中，所述切割元件之一直接附接至药物部分，所述药物部分在切割过程之后允许释放不包含切割的接头片段的药物部分。举例来说，本发明的免疫缀合物的接头‑药物部分(‑(l‑(d)m))(其中m是1)被设计为具有以下结构之一：[1402][1403]其中：[1404]lc是接头组分，并且每个lc独立地选自如本文所述的接头组分；[1405]x是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20的整数；[1406]y是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20的整数；[1407]p是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的整数；[1408]d是本文所述的药物部分；[1409]并且每个切割元件(ce)独立地选自自杀式间隔子和易受切割的基团(例如易受酸诱导的切割、肽酶诱导的切割、酯酶诱导的切割、糖苷酶诱导的切割、磷酸二酯酶诱导的切割、磷酸酶诱导的切割、蛋白酶诱导的切割、脂肪酶诱导的切割或二硫键切割的基团)。[1410]在本文披露的免疫缀合物的一个实施例中，所述接头(l)或接头‑药物部分(‑(l‑(d)m))(其中m是1)具有选自以下的结构：[1411][1412]其中：[1413]lc是接头组分，并且每个lc独立地选自如本文披露的接头组分；[1414]x是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20的整数；[1415]y是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20的整数；[1416]p是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的整数；[1417]并且每个切割元件(ce)独立地选自自杀式间隔子和易于切割的基团，所述切割选自酸诱导的切割、肽酶诱导的切割、酯酶诱导的切割、糖苷酶诱导的切割、磷酸二酯酶诱导的切割、磷酸酶诱导的切割、蛋白酶诱导的切割、脂肪酶诱导的切割或二硫键切割。[1418]如在hstingwt测定和thp1‑双重测定中测试的那样，观察到直接附接在本文所述药物部分上的不可切割接头片段的存在会降低药物部分的活性(测定的描述参见下文，以及结果参见表7)，因此此类接头设计允许释放活性药物部分。[1419]hstingwt测定：[1420]将hek‑293t细胞用人sting(登录号bc047779，在位置232处引入arg突变，使所述克隆成为人类sting野生型)和5xisre‑mifnb‑gl4质粒(驱动萤火虫荧光素酶gl4的五个干扰素刺激的应答元件和最小小鼠干扰素β启动子)的混合物进行反转染。通过将fugene:dna混合物添加到悬浮液中的hek‑293t细胞中并接种到384孔板中使用fugene转染试剂(3:1fugene:dna比率)转染细胞。将细胞孵育过夜，并用化合物处理。9‑14小时后，通过添加brightglo试剂(普洛麦格公司(promega))读板，并在envision板读数器上读取。计算相对于背景的倍数变化，并将其标准化为50um的2’3’‑cgamp诱导的倍数变化。各平板一式三份运行。如ip‑10分泌测定法所述计算ec50值。[1421]thp1‑双重测定：[1422]thp1‑双重细胞购自欣博盛公司(invivogen)。将thp1‑双重细胞接种在20ul组织培养基中的384孔板中，并孵育过夜。第二天添加化合物，并孵育16‑24小时。通过添加quantiluc试剂(欣博盛公司(invivogen))读取lucia报告信号，然后在envision板读数器上读取。计算相对于背景的倍数变化，并将其标准化为50um的2’3’‑cgamp诱导的倍数变化。各平板一式三份运行。如ip‑10分泌测定法所述计算ec50值。[1423]thp1‑双重/sting‑ko测定[1424]将人sting的指导rna(grna)寡核苷酸(tccatccatcccgtgtccca(seqidno:931))克隆到慢病毒载体pngx_lv_g003中，并转导到thp1‑双重_cas9细胞中。然后将facs分选的单个克隆在96孔细胞培养板中培养。每个单个的孔还包含500个thp1‑双重亲本细胞作为支持细胞。30天后，向每个孔中添加1ug/ml嘌呤霉素以消除支持细胞。使用蛋白质印迹法和ngs测试了每个单独的thp1‑双重/sting‑ko克隆，以确认两个等位基因中sting表达的缺失和无义核苷酸的插入/缺失。然后合并六个确认的克隆，并使用上述thp1‑双重测定中所述的方法用cgamp、t1‑1、t1‑2进行测试。[1425]表7[1426][1427][1428]本发明的免疫缀合物的接头和接头组分的某些方面和实例提供在枚举型实施例的下列列表中。应认识到，每个实施例中指定的特征可以与其他指定特征组合以提供本发明的另外实施例。[1429]实施例70.本发明的免疫缀合物的接头l的接头组分或其组合选自[1430]实施例71.一种接头l，选自：[1431]‑**c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑、‑**c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mo(ch2)m‑、[1432]‑**c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑、[1433]‑**c(＝o)oc(r12)2(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑、[1434]‑**c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)mo(ch2)m‑、[1435]‑**c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)mo(ch2)mc(＝o)‑、[1436]‑**c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o)x4c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mo(ch2)m‑、[1437]‑**c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑、[1438]‑**c(＝o)x4c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mo(ch2)m‑、[1439]‑**c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑、[1440]‑**c(＝o)o(ch2)mx6c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑、[1441]‑**c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)m‑[1442]‑**c(＝o)o(ch2)mx6c(＝o)(ch2)m‑、[1443]‑**c(＝o)o(ch2)mx6c(＝o)(ch2)mo(ch2)m‑、[1444]‑**c(＝o)o(ch2)mx6c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑、[1445]‑**c(＝o)o(ch2)mx6c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)mo(ch2)m‑、[1446]‑**c(＝o)o(ch2)mx6c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)mo(ch2)mc(＝o)‑、[1447]‑**c(＝o)o(ch2)mx6c(＝o)x4c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mo(ch2)m‑、[1448]‑**c(＝o)x4c(＝o)x6(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mo(ch2)m‑、[1449]‑**c(＝o)(ch2)mx6c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑、[1450]‑**c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)m‑、[1451]‑**c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑、[1452]‑**c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)mx3(ch2)m‑、[1453]‑**c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)m‑、[1454]‑**c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑、[1455]‑**c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mx3(ch2)m‑、[1456]‑**c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o))x5c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mx3(ch2)m‑、[1457]‑**c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)m‑、[1458]‑**c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mx3(ch2)m‑、[1459]‑**c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5(ch2)mx3(ch2)m‑、[1460]‑**c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5((ch2)mo)n(ch2)m‑、[1461]‑**c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑、[1462]‑**c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mx3(ch2)m‑、[1463]‑**c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5((ch2)mo)n(ch2)mx3(ch2)m‑、[1464]‑**c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5(ch2)mnr11((ch2)mo)n(ch2)m‑、[1465]‑**c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)mnr11((ch2)mo)n(ch2)mx3(ch2)m‑、[1466]‑**c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5(ch2)m‑、[1467]‑**c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)m‑、[1468]‑**c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5(ch2)mx3(ch2)m‑、[1469]‑**c(＝o)o(ch2)m‑、[1470]‑**c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)m‑、[1471]‑**c(＝o)o(ch2)mnr11(ch2)m‑、[1472]‑**c(＝o)o(ch2)mnr11(ch2)mc(＝o)x2x1c(＝o)‑、[1473]‑**c(＝o)o(ch2)mx3(ch2)m‑、[1474]‑**c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mx3(ch2)m‑、[1475]‑**c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑、[1476]‑**c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o(ch2)mx3(ch2)m‑、[1477]‑**c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mx3(ch2)m‑、[1478]‑**c(＝o)o((ch2)mo)nx3(ch2)m‑、[1479]‑**c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mx3(ch2)m‑、[1480]‑**c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mc(＝o)nr11(ch2)m‑、[1481]‑**c(＝o)o(ch2)mc(r12)2‑、[1482]‑**c(＝o)och2)mc(r12)2ss(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑、和[1483]‑**c(＝o)o(ch2)mc(＝o)nr11(ch2)m‑，其中l的**指示与药物部分[1484](d)的附接点；[1485]其中：[1486]x1是其中x1的*指示与x2的附接点；[1487]x2选自自其中x2的*指示与x1的附接点；[1488]x3是[1489]x4是‑o(ch2)nssc(r12)2(ch2)n‑或‑(ch2)nc(r12)2ss(ch2)no‑；[1490]x5是其中x5的**指示朝向药物部分的方向；[1491]x6是或，其中x6的**指示朝向药物部分的方向；[1492]每个r11独立地选自h和c1‑c6烷基；[1493]每个r12独立地选自h和c1‑c6烷基；[1494]每个m独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10，并且[1495]每个n独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17和18。[1496]实施例72.一种接头l，选自：[1497]‑**c(＝o)(ch2)m‑、‑**c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)m‑、‑[1498]**c(＝o)(ch2)mnr11(ch2)m‑、[1499]‑**c(＝o)(ch2)mnr11(ch2)mc(＝o)x2x1c(＝o)‑、‑**c(＝o)(ch2)mx3(ch2)m‑、‑**c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mx3(ch2)m‑、‑**c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑、[1500]‑**c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑、‑**c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o(ch2)mx3(ch2)m‑、[1501]‑**c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mx3(ch2)m‑、‑**c(＝o)((ch2)mo)nx3(ch2)m‑、[1502]‑**c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mx3(ch2)m‑、‑**c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mc(＝o)nr11(ch2)m‑、‑**c(＝o)(ch2)mc(r12)2‑、‑**c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)m‑、[1503]‑**c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑、[1504]‑**c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)mx3(ch2)m‑、[1505]‑**c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)m‑、[1506]‑**c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑、[1507]‑**c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mx3(ch2)m‑、[1508]‑**c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o))x5c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mx3(ch2)m‑、[1509]‑**c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)m‑、[1510]‑**c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mx3(ch2)m‑、[1511]‑**c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5(ch2)mx3(ch2)m‑、[1512]‑**c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5((ch2)mo)n(ch2)m‑、[1513]‑**c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑、[1514]‑**c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mx3(ch2)m‑、[1515]‑**c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5((ch2)mo)n(ch2)mx3(ch2)m‑、[1516]‑**c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5(ch2)mnr11((ch2)mo)n(ch2)m‑、‑**c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)mnr11((ch2)mo)n(ch2)mx3(ch2)m‑、[1517]‑**c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5(ch2)m‑、‑**c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)m‑、[1518]‑**c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5(ch2)mx3(ch2)m‑、‑**c(＝o)(ch2)mc(r12)2ss(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑、和[1519]‑**c(＝o)(ch2)mc(＝o)nr11(ch2)m‑，[1520]其中l的**指示与药物部分(d)的附接点，并且[1521]x1、x2、x3、x4、x5、r11、r12，n和m是如实施例63中定义的。[1522]实施例73.一种接头l，选自：[1523]‑**c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑、‑**c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑、[1524]‑**c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)mx3(ch2)m‑、‑**c(＝o)x1x2c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)m‑、[1525]‑**c(＝o)x1x2c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑、‑**c(＝o)x1x2c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mx3(ch2)m‑、‑**c(＝o)x1x2c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mx3(ch2)m‑、‑**c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)m‑、‑**c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mx3(ch2)m‑、‑**c(＝o)x1x2(ch2)mx3(ch2)m‑、‑**c(＝o)x1x2((ch2)mo)n(ch2)m‑、[1526]‑**c(＝o)x1x2((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑、[1527]‑**c(＝o)x1x2((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mx3(ch2)m‑、[1528]‑**c(＝o)x1x2((ch2)mo)n(ch2)mx3(ch2)m‑、‑**c(＝o)x1x2(ch2)mnr11((ch2)mo)n(ch2)m‑、‑**c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)mnr11((ch2)mo)n(ch2)mx3(ch2)m‑、‑**c(＝o)nr11(ch2)m‑、[1529]‑**c(＝o)nr11(ch2)mx3(ch2)m‑、‑**c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑、[1530]‑**c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)o(ch2)m‑、‑**c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x1x2‑、‑**c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x5‑、‑**c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mx5(ch2)m‑、‑**c(＝o)x1c(＝o)nr11(ch2)mx5(ch2)m‑、‑**c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑、‑**c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mo(ch2)m‑、‑**c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)mo(ch2)m‑、[1531]‑**c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)mo(ch2)mc(＝o)‑、[1532]‑**c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x4c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mo(ch2)m‑、[1533]‑**c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑、‑**c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)m‑、[1534]‑**c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑、[1535]‑**c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)mx3(ch2)m‑、[1536]‑**c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)m‑、[1537]‑**c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑、[1538]‑**c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mx3(ch2)m‑、[1539]‑**c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mx3(ch2)m‑、[1540]‑**c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)m‑、[1541]‑**c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mx3(ch2)m‑、[1542]‑**c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x5(ch2)mx3(ch2)m‑、[1543]‑**c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x5((ch2)mo)n(ch2)m‑、[1544]‑**c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x5((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑、[1545]‑**c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x5((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mx3(ch2)m‑、[1546]‑**c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x5((ch2)mo)n(ch2)mx3(ch2)m‑、[1547]‑**c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x5(ch2)mnr11((ch2)mo)n(ch2)m‑、‑**c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)mnr11((ch2)mo)n(ch2)mx3(ch2)m‑、[1548]‑**c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x5(ch2)m‑、‑**c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)m‑、[1549]‑**c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x5(ch2)mx3(ch2)m‑、‑**c(＝o)x1c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑、[1550]‑**c(＝o)x1c(＝o)nr11(ch2)mx3(ch2)m‑、[1551]‑**c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑、[1552]‑**c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mx3(ch2)m‑、‑**c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)‑、[1553]‑**c(＝o)x1x2(ch2)m‑、‑**c(＝o)x1x2c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)m‑、[1554]‑**c(＝o)x1x2(ch2)mx3(ch2)m‑、‑**c(＝o)nr11(ch2)mx3(ch2)m‑、‑**c(＝o)nr11((ch2)mo)n(ch2)mx3(ch2)m‑、[1555]‑**c(＝o)x1x2c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)m‑、‑**c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑、[1556]‑**c(＝o)x1c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑、和[1557]‑**c(＝o)x1c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)m‑，[1558]其中l的**指示与药物部分(d)的附接点，并且x1、x2、x3、x4、x5、r11、r12、n和m是如实施例63中定义的。[1559]实施例74.一种接头l，选自：[1560]‑**c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑、‑[1561]**c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mo(ch2)m‑、[1562]‑**c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑、‑[1563]**c(＝o)oc(r12)2(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑、‑[1564]**c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)mo(ch2)m‑、‑[1565]**c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)mo(ch2)mc(＝o)‑、‑[1566]**c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o)x4c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mo(ch2)m‑、‑**c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑、‑[1567]**c(＝o)o(ch2)mx6c(＝o)x1x2c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mc(＝o)‑、**‑(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑、‑[1568]**(ch2)m(choh)(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m、‑[1569]**c(＝o)x6c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑、‑[1570]**c(＝o)x4c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mo(ch2)m‑、‑[1571]**c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑、‑[1572]**(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑、‑[1573]c(＝o)o(ch2)mx6c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑**、或‑[1574]c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)m‑**，[1575]其中l的**指示与药物部分(d)的附接点，并且x1、x2、、x4、r11、r12、n和m是如实施例63中定义的。[1576]实施例75.一种接头l，选自：[1577][1577][1577]其中**指示与药物部分(d)的附接点。[1578]在一个方面，本发明的免疫缀合物的接头‑药物部分包含如本文所述的一个或多个药物部分(d)。[1579]在一个方面，本发明的免疫缀合物的接头‑药物部分包含一个或多个药物部分(d)，其中所述药物部分(d)是与干扰素基因刺激因子(sting)受体结合并且包含一个或多个能够与接头(l)形成共价键的反应性部分的化合物。[1580]在一个方面，本发明的免疫缀合物的接头‑药物部分包含一个或多个药物部分(d)，其中所述药物部分(d)是与干扰素基因刺激因子(sting)受体结合并且包含一个或多个能够与接头(l)形成共价键的反应性部分的化合物，其中接头(l)是可切割接头。[1581]在一个方面，本发明的免疫缀合物的接头‑药物部分包含一个或多个药物部分(d)，其中所述药物部分(d)是与干扰素基因刺激因子(sting)受体结合并且包含一个或多个能够与一个或多个接头(l)形成共价键的反应性部分的二核苷酸。[1582]在一个方面，本发明的免疫缀合物的接头‑药物部分包含一个或多个药物部分(d)，其中所述药物部分(d)是与干扰素基因刺激因子(sting)受体结合并且包含一个或多个能够与一个或多个接头(l)形成共价键的反应性部分的二核苷酸，其中接头(l)是可切割接头。[1583]在一个方面，本发明的免疫缀合物的接头‑药物部分包含一个或多个药物部分(d)，其中所述药物部分(d)是与干扰素基因刺激因子(sting)受体结合并且包含一个或多个能够与一个或多个接头(l)形成共价键的反应性部分的环二核苷酸。[1584]在一个方面，本发明的免疫缀合物的接头‑药物部分包含一个或多个药物部分(d)，其中所述药物部分(d)是与干扰素基因刺激因子(sting)受体结合并且包含一个或多个能够与一个或多个接头(l)形成共价键的反应性部分的环二核苷酸，其中接头(l)是可切割接头。[1585]在一个方面，本发明的接头‑药物部分是具有式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)、或式(f)结构的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：[1586]a)一个或多个接头附接到式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)或式(f)的一个或多个糖部分，或者[1587]b)一个或多个接头附接到式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)或式(f)的一个或多个r1、r1a和r1b基团，或者[1588]c)一个或多个接头附接到式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)或式(f)的一个或多个糖部分，以及一个或多个接头附接到式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)或式(f)的一个或多个r1、r1a和r1b基团。[1589]本发明的接头‑药物部分的某些方面及实例是提供在额外的枚举型实施例的下列列表中。应认识到，每个实施例中指定的特征可以与其他指定特征组合以提供本发明的另外实施例。[1590]实施例76.具有式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)、或式(f)结构的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，[1591]其中：[1592]每个g1独立地选自其中g1的*指示与‑cr8r9‑的附接点；[1593]xa是c(＝o)‑、‑c(＝s)‑或‑c(＝nr11)‑且每个z1是nr12；[1594]xb是c，且每个z2是n；[1595]g2是其中g2的*指示与‑cr8ar9a‑的附接点；[1596]xc是c(＝o)‑、‑c(＝s)‑或‑c(＝nr11)‑且每个z3是nr12；[1597]xd是c，且每个z4是n；[1598]y1是‑o‑、‑s‑、‑s(＝o)‑、‑so2‑、‑ch2‑、或‑cf2‑；[1599]y2是‑o‑、‑s‑、‑s(＝o)‑、‑so2‑、‑ch2‑、或‑cf2‑；[1600]y3是oh、o‑、or10、n(r10)2、seh、se‑、bh3、sh或s‑；[1601]y4是oh、o‑、or10、n(r10)2、seh、se‑、bh3、sh或s‑；[1602]y5是‑ch2‑、‑nh‑、‑o‑或‑s；[1603]y6是‑ch2‑、‑nh‑、‑o‑或‑s；[1604]y7是o或s；[1605]y8是o或s；[1606]y9是‑ch2‑、‑nh‑、‑o‑或‑s；[1607]y10是‑ch2‑、‑nh‑、‑o‑或‑s；[1608]y11是‑o‑、‑s‑、‑s(＝o)‑、‑so2‑、‑ch2‑、或‑cf2‑；[1609]q是1、2或3；[1610]r1是部分饱和的或芳香族单环杂环基或者部分饱和的或芳香族稠合双环杂环基，所述杂环基含有从5‑10个选自碳原子的环成员和1至5个杂原子，并且每个杂原子独立地选自o、n或s、或者其互变异构体，其中r1被独立地选自以下各项中的0、1、2、3或4个取代基取代：‑nhl1r15，f，cl，br，oh，sh，nh2，d，cd3，c1‑c6烷基，c1‑c6烷氧基烷基，c1‑c6羟基烷基，c3‑c8环烷基，具有1至2个独立地选自o、n和s的杂原子的3至6元杂环基，‑o(c1‑c6烷基)，‑o(c3‑c8环烷基)，‑s(c1‑c6烷基)，‑s(c1‑c6氨基烷基)，‑s(c1‑c6羟基烷基)，‑s(c3‑c8环烷基)，‑nh(c1‑c6烷基)，‑nh(c3‑c8环烷基)，‑n(c1‑c6烷基)2，‑n(c1‑c6烷基)(c3‑c8环烷基)，‑cn，‑p(＝o)(oh)2，‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑ch＝ch(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑nhc(o)(c1‑c6烷基)，‑nhc(o)(c3‑c8环烷基)，‑nhc(o)(苯基)，和‑n(c3‑c8环烷基)2；[1611]r1a是部分饱和的或芳香族单环杂环基或者部分饱和的或芳香族稠合双环杂环基，所述杂环基含有从5‑10个选自碳原子的环成员和1至5个杂原子，并且每个杂原子独立地选自o、n或s、或者其互变异构体，其中r1a被独立地选自以下各项中的0、1、2、3或4个取代基取代：‑nhl1r15，f，cl，br，oh，sh，nh2，d，cd3，c1‑c6烷基，c1‑c6烷氧基烷基，c1‑c6羟基烷基，c3‑c8环烷基，具有1至2个独立地选自o、n和s的杂原子的3至6元杂环基，‑o(c1‑c6烷基)，‑o(c3‑c8环烷基)，‑s(c1‑c6烷基)，‑s(c1‑c6氨基烷基)，‑s(c1‑c6羟基烷基)，‑s(c3‑c8环烷基)，‑nh(c1‑c6烷基)，‑nh(c3‑c8环烷基)，‑n(c1‑c6烷基)2，‑n(c1‑c6烷基)(c3‑c8环烷基)，‑cn，‑p(＝o)(oh)2，‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑ch＝ch(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑nhc(o)(c1‑c6烷基)，‑nhc(o)(c3‑c8环烷基)，‑nhc(o)(苯基)，和‑n(c3‑c8环烷基)2；[1612]r1b是部分饱和的或芳香族单环杂环基或者部分饱和的或芳香族稠合双环杂环基，所述杂环基含有从5‑10个选自碳原子的环成员和1至5个杂原子，并且每个杂原子独立地选自o、n或s、或者其互变异构体，其中r1b被独立地选自以下各项中的0、1、2、3或4个取代基取代：‑nhl1r15，f，cl，br，oh，sh，nh2，d，cd3，c1‑c6烷基，c1‑c6烷氧基烷基，c1‑c6羟基烷基，c3‑c8环烷基，具有1至2个独立地选自o、n和s的杂原子的3至6元杂环基，‑o(c1‑c6烷基)，‑o(c3‑c8环烷基)，‑s(c1‑c6烷基)，‑s(c1‑c6氨基烷基)，‑s(c1‑c6羟基烷基)，‑s(c3‑c8环烷基)，‑nh(c1‑c6烷基)，‑nh(c3‑c8环烷基)，‑n(c1‑c6烷基)2，‑n(c1‑c6烷基)(c3‑c8环烷基)，‑cn，‑p(＝o)(oh)2，‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑ch＝ch(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑nhc(o)(c1‑c6烷基)，‑nhc(o)(c3‑c8环烷基)，‑nhc(o)(苯基)，和‑n(c3‑c8环烷基)2；[1613]每个r2独立地选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r2的‑oc(o)o苯基和r2的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[1614]每个r3独立地选自由以下组成的组：‑ol1r15、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r3的‑oc(o)o苯基和r3的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[1615]每个r4独立地选自由以下组成的组：‑ol1r15、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r4的‑oc(o)o苯基和r4的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[1616]每个r5独立地选自由以下组成的组：‑ol1r15、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r5的‑oc(o)o苯基和r5的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[1617]每个r6独立地选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r6的‑oc(o)o苯基和r6的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[1618]每个r7独立地选自由以下组成的组：‑ol1r15、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r7的‑oc(o)o苯基和r7的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[1619]每个r8独立地选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r8的‑oc(o)o苯基和r8的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[1620]每个r9独立地选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r9的‑oc(o)o苯基和r9的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[1621]r2a选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r2a的‑oc(o)o苯基和r2a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[1622]r3a选自由以下组成的组：‑ol1r15、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r3a的‑oc(o)o苯基和r3a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[1623]r4a选自由以下组成的组：‑ol1r15、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r4a的‑oc(o)o苯基和r4a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[1624]r5a选自由以下组成的组：‑ol1r15、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r5a的‑oc(o)o苯基和r5a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[1625]r6a选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r6a的‑oc(o)o苯基和r6a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[1626]r7a选自由以下组成的组：‑ol1r15、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r7a的‑oc(o)o苯基和r7a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[1627]r8a选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r8a的‑oc(o)o苯基和r8的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[1628]r9a选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r9a的‑oc(o)o苯基和r9a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[1629]每个r10独立地选自由以下组成的组：h、c1‑c12烷基、‑(ch2ch2o)nch2ch2c(＝o)oc1‑c6烷基、和其中所述r10的c1‑c12烷基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：‑oh、c1‑c12烷氧基、‑s‑c(＝o)c1‑c6烷基和c(o)oc1‑c6烷基；[1630]每个r11独立地选自h和c1‑c6烷基；[1631]每个r12独立地选自h和c1‑c6烷基；[1632]r3和r6任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r3与r6连接时，所述o在r3位置处键合；[1633]r3a和r6a任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r3a与r6a连接时，所述o在r3a位置处键合；[1634]r2和r3任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r2与r3连接时，所述o在r3位置处键合；[1635]r2a和r3a任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r2a与r3a连接时，所述o在r3a位置处键合；[1636]r4和r3任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r4与r3连接时，所述o在r3位置处键合；[1637]r4a和r3a任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r4a与r3a连接时，所述o在r3a位置处键合；[1638]r5和r6任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r5与r6连接时，所述o在r5位置处键合；[1639]r5a和r6a任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r5a与r6a连接时，所述o在r5a位置处键合；[1640]r5和r7任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r5与r7连接时，所述o在r5位置处键合；[1641]r5a和r7a任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r5a与r7a连接时，所述o在r5a位置处键合；[1642]r8和r9任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基，以及[1643]r8a和r9a任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基，[1644]l1是接头；[1645]r15是选自表5中基团rg1中的任何一个的反应性基团；[1646]并且前提是，r1、r1a或r1b中的至少一个被‑nhl1r15取代，或者r3、r4、r5、r7、r3a、r4a、r5a或r7a中的至少一个是‑ol1r15。[1647]实施例77.根据实施例76所述的化合物，其中l1是包含一个或多个切割元件的接头。[1648]实施例78.一种具有式(a‑1)、式(b‑1)、式(c‑1)、式(d‑1)、式(e‑1)或式(f‑1)的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中r1、r1a、r1b、r2、r2a、r3、r3a、r4、r4a、r5、r5a、r6、r6a、r7、r7a、r8、r8a、r9、y1、y2、y3、y4、y5、y6、y7、y8、y9、y10和y11描述于实施例76，并且前提是，r1、r1a或r1b中的至少一个被‑nhl1r15取代，或者r3、r4、r5、r7、r3a、r4a、r5a或r7a中的至少一个是‑ol1r15。[1649]实施例79.一种具有式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)、式(f)、式(a‑1)、式(b‑1)、式(c‑1)、式(d‑1)、式(e‑1)或式(f‑1)的化合物，其中r1是嘧啶或嘌呤核酸碱基或其类似物，r1a是嘧啶或嘌呤核酸碱基或其类似物，并且r1b是嘧啶或嘌呤核酸碱基或其类似物，其各自如实施例76中的r1、r1a或r1b中描述的被取代。[1650]实施例80.一种具有式(a‑2)、式(b‑2)、式(c‑2)、式(d‑2)、式(e‑2)或式(f‑2)的化合物，其中r1、r1a、r1b、r2、r2a、r3、r3a、r4、r4a、r5、r5a、r6、r6a、r7、r7a、r8、r8a、r9、r9a、y1、y2、y3、y4、y5、y6、y7、y8、y9、y10和y11是如实施例76中定义的，并且前提是，r1、r1a或r1b中的至少一个被‑nhl1r15取代，或者r3、r4、r5、r7、r3a、r4a、r5a或r7a中的至少一个是‑ol1r15。[1651]实施例81.如实施例76至80中任一项所述的具有式(a)、式(a‑1)或式(a‑2)的化合物，其中：[1652]r2和r2a是h；[1653]r3和r4中的一个是h，另一个选自由以下组成的组：‑ol1r15、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r3或r4的‑oc(o)o苯基和r3或r4的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[1654]r7和r7a是h；[1655]r6和r6a是h；[1656]r8、r9、r8a和r9a独立地是h或c1‑c6烷基，并且[1657]r3a和r4a中的一个是h，另一个选自由以下组成的组：‑ol1r15、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r3a和r4a的‑oc(o)o苯基和r3a或r4a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3，[1658]并且前提是，r1或r1a中的至少一个被‑nhl1r15取代，或者r3、r4、r3a或r4a中的至少一个是‑ol1r15。[1659]实施例82.如实施例76至81中任一项所述的具有式(a)、式(a‑1)或式(a‑2)的化合物，其中：[1660]y1和y2是o、ch2或s；[1661]y5和y6是o或s；[1662]y7和y8是o或s；[1663]y9和y10是o或s；[1664]r2、r2a、r6、r6a、r7和r7a是h[1665]r3a和r4a中的一个是h，另一个是‑ol1r15、h、oh或f；[1666]r3和r4中的一个是h，另一个是‑ol1r15、h、oh或f；以及[1667]r8a、r9a、r8和r9独立地选自h或c1‑c6烷基，[1668]并且前提是，r1或r1a中的至少一个被‑nhl1r15取代，或者r3、r4、r3a或r4a中的至少一个是‑ol1r15。[1669]实施例83.如实施例76至80中任一项所述的具有式(b)、式(b‑1)或式(b‑2)的化合物，其中：[1670]r2和r2a是h；[1671]r3a和r4a中的一个是h，另一个选自由以下组成的组：‑ol1r15、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r3a和r4a的‑oc(o)o苯基和r3a或r4a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[1672]r7a和r6a是h；[1673]r6和r4是h；[1674]r8、r9、r8a和r9a独立地是h或c1‑c6烷基，并且[1675]r5和r7中的一个是h，另一个选自由以下组成的组：‑ol1r15、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r5和r7的‑oc(o)o苯基和r5或r7的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3，[1676]并且前提是，r1或r1a中的至少一个被‑nhl1r15取代，或者r5、r7、r3a或r4a中的至少一个是‑ol1r15。[1677]实施例84.如实施例76至80、或83中任一项所述的具有式(b)、式(b‑1)或式(b‑2)的化合物，其中：[1678]y1和y2是o、ch2或s；[1679]y3是oh、o‑、or10、n(r10)2、sh或s‑；[1680]y4是oh、o‑、or10、n(r10)2、sh或s‑；[1681]y5和y6是o或s；[1682]y7和y8是o或s；[1683]y9和y10是o或s；[1684]r2、r2a、r7a、r6a、r6和r4是h；[1685]r3a和r4a中的一个是h，另一个是‑ol1r15、h、oh或f；[1686]r5和r7中的一个是h，另一个是‑ol1r15、h、oh或f，以及[1687]r8a、r9a、r8和r9独立地选自h或c1‑c6烷基，[1688]并且前提是，r1或r1a中的至少一个被‑nhl1r15取代，或者r5、r7、r3a或r4a中的至少一个是‑ol1r15。[1689]实施例85.如实施例76至80中任一项所述的具有式(c)、式(c‑1)或式(c‑2)的化合物，其中：[1690]r2和r2a是h；[1691]r3和r4中的一个是h，另一个选自由以下组成的组：‑ol1r15、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r3和r4的‑oc(o)o苯基和r3或r4的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[1692]r4a和6a是h；[1693]r6和r7是h；[1694]r8、r9、r8a和r9a独立地是h或c1‑c6烷基；[1695]r5a和r7a中的一个是h，另一个选自由以下组成的组：‑ol1r15、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r5a和r7a的‑oc(o)o苯基和r5a或r7a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3，[1696]并且前提是，r1或r1a中的至少一个被‑nhl1r15取代，或者r5a、r7a、r3或r4中的至少一个是‑ol1r15。[1697]实施例86.如实施例76至80、或85中任一项所述的具有式(c)、式(c‑1)或式(c‑2)的化合物，其中：[1698]y1和y2是o、ch2或s；[1699]y3是oh、o‑、or10、n(r10)2、sh或s‑；[1700]y4是oh、o‑、or10、n(r10)2、sh或s‑；[1701]y5和y6是o或s；[1702]y7和y8是o或s；[1703]y9和y10是o或s；[1704]r2、r2a、r4a、r6a、r6和r7是h；[1705]r3和r4中的一个是h，另一个是‑ol1r15、h、oh或f；[1706]r5a和r7a中的一个是h，另一个是‑ol1r15、h、oh或f，以及[1707]r8a、r9a、r8和r9独立地选自h或c1‑c6烷基，[1708]并且前提是，r1或r1a中的至少一个被‑nhl1r15取代，或者r5a、r7a、r3或r4中的至少一个是‑ol1r15。[1709]实施例87.如实施例76至80中任一项所述的具有式(d)、式(d‑1)或式(d‑2)的化合物，其中：[1710]r2和r2a是h；[1711]r5a和r7a中的一个是h，另一个选自由以下组成的组：‑ol1r15、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r5a和r7a的‑oc(o)o苯基和r5a或r7a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[1712]r4a和r6a是h；[1713]r6和r4是h；[1714]r8、r9、r8a和r9a独立地是h或c1‑c6烷基，并且[1715]r5和r7中的一个是h，另一个选自由以下组成的组：‑ol1r15、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r5和r7的‑oc(o)o苯基和r5或r7的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3，[1716]并且前提是，r1或r1a中的至少一个被‑nhl1r15取代，或者r5a、r7a、r5或r7中的至少一个是‑ol1r15。[1717]实施例88.如实施例76至80、或87中任一项所述的具有式(d)、式(d‑1)或式(d‑2)的化合物，其中：[1718]y1和y2是o、ch2或s；[1719]y3是oh、o‑、or10、n(r10)2、sh或s‑；[1720]y4是oh、o‑、or10、n(r10)2、sh或s‑；[1721]y5和y6是o或s；[1722]y7和y8是o或s；[1723]y9和y10是o或s；[1724]r2、r2a、r4a、r6a、r6和r4是h；[1725]r5a、r7a中的一个是h，另一个是‑ol1r15、oh或f；[1726]r5和r7中的一个是h，另一个是‑ol1r15、h、oh或f，以及[1727]r8、r9、r8a和r9a独立地是h或c1‑c6烷基，[1728]并且前提是，r1或r1a中的至少一个被‑nhl1r15取代，或者r5a、r7a、r5或r7中的至少一个是‑ol1r15。[1729]实施例89.如实施例76至80中任一项所述的具有式(e)、式(e‑1)或式(e‑2)的化合物，其中：[1730]r2和r2a是h；[1731]r6和r6a是h；[1732]r7a是h；[1733]r8、r9、r8a和r9a独立地是h或c1‑c6烷基，并且[1734]r3a和r4a中的一个是h，另一个选自由以下组成的组：‑ol1r15、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r3a和r4a的‑oc(o)o苯基和r3a或r4a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[1735]r3和r4中的一个是h，另一个选自由以下组成的组：‑ol1r15、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r3和r4的‑oc(o)o苯基和r3或r4的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3，以及[1736]r5和r7中的一个是h，另一个选自由以下组成的组：‑ol1r15、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r5和r7的‑oc(o)o苯基和r5或r7的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3，[1737]并且前提是，r1或r1a中的至少一个被‑nhl1r15取代，或者r3a、r4a、r3、r4、r5或r7中的至少一个是‑ol1r15。[1738]实施例90.如实施例76至80、或89中任一项所述的具有式(e)、式(e‑1)或式(e‑2)的化合物，其中：[1739]y1和y2是o、ch2或s；[1740]y3是oh、o‑、or10、n(r10)2、sh或s‑；[1741]y5是o或s；[1742]y7和y8是o或s；[1743]y9和y10是o或s；[1744]r2、r2a、r5a、r6a、r6和r7a是h；[1745]r3a、r4a中的一个是h，另一个是‑ol1r15、h、oh、och3或f；[1746]r3、r4中的一个是h，另一个是‑ol1r15、h、oh、och3或f；[1747]r5和r7中的一个是h，另一个是‑ol1r15、‑ol1r15、h、oh、och3或f，以及[1748]r8、r9、r8a和r9a独立地是h或c1‑c6烷基，[1749]并且前提是，r1或r1a中的至少一个被‑nhl1r15取代，或者r3a、r4a、r3、r4、r5或r7中的至少一个是‑ol1r15。[1750]实施例91.如实施例76至80中任一项所述的具有式(f)、式(f‑1)或式(f‑2)的化合物，其中：[1751]r2和r2a是h；[1752]每个r6和r6a是h；[1753]每个r7a和r7是h；[1754]r8、r9、r8a和r9a独立地是h或c1‑c6烷基，并且[1755]r3a和r4a中的一个是h，另一个选自由以下组成的组：‑ol1r15、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r3a和r4a的‑oc(o)o苯基和r3a或r4a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[1756]r3和r4中的一个是h，另一个选自由以下组成的组：‑ol1r15、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r3和r4的‑oc(o)o苯基和r3或r4的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3，以及[1757]r5选自由以下组成的组：‑ol1r15、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r5的‑oc(o)o苯基和r5的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3，[1758]并且前提是，r1、r1a或r1b中的至少一个被‑nhl1r15取代，或者r3a、r4a、r3、r4、r5或r7中的至少一个是‑ol1r15。[1759]实施例92.如实施例76至80、或91中任一项所述的具有式(f)、式(f‑1)或式(f‑2)的化合物，其中：[1760]y1和y2是o、ch2或s；[1761]每个y3是oh、o‑、or10、n(r10)2、sh或s‑；[1762]每个y5是o或s；[1763]每个y7独立地是o或s；[1764]每个y9独立地是o或s；[1765]y11是o、ch2或s；[1766]r2、r2a、r6、r6a、r6、r7和r7a是h；[1767]r3a、r4a中的一个是h，另一个是‑ol1r15、h、oh、och3或f；[1768]r3、r4中的一个是h，另一个是‑ol1r15、h、oh、och3或f；[1769]r5是‑ol1r15、h、oh、och3或f，以及[1770]r8、r9、r8a和r9a独立地是h或c1‑c6烷基，[1771]并且前提是，r1、r1a或r1b中的至少一个被‑nhl1r15取代，或者r3a、r4a、r3、r4、r5或r7中的至少一个是‑ol1r15。[1772]实施例93.如实施例76至92中任一项所述的化合物，其中：[1773]r1是是是其中：r1被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f，cl，br，oh，sh，nh2，d，cd3，c1‑c6烷基，c1‑c6烷氧基烷基，c1‑c6羟基烷基，c3‑c8环烷基，具有1至2个独立地选自o、n和s的杂原子的3至6元杂环基，‑o(c1‑c6烷基)，‑o(c3‑c8环烷基)，‑s(c1‑c6烷基)，‑s(c1‑c6氨基烷基)，‑s(c1‑c6羟基烷基)，‑s(c3‑c8环烷基)，‑nh(c1‑c6烷基)，‑nh(c3‑c8环烷基)，‑n(c1‑c6烷基)2，‑n(c1‑c6烷基)(c3‑c8环烷基)，‑cn，‑p(＝o)(oh)2，‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑ch＝ch(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑nhc(o)(c1‑c6烷基)，‑nhc(o)(c3‑c8环烷基)，‑nhc(o)(苯基)，和‑n(c3‑c8环烷基)2，[1774]以及[1775]每个r20独立地选自h和l1r15；[1776]r1a是是是其中：r1a被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f，cl，br，oh，sh，nh2，d，cd3，c1‑c6烷基，c1‑c6烷氧基烷基，c1‑c6羟基烷基，c3‑c8环烷基，具有1至2个独立地选自o、n和s的杂原子的3至6元杂环基，‑o(c1‑c6烷基)，‑o(c3‑c8环烷基)，‑s(c1‑c6烷基)，‑s(c1‑c6氨基烷基)，‑s(c1‑c6羟基烷基)，‑s(c3‑c8环烷基)，‑nh(c1‑c6烷基)，‑nh(c3‑c8环烷基)，‑n(c1‑c6烷基)2，‑n(c1‑c6烷基)(c3‑c8环烷基)，‑cn，‑p(＝o)(oh)2，‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑ch＝ch(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑nhc(o)(c1‑c6烷基)，‑nhc(o)(c3‑c8环烷基)，‑nhc(o)(苯基)，和‑n(c3‑c8环烷基)2，[1777]以及[1778]每个r21独立地选自h和l1r15；[1779]以及[1780]r1b是其中：r1b被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f，cl，br，oh，sh，nh2，d，cd3，c1‑c6烷基，c1‑c6烷氧基烷基，c1‑c6羟基烷基，c3‑c8环烷基，具有1至2个独立地选自o、n和s的杂原子的3至6元杂环基，‑o(c1‑c6烷基)，‑o(c3‑c8环烷基)，‑s(c1‑c6烷基)，‑s(c1‑c6氨基烷基)，‑s(c1‑c6羟基烷基)，‑s(c3‑c8环烷基)，‑nh(c1‑c6烷基)，‑nh(c3‑c8环烷基)，‑n(c1‑c6烷基)2，‑n(c1‑c6烷基)(c3‑c8环烷基)，‑cn，‑p(＝o)(oh)2，‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑ch＝ch(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑nhc(o)(c1‑c6烷基)，‑nhc(o)(c3‑c8环烷基)，‑nhc(o)(苯基)，和‑n(c3‑c8环烷基)2，[1781]以及[1782]每个r21独立地选自h和l1r15。[1783]实施例94.具有式(a‑3)、式(b‑3)、式(c‑3)、式(d‑3)、式(e‑3)或式(f‑3)的化合物，其中：[1784]y1是‑o‑、‑s‑、‑s(＝o)‑、‑so2‑、‑ch2‑、或‑cf2‑；[1785]y2是‑o‑、‑s‑、‑s(＝o)‑、‑so2‑、‑ch2‑、或‑cf2‑；[1786]y11是‑o‑、‑s‑、‑s(＝o)‑、‑so2‑、‑ch2‑、或‑cf2‑；[1787]y3是oh、o‑、or10、n(r10)2、sh或s‑；[1788]y4是oh、o‑、or10、n(r10)2、sh或s‑；[1789]y7是o或s；[1790]y8是o或s；[1791]r1是是是其中：r1被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f，cl，br，oh，sh，nh2，d，cd3，c1‑c6烷基，c1‑c6烷氧基烷基，c1‑c6羟基烷基，c3‑c8环烷基，具有1至2个独立地选自o、n和s的杂原子的3至6元杂环基，‑o(c1‑c6烷基)，‑o(c3‑c8环烷基)，‑s(c1‑c6烷基)，‑s(c1‑c6氨基烷基)，‑s(c1‑c6羟基烷基)，‑s(c3‑c8环烷基)，‑nh(c1‑c6烷基)，‑nh(c3‑c8环烷基)，‑n(c1‑c6烷基)2，‑n(c1‑c6烷基)(c3‑c8环烷基)，‑cn，‑p(＝o)(oh)2，‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑ch＝ch(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑nhc(o)(c1‑c6烷基)，‑nhc(o)(c3‑c8环烷基)，‑nhc(o)(苯基)，和‑n(c3‑c8环烷基)2，[1792]以及[1793]每个r20独立地选自h和l1r15；[1794]r1a是是其中：r1a被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f，cl，br，oh，sh，nh2，d，cd3，c1‑c6烷基，c1‑c6烷氧基烷基，c1‑c6羟基烷基，c3‑c8环烷基，具有1至2个独立地选自o、n和s的杂原子的3至6元杂环基，‑o(c1‑c6烷基)，‑o(c3‑c8环烷基)，‑s(c1‑c6烷基)，‑s(c1‑c6氨基烷基)，‑s(c1‑c6羟基烷基)，‑s(c3‑c8环烷基)，‑nh(c1‑c6烷基)，‑nh(c3‑c8环烷基)，‑n(c1‑c6烷基)2，‑n(c1‑c6烷基)(c3‑c8环烷基)，‑cn，‑p(＝o)(oh)2，‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑ch＝ch(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑nhc(o)(c1‑c6烷基)，‑nhc(o)(c3‑c8环烷基)，‑nhc(o)(苯基)，和‑n(c3‑c8环烷基)2，[1795]以及[1796]每个r21独立地选自h和l1r15；[1797]以及[1798]r1b是其中：r1b被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f，cl，br，oh，sh，nh2，d，cd3，c1‑c6烷基，c1‑c6烷氧基烷基，c1‑c6羟基烷基，c3‑c8环烷基，具有1至2个独立地选自o、n和s的杂原子的3至6元杂环基，‑o(c1‑c6烷基)，‑o(c3‑c8环烷基)，‑s(c1‑c6烷基)，‑s(c1‑c6氨基烷基)，‑s(c1‑c6羟基烷基)，‑s(c3‑c8环烷基)，‑nh(c1‑c6烷基)，‑nh(c3‑c8环烷基)，‑n(c1‑c6烷基)2，‑n(c1‑c6烷基)(c3‑c8环烷基)，‑cn，‑p(＝o)(oh)2，‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑ch＝ch(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑nhc(o)(c1‑c6烷基)，‑nhc(o)(c3‑c8环烷基)，‑nhc(o)(苯基)，和‑n(c3‑c8环烷基)2，[1799]以及[1800]每个r21独立地选自h和l1r15；[1801]每个r2独立地选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r2的‑oc(o)o苯基和r2的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[1802]每个r3独立地选自由以下组成的组：‑ol1r15、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r3的‑oc(o)o苯基和r3的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[1803]每个r4独立地选自由以下组成的组：‑ol1r15、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r4的‑oc(o)o苯基和r4的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[1804]每个r5独立地选自由以下组成的组：‑ol1r15、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r5的‑oc(o)o苯基和r5的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[1805]每个r6独立地选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r6的‑oc(o)o苯基和r6的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r5a的‑oc(o)o苯基和r5a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[1811]r6a选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r6a的‑oc(o)o苯基和r6a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[1812]r7a选自由以下组成的组：‑ol1r15、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r7a的‑oc(o)o苯基和r7a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[1813]每个r10独立地选自由以下组成的组：h、c1‑c12烷基、‑(ch2ch2o)nch2ch2c(＝o)oc1‑c6烷基、和其中所述r10的c1‑c12烷基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：‑oh、c1‑c12烷氧基、‑s‑c(＝o)c1‑c6烷基和c(o)oc1‑c6烷基；[1814]r3和r6任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r3与r6连接时，所述o在r3位置处键合；[1815]r3a和r6a任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r3a与r6a连接时，所述o在r3a位置处键合；[1816]r2和r3任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r2与r3连接时，所述o在r3位置处键合；[1817]r2a和r3a任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r2a与r3a连接时，所述o在r3a位置处键合；[1818]r4和r3任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r4与r3连接时，所述o在r3位置处键合；[1819]r4a和r3a任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r4a与r3a连接时，所述o在r3a位置处键合；[1820]r5和r6任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r5与r6连接时，所述o在r5位置处键合；[1821]r5a和r6a任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r5a与r6a连接时，所述o在r5a位置处键合；[1822]r5和r7任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r5与r7连接时，所述o在r5位置处键合，以及[1823]r5a和r7a任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r5a与r7a连接时，所述o在r5a位置处键合；[1824]l1是‑c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑**、‑[1825]c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mo(ch2)m‑**、[1826]‑c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑**、[1827]‑c(＝o)oc(r12)2(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑**、[1828]‑c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)mo(ch2)m‑**、[1829]‑c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)mo(ch2)mc(＝o)‑**、[1830]‑c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o)x4c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mo(ch2)m‑**、[1831]‑c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑**、[1832]‑c(＝o)x4c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mo(ch2)m‑**、[1833]‑c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑**、‑c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)x2c(＝o)(ch2)m‑**、[1834]‑c(＝o)o(ch2)mx6c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑**、[1835]‑c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)m‑**、[1836]‑c(＝o)o(ch2)mx6c(＝o)(ch2)m‑**、[1837]‑c(＝o)o(ch2)mx6c(＝o)(ch2)mo(ch2)m‑**、[1838]‑c(＝o)o(ch2)mx6c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑**、[1839]‑c(＝o)o(ch2)mx6c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)mo(ch2)m‑**、[1840]‑c(＝o)o(ch2)mx6c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)mo(ch2)mc(＝o)‑**、[1841]‑c(＝o)o(ch2)mx6c(＝o)x4c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mo(ch2)m‑**、[1842]‑c(＝o)x4c(＝o)x6(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mo(ch2)m‑**、[1843]‑c(＝o)(ch2)mx6c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑**、[1844]‑c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)m‑**、[1845]‑c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑**、[1846]‑c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)mx3(ch2)m‑**、[1847]‑c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)m‑**、[1848]‑c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑**、[1849]‑c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mx3(ch2)m‑**、[1850]‑c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o))x5c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mx3(ch2)m‑**、[1851]‑c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)m‑**、[1852]‑c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mx3(ch2)m‑**、[1853]‑c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5(ch2)mx3(ch2)m‑**、[1854]‑c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5((ch2)mo)n(ch2)m‑**、[1855]‑c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑**、[1856]‑c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mx3(ch2)m‑**、[1857]‑c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5((ch2)mo)n(ch2)mx3(ch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ch2)mnr11c(＝o)x5((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑**、[1923]‑c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x5((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mx3(ch2)m‑**、[1924]‑c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x5((ch2)mo)n(ch2)mx3(ch2)m‑**、[1925]‑c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x5(ch2)mnr11((ch2)mo)n(ch2)m‑**、‑c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)mnr11((ch2)mo)n(ch2)mx3(ch2)m‑**、[1926]‑c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x5(ch2)m‑**、‑c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)m‑**、[1927]‑c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)x5(ch2)mx3(ch2)m‑**、‑c(＝o)x1c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑**、[1928]‑c(＝o)x1c(＝o)nr11(ch2)mx3(ch2)m‑**、‑c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑**、[1929]‑c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mx3(ch2)m‑**、‑c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)‑**、[1930]‑c(＝o)x1x2(ch2)m‑**、‑c(＝o)x1x2c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)m‑**、[1931]‑c(＝o)x1x2(ch2)mx3(ch2)m‑**、‑c(＝o)nr11(ch2)mx3(ch2)m‑**、‑c(＝o)nr11((ch2)mo)n(ch2)mx3(ch2)m‑**、‑c(＝o)x1x2c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)m‑**、[1932]‑c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑**、‑c(＝o)x1c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑**、和[1933]‑c(＝o)x1c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)m‑**，[1934]其中l1的**指示与r15的附接点；[1935]r15是‑onh2、‑nh2、、‑n3、‑sh、‑sr12、‑ssr17、‑s(＝o)2(ch＝ch2)、‑(ch2)2s(＝o)2(ch＝ch2)、‑nhs(＝o)2(ch＝ch2)、‑nhc(＝o)ch2br、‑nhc(＝o)ch2i、‑c(o)nhnh2、、[1936]x1是其中x1的*指示与x2的附接点；[1937]x2选自自[1938]其中x2的*指示与x1的附接点；[1939]x3是[1940]x4是‑o(ch2)nssc(r12)2(ch2)n‑或‑(ch2)nc(r12)2ss(ch2)no‑；[1941]x5是其中x5的**指示朝向r15的方向；[1942]x6是或，其中x6的**指示朝向r15的方向；[1943]r17是2‑吡啶基或4‑吡啶基；[1944]每个r11独立地选自h和c1‑c6烷基；[1945]每个r12独立地选自h和c1‑c6烷基；[1946]每个m独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；以及[1947]每个n独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17和18。[1948]每个r110独立地选自h、c1‑c6烷基、f、cl、和‑oh；[1949]每个r111独立地选自h、c1‑c6烷基、f、cl、‑nh2、‑och3、‑och2ch3、‑n(ch3)2、‑cn、‑no2和‑oh；[1950]每个r112独立地选自h、c1‑6烷基、氟、被‑c(＝o)oh取代的苄氧基、被‑c(＝o)oh取代的苄基、被‑c(＝o)oh取代的c1‑4烷氧基和被‑c(＝o)oh取代的c1‑4烷基；[1951]并且前提是，r20或r21中的至少一个是‑nhl1r15，或被‑nhl1r15取代，或者r3、r4、r5、r7、r3a、r4a、r5a或r7a中的至少一个是‑ol1r15。实施例95.具有式(a‑4)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：r1、r1a、r3、r3a、r6、r6a、y3和y4是如实施例94中定义的。[1952]实施例96.一种具有式(a‑4a)、式(a‑4b)、式(a‑4c)或式(a‑4d)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：[1953]r1、r1a、r3、r3a、r6和r6a是如实施例94中定义的；[1954]y3是or9、n(r10)2、sh或s‑，以及[1955]y4是or9、n(r10)2、sh或s‑。[1956]实施例97.一种具有式(a‑4e)、式(a‑4f)、式(a‑4g)、式(a‑4h)、式(a‑4i)、式(a‑4j)、式(a‑4k)、式(a‑4l)、式(a‑4m)、式(a‑4n)、式(a‑4o)或式(a‑4p)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：[1957]r1、r1a、r3、r3a、r6和r6a是如实施例94中定义的；[1958]y3是or9、n(r10)2、sh或s‑，以及[1959]y4是or9、n(r10)2、sh或s‑。[1960]实施例98.一种具有式(b‑4)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：r1、r1a、r3a、r5、r6a、y3和y4是如实施例94中定义的。[1961]实施例99.一种具有式(b‑4a)、式(b‑4b)、式(b‑4c)或式(b‑4d)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：[1962]r1、r1a、r3a、r5和r6a是如实施例94中定义的；[1963]y3是or9、n(r10)2、sh或s‑，以及[1964]y4是or9、n(r10)2、sh或s‑。[1965]实施例100.一种具有式(b‑4e)、式(b‑4f)、式(b‑4g)或式(b‑4h)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：[1966]r1、r1a和r5是如实施例94中定义的；[1967]y3是or10、n(r10)2、sh或s‑，以及[1968]y4是or10、n(r10)2、sh或s‑。[1969]实施例101.一种具有式(c‑4)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：r1、r1a、r3、r5a、r6、y3和y4是如实施例94中定义的。[1970]实施例102.一种具有式(c‑4a)、式(c‑4b)、式(c‑4c)或式(c‑4d)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：[1971]r1、r1a、r3、r5a和r6是如实施例94中定义的；[1972]y3是or10、n(r10)2、sh或s‑，以及[1973]y4是or10、n(r10)2、sh或s‑。[1974]实施例103.一种具有式(c‑4e)、式(c‑4f)、式(c‑4g)或式(c‑4h)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：[1975]r1、r1a和r5a是如实施例94中定义的；[1976]y3是or10、n(r10)2、sh或s‑，以及[1977]y4是or10、n(r10)2、sh或s‑。[1978]实施例104.一种具有式(d‑4)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：r1、r1a、r5、r5a、y3和y4是如实施例94中定义的。[1979]实施例105.一种具有式(d‑4a)、式(d‑4b)、式(d‑4c)或式(d‑4d)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：[1980]r1、r1a、r5和r5a是如实施例94中定义的；[1981]y3是or10、n(r10)2、sh或s‑，以及[1982]y4是or10、n(r10)2、sh或s‑。[1983]实施例106.一种具有式(e‑4)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：r1、r1a、r3、r3a、r4、r4a、r5和r7是如实施例94中定义的。[1984]实施例107.一种具有式(e‑4a)或式(e‑4b)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：[1985]r1、r1a、r3、r3a、r4、r4a、r5和r7是如实施例94中定义的；[1986]以及[1987]y3是or10、n(r10)2、sh或s‑。[1988]实施例108.一种具有式(f‑4)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：r1、r1a、r1b、r3、r3a、r4、r4a、r5和r7是如实施例94中定义的。[1989]实施例109.具有式(f‑4a)、式(f‑4b)、式(f‑4c)、或式(f‑4d)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：[1990]r1、r1a、r1b、r3、r3a、r4、r4a、r5和r7是如实施例94中定义的；[1991]以及[1992]每个y3独立地选自：or10、n(r10)2、sh和s‑。[1993]实施例110.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中r1是[1994]实施例111.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中r1a是[1995]实施例112.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中r1b是[1996]实施例113.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中r1是[1997]实施例114.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中r1a是[1998]实施例115.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中r1b是[1999]实施例116.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中r1是[2000]其中r20是‑l1r15。[2001]实施例117.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中r1a是[2002]其中r21是‑l1r15。[2003]实施例118.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中r1b是[2004]其中r21是‑l1r15。[2005]实施例119.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中r1是其中r20是‑l1r15。[2006]实施例120.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中r1a是其中r21是‑l1r15。[2007]实施例121.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中r1b是其中r21是‑l1r15。[2008]实施例122.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中r1是且r1a是其中r20是l1r15且r21是h。[2009]实施例123.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中r1是且r1a是其中r20是h且r21是l1r15。[2010]实施例124.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中r1是且r1a是其中r20是l1r15且r21是l1r15。[2011]实施例125.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中r1是且r1a是其中r20是l1r15且r21是h。[2012]实施例126.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中r1是且r1a是其中r20是h且r21是l1r15。[2013]实施例127.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中r1是且r1a是其中r20是l1r15且r21是l1r15。[2014]实施例128.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中r1是且r1a是其中r20是h且r21是l1r15。[2015]实施例129.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中r1是且r1a是其中r20是l1r15且r21是h。[2016]实施例130.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中r1是且r1a是其中r20是l1r15且r21是l1r15。[2017]实施例131.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中r1是且r1a是其中r20是h且r21是l1r15。[2018]实施例132.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中r1是且r1a是其中r20是l1r15且r21是h。[2019]实施例133.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中r1是且r1a是其中r20是l1r15且r21是l1r15。[2020]实施例134.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中r1是且r1a是其中r20是l1r15且r21是h。[2021]实施例135.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中r1是且r1a是其中r20是h且r21是l1r15。[2022]实施例136.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中r1是且r1a是其中r20是l1r15且r21是l1r15。[2023]实施例137.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中r1是r1b是且r1a是其中r20是l1r15且每个r21是h。[2024]实施例138.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中r1是r1b是且r1a是其中r20是h，r1b的r21是l1r15且r1a的r21是h。[2025]实施例139.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中r1是r1b是且r1a是其中r20是h，r1b的r21是h且r1a的r21是l1r15。[2026]实施例140.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中r1a是[2027]其中r21是h且r3、r3a、r5或r5a之一是‑ol1r15。[2028]实施例141.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中r1b是[2029]其中r21是h且r3、r3a、r5或r5a之一是‑ol1r15。[2030]实施例142.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中r1是[2031]其中r20是h且r3、r3a、r5或r5a之一是‑ol1r15。[2032]实施例143.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中r1a是其中r21是h且r3、r3a、r5或r5a之一是‑ol1r15。[2033]实施例144.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中r1b是其中r21是h且r3、r3a、r5或r5a之一是‑ol1r15。[2034]实施例145.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中r1是且r1a是其中r20是h，r21是h且r3、r3a、r5或r5a之一是‑ol1r15。[2035]实施例146.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中r1是且r1a是其中r20是h，r21是h且r3、r3a、r5或r5a之一是‑ol1r15。[2036]实施例147.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中r1是且r1a是其中r20是h，r21是h且r3、r3a、r5或r5a之一是‑ol1r15。[2037]实施例148.如实施例76至109中任一项所述的化合物，其中r1是且r1a是是‑oh、f或‑nh2。[2057]实施例158.如实施例76至139或实施例151至155中任一项所述的化合物，其中：r3是‑oh或f。[2058]实施例159.如实施例76至139或实施例151至155中任一项所述的化合物，其中：r3a是‑oh、f或‑nh2。[2059]实施例160.如实施例76至139或实施例151至155中任一项所述的化合物，其中：r3a是‑oh或f。[2060]实施例161.如实施例76至139或实施例151至155中任一项所述的化合物，其中：r5是‑oh、f或‑nh2。[2061]实施例162.如实施例76至139或实施例151至155中任一项所述的化合物，其中：r5是‑oh或f。[2062]实施例163.如实施例76至139或实施例151至155中任一项所述的化合物，其中：r5a是‑oh、f或‑nh2。[2063]实施例164.如实施例76至139或实施例151至155中任一项所述的化合物，其中：r5a是‑oh或f。[2064]实施例165.如实施例76至139或实施例151至155中任一项所述的化合物，其中当存在时：[2065]r2、r2a、r4、r4a、r6、r6a、r7和r7a各自是h；[2066]r3是‑oh，且[2067]r3a是f。[2068]实施例166.如实施例76至139或实施例151至155中任一项所述的化合物，其中当存在时：[2069]r2、r2a、r4、r4a、r6、r6a、r7和r7a各自是h；[2070]r3是f，且[2071]r3a是‑oh。[2072]实施例167.如实施例76至139或实施例151至155中任一项所述的化合物，其中当存在时：[2073]r2、r2a、r4、r4a、r6、r6a、r7和r7a各自是h；[2074]r3是f，且[2075]r3a是f。[2076]实施例168.如实施例76至139或实施例151至155中任一项所述的化合物，其中当存在时：[2077]r2、r2a、r4、r4a、r6、r6a、r7和r7a各自是h；[2078]r3是‑oh，且[2079]r3a是‑oh。[2080]实施例169.如实施例76至139或实施例151至155中任一项所述的化合物，其中当存在时：[2081]r2、r2a、r4、r4a、r6、r6a、r7和r7a各自是h；[2082]r3a是‑oh，且[2083]r5是f。[2084]实施例170.如实施例76至139或实施例151至155中任一项所述的化合物，其中当存在时：[2085]r2、r2a、r4、r4a、r6、r6a、r7和r7a各自是h；[2086]r3a是f，且[2087]r5是‑oh。[2088]实施例171.如实施例76至139或实施例151至155中任一项所述的化合物，其中当存在时：[2089]r2、r2a、r4、r4a、r6、r6a、r7和r7a各自是h；[2090]r3a是f，且[2091]r5是f。[2092]实施例172.如实施例76至139或实施例151至155中任一项所述的化合物，其中当存在时：[2093]r2、r2a、r4、r4a、r6、r6a、r7和r7a各自是h；[2094]r3a是‑oh，且[2095]r5是‑oh。[2096]实施例173.如实施例76至139或实施例151至155中任一项所述的化合物，其中当存在时：[2097]r2、r2a、r4、r4a、r6、r6a、r7和r7a各自是h；[2098]r3是‑oh，且[2099]r5a是f。[2100]实施例174.如实施例76至139或实施例151至155中任一项所述的化合物，其中当存在时：[2101]r2、r2a、r4、r4a、r6、r6a、r7和r7a各自是h；[2102]r3是f，且[2103]r5a是‑oh。[2104]实施例175.如实施例76至139或实施例151至155中任一项所述的化合物，其中当存在时：[2105]r2、r2a、r4、r4a、r6、r6a、r7和r7a各自是h；[2106]r3是f，且[2107]r5a是f。[2108]实施例176.如实施例76至139或实施例151至155中任一项所述的化合物，其中当存在时：[2109]r2、r2a、r4、r4a、r6、r6a、r7和r7a各自是h；[2110]r3是‑oh，且[2111]r5a是‑oh。[2112]实施例177.如实施例76至139或实施例151至155中任一项所述的化合物，其中当存在时：[2113]r2、r2a、r4、r4a、r6、r6a、r7和r7a各自是h；[2114]r5是‑oh，且[2115]r5a是f。[2116]实施例178.如实施例76至139或实施例151至155中任一项所述的化合物，其中当存在时：[2117]r2、r2a、r4、r4a、r6、r6a、r7和r7a各自是h；[2118]r5是f，且[2119]r5a是‑oh。[2120]实施例179.如实施例76至139或实施例151至155中任一项所述的化合物，其中当存在时：[2121]r2、r2a、r4、r4a、r6、r6a、r7和r7a各自是h；[2122]r5是f，且[2123]r5a是f。[2124]实施例180.如实施例76至139或实施例151至155中任一项所述的化合物，其中当存在时：[2125]r2、r2a、r4、r4a、r6、r6a、r7和r7a各自是h；[2126]r5是‑oh，且[2127]r5a是‑oh。[2128]实施例181.如实施例76至139或实施例151至155中任一项所述的化合物，其中：[2129]r3是‑oh或f；[2130]r3a是‑oh或f；[2131]r5是‑oh或f；[2132]r5a是‑oh或f；[2133]r6是h，且[2134]r6a是h。[2135]实施例182.如实施例76至139或实施例151至155中任一项所述的化合物，其中：[2136]r3是h、‑oh或f；[2137]r3a是h、‑och3、‑oh或f；[2138]r5是‑oh或f；[2139]r4、r4a、r6、r6a、r7、r7a是h，且[2140]r6a是h。[2141]实施例183.如实施例76至182中任一项所述的化合物，其中：[2142]l1是‑c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑**、‑[2143]c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mo(ch2)m‑**、‑[2144]c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑**、‑[2145]c(＝o)oc(r12)2(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑**、‑[2146]c(＝o)o(ch2)mnr8c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)mo(ch2)m‑**、‑[2147]c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)mo(ch2)mc(＝o)‑**、‑[2148]c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o)x4c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mo(ch2)m‑**、‑c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑**、‑[2149]c(＝o)o(ch2)mx6c(＝o)x1x2c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)m‑**、‑[2150](ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑**、‑[2151](ch2)m(choh)(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m**、‑[2152]c(＝o)x6c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑**、‑[2153]c(＝o)x4c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mo(ch2)m‑**、‑[2154]c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑**、‑[2155]c(＝o)o(ch2)mx6c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑**、或‑[2156]c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)m‑**，[2157]其中l1的**指示与r15的附接点；且[2158]其中r11、r12、x1、x2、m和n是如实施例94中定义的。[2159]实施例184.如实施例76至183中任一项所述的化合物，其中：[2160]l1是是[2161]实施例185.一种具有式(a)的化合物，其选自：[2162][2163][2164][2165]实施例186.一种具有式(a)的化合物，其选自：[2166][2167][2168][2169][2170][2171]实施例187.一种具有式(b)的化合物，其选自：[2172][2173][2174]缀合方法[2175]本发明提供了将接头‑药物部分与抗体或抗体片段缀合以产生抗体药物缀合物(也称为免疫缀合物)的各种方法。[2176]用于形成具有式(i)的免疫刺激抗体缀合物的一般反应方案示出在以下方案1中：[2177]方案1[2178][2179]其中：rg2是反应性基团，其与相容的r15基团反应以形成相应的r115基团(这些基团在表5中示出)。d、r15、l、ab、y、m、n和r115是如本文定义的。[2180]方案2进一步说明了该通用方法，其中所述抗体包含与r15基团(如本文所定义)反应的反应性基团(rg2)，以经由r115基团(如本文所定义)将接头‑药物部分与所述抗体共价附接。仅出于说明目的，方案2显示了具有四个rg2基团的抗体。[2181]方案2[2182][2183]在一个方面，接头‑药物部分经由抗体中修饰的半胱氨酸残基与抗体缀合(参见例如wo2014/124316)。方案3说明了该方法，其中由抗体中工程化的半胱氨酸残基产生的游离硫醇基团与r15基团(其中r15为马来酰亚胺)反应，以经由r115基团(其中r115为琥珀酰亚胺环)将接头‑药物部分与所述抗体共价附接。仅出于说明目的，方案3显示了具有四个游离硫醇基团的抗体。[2184]方案3[2185][2186]在另一个方面，接头‑药物部分经由抗体中赖氨酸残基与抗体缀合。方案4说明了该方法，其中来自抗体中赖氨酸残基的游离胺基基团与r15基团(其中r15为nhs酯、五氟苯基或四氟苯基)反应，以经由r115基团(其中r115是酰胺)将接头‑药物部分与所述抗体共价附接。仅出于说明目的，方案4显示了具有四个胺基基团的抗体。[2187]方案4[2188][2189]在另一个方面，经由在抗体的天然存在的二硫键处形成肟桥而将接头‑药物部分与抗体缀合。通过首先通过还原抗体的链间二硫键并通过使用1,3‑二卤代丙酮(例如1,3‑二氯丙酮)再桥联来形成酮桥，从而形成肟桥。随后与包含羟胺的接头‑药物部分反应，从而形成肟键(肟桥)，所述肟键将接头‑药物部分与所述抗体附接(参见例如wo2014/083505)。方案5说明了这种方法。[2190]方案5[2191][2192]在又另一个方面，通过将含有丝氨酸残基的肽标签(例如s6、ybbr或a1标签)插入抗体序列中，从而将接头‑药物部分与抗体缀合，如bioconjugatechemistry[生物缀合化学],2015,26,2554‑2562中所述的。这些标签可作为4’‑磷酸泛肽亚基转移酶(pptase)的底物，其中pptase在翻译后修饰丝氨酸残基，以共价附接衍生自辅酶a(coa)或coa类似物的接头。所述接头包含侧链酮，所述侧链酮随后与包含羟胺的接头‑药物部分反应，从而形成将接头‑药物部分与所述抗体附接的肟键。方案6说明了这种方法。[2193]方案6[2194][2195]本发明的dc‑sign免疫缀合物[2196]本发明提供了dc‑sign免疫缀合物，也称为抗体药物缀合物，其中抗dc‑sign抗体或其功能片段经由接头与sting的激动剂偶联。本发明的dc‑sign免疫缀合物可以将有效剂量的sting激动剂递送至dc‑sign 细胞，例如树突细胞(dc)和/或巨噬细胞。在一些实施例中，本发明的dc‑sign免疫缀合物可将有效剂量的sting激动剂递送至驻留肿瘤的抗原呈递细胞，例如肿瘤驻留dc和/或巨噬细胞，从而刺激表达dc‑sign的细胞的活化并触发肿瘤中包括肿瘤特异性t细胞活化的免疫应答。dc‑sign免疫缀合物还可以将有效剂量的sting激动剂递送至淋巴组织驻留和外周组织驻留、表达dc‑sign的细胞，包括树突细胞和巨噬细胞。将dc‑sign免疫缀合物递送至表达dc‑sign但不位于肿瘤中的细胞也刺激表达dc‑sign的细胞的活化并触发免疫应答。[2197]在一个方面，本发明的抗dc‑sign抗体、抗原结合片段或它们的功能等效物通过接头经由共价附接与一种或多种作为干扰素基因刺激因子(sting)受体的激动剂的化合物连接。[2198]在一个方面，本发明的抗dc‑sign抗体、抗原结合片段或它们的功能等效物通过接头经由共价附接与一种或多种作为结合干扰素基因刺激因子(sting)受体的环二核苷酸的化合物连接。[2199]在一个方面，本发明的抗dc‑sign抗体、抗原结合片段或它们的功能等效物通过接头经由共价附接与一种或多种作为干扰素基因刺激因子(sting)受体的激动剂的环二核苷酸的化合物连接。[2200]在一个方面，本发明的抗dc‑sign免疫缀合物包含如本文所述的一个或多个药物部分(d)。[2201]在一个方面，本发明的抗dc‑sign免疫缀合物包含一个或多个药物部分(d)，其中所述药物部分(d)是与干扰素基因刺激因子(sting)受体结合并且包含一个或多个能够与一个或多个接头(l)形成共价键的反应性部分的化合物。[2202]在一个方面，本发明的抗dc‑sign免疫缀合物包含一个或多个药物部分(d)，其中所述药物部分(d)是与干扰素基因刺激因子(sting)受体结合并且包含一个或多个能够与一个或多个接头(l)形成共价键的反应性部分的化合物，其中接头(l)是可切割接头。[2203]在一个方面，本发明的抗dc‑sign免疫缀合物包含一个或多个药物部分(d)，其中所述药物部分(d)是与干扰素基因刺激因子(sting)受体结合并且包含一个或多个能够与一个或多个接头(l)形成共价键的反应性部分的二核苷酸。[2204]在一个方面，本发明的抗dc‑sign免疫缀合物包含一个或多个药物部分(d)，其中所述药物部分(d)是与干扰素基因刺激因子(sting)受体结合并且包含一个或多个能够与一个或多个接头(l)形成共价键的反应性部分的二核苷酸，其中接头(l)是可切割接头。[2205]在一个方面，本发明的抗dc‑sign免疫缀合物包含一个或多个药物部分(d)，其中所述药物部分(d)是与干扰素基因刺激因子(sting)受体结合并且包含一个或多个能够与一个或多个接头(l)形成共价键的反应性部分的环二核苷酸。[2206]在一个方面，本发明的抗dc‑sign免疫缀合物包含一个或多个药物部分(d)，其中所述药物部分(d)是与干扰素基因刺激因子(sting)受体结合并且包含一个或多个能够与一个或多个接头(l)形成共价键的反应性部分的环二核苷酸，其中接头(l)是可切割接头。[2207]在一个方面，本发明提供了一种具有式(i)的免疫缀合物：[2208]ab—(l—(d)m)nꢀꢀ(式(i))[2209]其中：[2210]ab是抗dc‑sign抗体或其片段；[2211]l是包含一个或多个切割元件的接头；[2212]d是与干扰素基因刺激因子(sting)受体结合的化合物；[2213]m是从1至8的整数；并且[2214]n是从1‑20的整数。[2215]在另一个方面，本发明提供了一种具有式(ii)的免疫缀合物：[2216]ab—(l—d)nꢀꢀ(式(ii))[2217]其中：[2218]ab是抗dc‑sign抗体或其片段；[2219]l是包含一个或多个切割元件的接头；[2220]d是与干扰素基因刺激因子(sting)受体结合的化合物；[2221]以及[2222]n是从1‑20的整数。[2223]在另一个方面，本发明提供了一种具有式(i)的免疫缀合物：[2224]ab—(l—(d)m)nꢀꢀ(式(i))[2225]其中：[2226]ab是抗dc‑sign抗体或其片段；[2227]l是包含两个或多个切割元件的接头；[2228]d是与干扰素基因刺激因子(sting)受体结合的化合物；[2229]m是从1至8的整数；并且[2230]n是从1‑20的整数。[2231]在式(i)或式(ii)的实施例中，d是干扰素基因刺激因子(sting)受体的激动剂。[2232]在式(i)或式(ii)的实施例中，d是与干扰素基因刺激因子(sting)受体结合的环二核苷酸。[2233]在式(i)或式(ii)的实施例中，d是作为干扰素基因刺激因子(sting)受体的激动剂的环二核苷酸。[2234]在一个方面，本发明的dc‑sign免疫缀合物包含如本文所述的一个或多个药物部分(d)。[2235]在一个方面，本发明的抗dc‑sign免疫缀合物包含一个或多个药物部分(d)，其中所述药物部分(d)是与干扰素基因刺激因子(sting)受体结合并且包含一个或多个能够与接头形成共价键的反应性部分的化合物。[2236]在一个方面，本发明的dc‑sign免疫缀合物包含一个或多个药物部分(d)，其中所述药物部分(d)是与干扰素基因刺激因子(sting)受体结合并且包含一个或多个能够与接头形成共价键的反应性部分的化合物，其中接头(l)是可切割接头。[2237]在一个方面，本发明的dc‑sign免疫缀合物包含一个或多个药物部分(d)，其中所述药物部分(d)是与干扰素基因刺激因子(sting)受体结合并且包含一个或多个能够与接头形成共价键的反应性部分的二核苷酸。[2238]在一个方面，本发明的dc‑sign免疫缀合物包含一个或多个药物部分(d)，其中所述药物部分(d)是与干扰素基因刺激因子(sting)受体结合并且包含一个或多个能够与接头形成共价键的反应性部分的二核苷酸，其中接头(l)是可切割接头。[2239]在一个方面，本发明的dc‑sign免疫缀合物包含一个或多个药物部分(d)，其中所述药物部分(d)是与干扰素基因刺激因子(sting)受体结合并且包含一个或多个能够与接头形成共价键的反应性部分的环二核苷酸。[2240]在一个方面，本发明的dc‑sign免疫缀合物包含一个或多个药物部分(d)，其中所述药物部分(d)是与干扰素基因刺激因子(sting)受体结合并且包含一个或多个能够与接头形成共价键的反应性部分的环二核苷酸，其中接头(l)是可切割接头。[2241]如本文所使用的，术语“切割产物”是指与接头的片段连接的药物部分(d)，其中所述片段包含一种或多种接头组分(lc)。切割产物是在从ab—(l—(d)m)n切割接头(l)时形成的，其中接头(l)的片段保持附接于药物部分(d)。[2242]在一个实施例中，本发明的dc‑sign免疫缀合物包含式(i)：[2243]ab—(l—(d)m)nꢀꢀ(式(i))[2244]其中：[2245]ab是抗dc‑sign抗体或其功能片段；[2246]l是包含一个或多个切割元件的接头；[2247]d是具有针对sting受体的激动剂活性的药物部分；[2248]m是从1至8的整数；并且[2249]n是从1至20的整数。[2250]在一个实施例中，本发明的dc‑sign免疫缀合物包含式(i)：[2251]ab—(l—(d)m)nꢀꢀ(式(i))[2252]其中：[2253]ab是抗dc‑sign抗体或其功能片段；[2254]l是接头；[2255]d是与sting受体结合的药物部分；[2256]m是从1至8的整数；并且[2257]n是从1至20的整数；[2258]并且其中从dc‑sign免疫缀合物释放的d或其切割产物具有sting激动剂活性。[2259]在一个实施例中，本发明的dc‑sign免疫缀合物包含式(i)：[2260]ab—(l—(d)m)nꢀꢀ(式(i))[2261]其中：[2262]ab是抗dc‑sign抗体或其功能片段；[2263]l是接头；[2264]d是与sting受体结合的药物部分；[2265]m是从1至8的整数；并且[2266]n是从1至20的整数；[2267]其中所述dc‑sign免疫缀合物将d或其切割产物递送至所述ab靶向的细胞，并且其中d或其切割产物具有sting激动剂活性。[2268]在一个实施例中，本发明的dc‑sign免疫缀合物包含式(i)：[2269]ab—(l—(d)m)nꢀꢀ(式(i))[2270]其中：[2271]ab是抗dc‑sign抗体或其功能片段；[2272]l是包含一个或多个切割元件的接头；[2273]d是与sting受体结合的药物部分；[2274]m是从1至8的整数；并且[2275]n是从1至20的整数；[2276]并且其中所述dc‑sign免疫缀合物在所述ab靶向的细胞中释放d或其切割产物，并且其中d或其切割产物具有sting激动剂活性。[2277]在一个实施例中，本发明的dc‑sign免疫缀合物包含式(i)：[2278]ab—(l—(d)m)nꢀꢀ(式(i))[2279]其中：[2280]ab是抗dc‑sign抗体或其功能片段；[2281]l是包含一个或多个切割元件的接头；[2282]d是具有针对sting受体的激动剂活性的药物部分；[2283]m是从1至8的整数；并且[2284]n是从1至20的整数；[2285]其中所述dc‑sign免疫缀合物在所述ab靶向的细胞中释放d或其切割产物，并且其中d或其切割产物在所述细胞中具有sting激动剂活性。[2286]在一个实施例中，本发明的dc‑sign免疫缀合物包含式(i)：[2287]ab—(l—(d)m)nꢀꢀ(式(i))[2288]其中：[2289]ab是抗dc‑sign抗体或其功能片段；[2290]l是包含一个或多个切割元件的接头；[2291]d是与sting受体结合的药物部分；[2292]m是从1至8的整数；并且[2293]n是从1至20的整数；[2294]其中所述dc‑sign免疫缀合物与细胞表面上表达的dc‑sign特异性结合并被内化到所述细胞中，并且其中d或其切割产物从l切割并具有sting激动剂活性，如通过一种或多种选自以下的sting激动剂测定法确定的：干扰素刺激测定、hstingwt测定、thp1‑双重测定、tank结合激酶1(tbk1)测定、或干扰素‑γ‑诱导型蛋白(ip‑10)分泌测定。[2295]在一方面，本发明的dc‑sign免疫缀合物，所述dc‑sign免疫缀合物选自以下；[2296][2297][2298][2299][2300][2301][2302][2303][2304]其中：[2305]每个g1独立地选自其中g1的*指示与‑cr8r9‑的附接点；[2306]xa是c(＝o)‑、‑c(＝s)‑或‑c(＝nr11)‑且每个z1是nr12；[2307]xb是c，且每个z2是n；[2308]g2是其中g2的*指示与‑cr8ar9a‑的附接点；[2309]xc是c(＝o)‑、‑c(＝s)‑或‑c(＝nr11)‑且每个z3是nr12；[2310]xd是c，且每个z4是n；[2311]y1是‑o‑、‑s‑、‑s(＝o)‑、‑so2‑、‑ch2‑、或‑cf2‑；[2312]y2是‑o‑、‑s‑、‑s(＝o)‑、‑so2‑、‑ch2‑、或‑cf2‑；[2313]y3是oh、o‑、or10、n(r10)2、sr10、seh、se‑、bh3、sh或s‑；[2314]y4是oh、o‑、or10、n(r10)2、sr10、seh、se‑、bh3、sh或s‑；[2315]y5是‑ch2‑、‑nh‑、‑o‑或‑s；[2316]y6是‑ch2‑、‑nh‑、‑o‑或‑s；[2317]y7是o或s；[2318]y8是o或s；[2319]y9是‑ch2‑、‑nh‑、‑o‑或‑s；[2320]y10是‑ch2‑、‑nh‑、‑o‑或‑s；[2321]y11是‑o‑、‑s‑、‑s(＝o)‑、‑so2‑、‑ch2‑、或‑cf2‑；[2322]q是1、2或3；[2323]每个r1独立地是部分饱和的或芳香族单环杂环基或者部分饱和的或芳香族稠合双环杂环基，所述杂环基含有从5‑10个选自碳原子的环成员和1至5个杂原子，并且每个杂原子独立地选自o、n或s、或者其互变异构体，其中r1被独立地选自以下各项中的0、1、2、3或4个取代基取代：‑nhl1r115，f，cl，br，oh，sh，nh2，d，cd3，c1‑c6烷基，c1‑c6烷氧基烷基，c1‑c6羟基烷基，c3‑c8环烷基，具有1至2个独立地选自o、n和s的杂原子的3至6元杂环基，‑o(c1‑c6烷基)，‑o(c3‑c8环烷基)，‑s(c1‑c6烷基)，‑s(c1‑c6氨基烷基)，‑s(c1‑c6羟基烷基)，‑s(c3‑c8环烷基)，‑nh(c1‑c6烷基)，‑nh(c3‑c8环烷基)，‑n(c1‑c6烷基)2，‑n(c1‑c6烷基)(c3‑c8环烷基)，‑cn，‑p(＝o)(oh)2，‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑ch＝ch(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑nhc(o)(c1‑c6烷基)，‑nhc(o)(c3‑c8环烷基)，‑nhc(o)(苯基)，和‑n(c3‑c8环烷基)2；[2324]每个r1a独立地是部分饱和的或芳香族单环杂环基或者部分饱和的或芳香族稠合双环杂环基，所述杂环基含有从5‑10个选自碳原子的环成员和1至5个杂原子，并且每个杂原子独立地选自o、n或s、或其互变异构体，其中r1a被独立地选自以下各项中的0、1、2、3或4个取代基取代：‑nhl1r115，f，cl，br，oh，sh，nh2，d，cd3，c1‑c6烷基，c1‑c6烷氧基烷基，c1‑c6羟基烷基，c3‑c8环烷基，具有1至2个独立地选自o、n和s的杂原子的3至6元杂环基，‑o(c1‑c6烷基)，‑o(c3‑c8环烷基)，‑s(c1‑c6烷基)，‑s(c1‑c6氨基烷基)，‑s(c1‑c6羟基烷基)，‑s(c3‑c8环烷基)，‑nh(c1‑c6烷基)，‑nh(c3‑c8环烷基)，‑n(c1‑c6烷基)2，‑n(c1‑c6烷基)(c3‑c8环烷基)，‑cn，‑p(＝o)(oh)2，‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑ch＝ch(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑nhc(o)(c1‑c6烷基)，‑nhc(o)(c3‑c8环烷基)，‑nhc(o)(苯基)，和‑n(c3‑c8环烷基)2；[2325]每个r1b独立地是部分饱和的或芳香族单环杂环基或者部分饱和的或芳香族稠合双环杂环基，所述杂环基含有从5‑10个选自碳原子的环成员和1至5个杂原子，并且每个杂原子独立地选自o、n或s、或其互变异构体，其中r1b被独立地选自以下各项中的0、1、2、3或4个取代基取代：‑nhl1r115，f，cl，br，oh，sh，nh2，d，cd3，c1‑c6烷基，c1‑c6烷氧基烷基，c1‑c6羟基烷基，c3‑c8环烷基，具有1至2个独立地选自o、n和s的杂原子的3至6元杂环基，‑o(c1‑c6烷基)，‑o(c3‑c8环烷基)，‑s(c1‑c6烷基)，‑s(c1‑c6氨基烷基)，‑s(c1‑c6羟基烷基)，‑s(c3‑c8环烷基)，‑nh(c1‑c6烷基)，‑nh(c3‑c8环烷基)，‑n(c1‑c6烷基)2，‑n(c1‑c6烷基)(c3‑c8环烷基)，‑cn，‑p(＝o)(oh)2，‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑ch＝ch(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑nhc(o)(c1‑c6烷基)，‑nhc(o)(c3‑c8环烷基)，‑nhc(o)(苯基)，和‑n(c3‑c8环烷基)2；[2326]每个r2独立地选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r2的‑oc(o)o苯基和r2的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[2327]每个r3独立地选自由以下组成的组：‑ol1r115、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r3的‑oc(o)o苯基和r3的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[2328]每个r4独立地选自由以下组成的组：‑ol1r115、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r4的‑oc(o)o苯基和r4的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[2329]每个r5独立地选自由以下组成的组：‑ol1r115、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r5的‑oc(o)o苯基和r5的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[2330]每个r6独立地选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r6的‑oc(o)o苯基和r6的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[2331]每个r7独立地选自由以下组成的组：‑ol1r115、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r7的‑oc(o)o苯基和r7的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[2332]每个r8独立地选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r8的‑oc(o)o苯基和r8的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[2333]每个r9独立地选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r9的‑oc(o)o苯基和r9的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[2334]每个r2a选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r2a的‑oc(o)o苯基和r2a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[2335]每个r3a选自由以下组成的组：‑ol1r115、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r3a的‑oc(o)o苯基和r3a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[2336]每个r4a选自由以下组成的组：‑ol1r115、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r4a的‑oc(o)o苯基和r4a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[2337]每个r5a选自由以下组成的组：‑ol1r115、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r5a的‑oc(o)o苯基和r5a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[2338]每个r6a选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r6a的‑oc(o)o苯基和r6a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[2339]每个r7a选自由以下组成的组：‑ol1r115、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r7a的‑oc(o)o苯基和r7a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[2340]每个r8a选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r8a的‑oc(o)o苯基和r8的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[2341]每个r9a选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r9a的‑oc(o)o苯基和r9a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[2342]每个r10独立地选自由以下组成的组：h、c1‑c12烷基、c1‑c6杂烷基、‑(ch2ch2o)nch2ch2c(＝o)oc1‑c6烷基、和其中r10的c1‑c12烷基和c1‑c6杂烷基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：‑oh、c1‑c12烷氧基、‑s‑c(＝o)c1‑c6烷基、卤代、‑cn、c1‑c12烷基、‑o‑芳基、_o‑杂芳基、‑o‑环烷基、氧代、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基、‑oc(o)oc1‑c6烷基和c(o)oc1‑c6烷基，其中每个烷基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：c1‑c12烷基、o‑c1‑c12烷基、c1‑c12杂烷基、卤代、cn、oh、氧代、芳基、杂芳基、o‑芳基、o‑杂芳基、‑c(＝o)c1‑c12烷基、‑oc(＝o)c1‑c12烷基、‑c(＝o)oc1‑c12烷基、‑oc(＝o)oc1‑c12烷基、‑c(＝o)n(r11)‑c1‑c12烷基、‑n(r11)c(＝o)‑c1‑c12烷基；‑oc(＝o)n(r11)‑c1‑c12烷基、‑c(＝o)‑芳基、‑c(＝o)‑杂芳基、‑oc(＝o)‑芳基、‑c(＝o)o‑芳基、‑oc(＝o)‑杂芳基、‑c(＝o)o‑杂芳基、‑c(＝o)o‑芳基、‑c(＝o)o‑杂芳基、‑c(＝o)n(r11)‑芳基、‑c(＝o)n(r11)‑杂芳基、‑n(r11)c(o)‑芳基、‑n(r11)2c(o)‑芳基、‑n(r11)c(o)‑杂芳基、和s(o)2n(r11)‑芳基；[2343]每个r11独立地选自h和c1‑c6烷基；[2344]每个r12独立地选自h和c1‑c6烷基；[2345]r3和r6任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r3与r6连接时，所述o在r3位置处键合；[2346]r3a和r6a任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r3a与r6a连接时，所述o在r3a位置处键合；[2347]r2和r3任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r2与r3连接时，所述o在r3位置处键合；[2348]r2a和r3a任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r2a与r3a连接时，所述o在r3a位置处键合；[2349]r4和r3任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r4与r3连接时，所述o在r3位置处键合；[2350]r4a和r3a任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r4a与r3a连接时，所述o在r3a位置处键合；[2351]r5和r6任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r5与r6连接时，所述o在r5位置处键合；[2352]r5a和r6a任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r5a与r6a连接时，所述o在r5a位置处键合；[2353]r5和r7任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r5与r7连接时，所述o在r5位置处键合；[2354]r5a和r7a任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r5a与r7a连接时，所述o在r5a位置处键合；[2355]r8和r9任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基，以及[2356]r8a和r9a任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基，[2357]l1是接头；[2358]每个r115独立地是‑c(＝o)‑、‑on＝***、‑s‑、‑nhc(＝o)ch2‑***、‑s(＝o)2ch2ch2‑***、‑(ch2)2s(＝o)2ch2ch2‑***、‑nhs(＝o)2ch2ch2‑**、‑nhc(＝o)ch2ch2‑***、‑ch2nhch2ch2‑***、‑nhch2ch2‑***、、、、其中r115的***指示与ab的附接点；[2359]r13是h或甲基；[2360]r14是h、‑ch3或苯基；[2361]每个r110独立地选自h、c1‑c6烷基、f、cl、和‑oh；[2362]每个r111独立地选自h、c1‑c6烷基、f、cl、‑nh2、‑och3、‑och2ch3、‑n(ch3)2、‑cn、‑no2和‑oh；[2363]每个r112独立地选自h、c1‑6烷基、氟、被‑c(＝o)oh取代的苄氧基、被‑c(＝o)oh取代的苄基、被‑c(＝o)oh取代的c1‑4烷氧基和被‑c(＝o)oh取代的c1‑4烷基；[2364]ab是抗dc‑sign抗体或其片段；以及[2365]y是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，[2366]并且前提是，r1、r1a或r1b中的至少一个被‑nhl1r115取代，或者r3、r4、r5、r7、r3a、r4a、r5a或r7a中的至少一个是‑ol1r115。[2367]本发明的dc‑sign免疫缀合物的某些方面及实例是提供在额外的枚举型实施例的下列列表中。应认识到，每个实施例中指定的特征可以与其他指定特征组合以提供本发明的另外实施例。[2368]实施例188.所述具有式(aa‑a至aa‑f)、式(bb‑a至bb‑f)、式(cc‑a至cc‑f)、式(dd‑a至dd‑f)、式(ee‑a至ee‑h)或式(ff‑a至ff‑k)的dc‑sign免疫缀合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中l1是包含一种或多种切割元件的接头；[2369]实施例189.一种具有式(aa‑a至aa‑f)、式(bb‑a至bb‑f)、式(cc‑a至cc‑f)、式(dd‑a至dd‑f)、式(ee‑a至ee‑h)或式(ff‑a至ff‑k)的dc‑sign免疫缀合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，选自：[2370][2371][2372][2373][2374][2375][2376][2377][2378]其中y、ab、r1、r1a、r1b、r2、r2a、r3、r3a、r4、r4a、r5、r5a、r6、r6a、r7、r7a、r8、r8a、r9、r9a、y1、y2、y3、y4、y5、y6、y7、y8、y9、y10和y11是如以上对于具有式(aa‑a至aa‑f)、式(bb‑a至bb‑f)、式(cc‑a至cc‑f)、式(dd‑a至dd‑f)、式(ee‑a至ee‑h)和式(ff‑a至ff‑k)的缀合物定义的，并且前提是，r1、r1a或r1b中的至少一个被‑nhl1r115取代，或者r3、r4、r5、r7、r3a、r4a、r5a或r7a中的至少一个是‑ol1r115。[2379]实施例190.如实施例146所述的dc‑sign免疫缀合物，其中r1是嘧啶或嘌呤核酸碱基或其类似物、r1a是嘧啶或嘌呤核酸碱基或其类似物、且r1b是嘧啶或嘌呤核酸碱基或其类似物，其各自如具有式(aa‑a至aa‑f)、式(bb‑a至bb‑f)、式(cc‑a至cc‑f)、式(dd‑a至dd‑f)、式(ee‑a至ee‑h)和式(ff‑a至ff‑k)的免疫缀合物的r1、r1a或r1b中所述的被取代。[2380]实施例191.如实施例148所述的dc‑sign免疫缀合物，其选自：[2381][2382][2383][2384][2385][2386][2387][2388][2389]其中y、ab、r1、r1a、r1b、r2、r2a、r3、r3a、r4、r4a、r5、r5a、r6、r6a、r7、r7a、r8、r8a、r9、r9a、y1、y2、y3、y4、y5、y6、y7、y8、y9、y10和y11是如以上对于具有式(aa‑a至aa‑f)、式(bb‑a至bb‑f)、式(cc‑a至cc‑f)、式(dd‑a至dd‑f)、式(ee‑a至ee‑h)和式(ff‑a至ff‑k)的缀合物定义的，并且前提是，r1、r1a或r1b中的至少一个被‑nhl1r115取代，或者r3、r4、r5、r7、r3a、r4a、r5a或r7a中的至少一个是‑ol1r115。[2390]实施例192.具有式(aa‑a至aa‑f)、式(aa‑1a至aa‑1f)或式(aa‑2a至aa‑2f)的dc‑sign免疫缀合物，其中：[2391]r2和r2a是h；[2392]r3和r4中的一个是h，另一个选自由以下组成的组：‑ol1r115、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r3或r4的‑oc(o)o苯基和r3或r4的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[2393]r5和r5a是h；[2394]r6和r6a是h；[2395]r8、r9、r8a和r9a独立地是h或c1‑c6烷基，并且[2396]r3a和r4a中的一个是h，另一个选自由以下组成的组：‑ol1r115、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r3a和r4a的‑oc(o)o苯基和r3a或r4a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3，[2397]并且前提是，r1或r1a中的至少一个被‑nhl1r115取代，或者r3、r4、r3a或r4a中的至少一个是‑ol1r115。[2398]实施例193.具有式(aa‑a至aa‑f)、式(aa‑1a至aa‑1f)或式(aa‑2a至aa‑2f)的dc‑sign免疫缀合物，其中：[2399]y1和y2是o、ch2或s；[2400]y3是oh、o‑、or10、n(r10)2、sh或s‑；[2401]y4是oh、o‑、or10、n(r10)2、sh或s‑；[2402]y5和y6是o或s；[2403]y7和y8是o或s；[2404]y9和y10是o或s；[2405]r2、r2a、r6、r6a、r5和r5a是h[2406]r3a和r4a中的一个是h，另一个是‑ol1r115、h、oh或f；[2407]r3和r4中的一个是h，另一个是‑ol1r115、h、oh或f；以及[2408]r8a、r9a、r8和r9独立地选自h或c1‑c6烷基，[2409]并且前提是，r1或r1a中的至少一个被‑nhl1r115取代，或者r3、r4、r3a或r4a中的至少一个是‑ol1r115。[2410]实施例194.具有式(bb‑a至bb‑f)、式(bb‑1a至bb‑1f)或式(bb‑2a至bb‑2f)的dc‑sign免疫缀合物，其中：[2411]r2和r2a是h；[2412]r3a和r4a中的一个是h，另一个选自由以下组成的组：‑ol1r115、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r3a和r4a的‑oc(o)o苯基和r3a或r4a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[2413]r5a和r6a是h；[2414]r6和r4是h；[2415]r8、r9、r8a和r9a独立地是h或c1‑c6烷基，并且[2416]r5和r7中的一个是h，另一个选自由以下组成的组：‑ol1r115、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r5和r7的‑oc(o)o苯基和r5或r7的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3，[2417]并且前提是，r1或r1a中的至少一个被‑nhl1r115取代，或者r5、r7、r3a或r4a中的至少一个是‑ol1r115。[2418]实施例195.具有式(bb‑a至bb‑f)、式(bb‑1a至bb‑1f)或式(bb‑2a至bb‑2f)的dc‑sign免疫缀合物，其中：[2419]y1和y2是o、ch2或s；[2420]y3是oh、o‑、or10、n(r10)2、sh或s‑；[2421]y4是oh、o‑、or10、n(r10)2、sh或s‑；[2422]y5和y6是o或s；[2423]y7和y8是o或s；[2424]y9和y10是o或s；[2425]r2、r2a、r5a、r6a、r6和r4是h；[2426]r3a和r4a中的一个是h，另一个是‑ol1r115、h、oh或f；[2427]r5和r7中的一个是h，另一个是‑ol1r115、h、oh或f，以及[2428]r8a、r9a、r8和r9独立地选自h或c1‑c6烷基，[2429]并且前提是，r1或r1a中的至少一个被‑nhl1r115取代，或者r5、r7、r3a或r4a中的至少一个是‑ol1r115。[2430]实施例196.一种具有式(cc‑a至cc‑f)、式(cc‑1a至cc‑1f)或式(cc‑2a至cc‑2f)的dc‑sign免疫缀合物，其中：[2431]r2和r2a是h；[2432]r3和r4中的一个是h，另一个选自由以下组成的组：‑ol1r115、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r3和r4的‑oc(o)o苯基和r3或r4的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[2433]r4a和6a是h；[2434]r6和r5是h；[2435]r8、r9、r8a和r9a独立的是h或c1‑c6烷基；[2436]r5a和r7a中的一个是h，另一个选自由以下组成的组：‑ol1r115、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r5a和r7a的‑oc(o)o苯基和r5a或r7a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3，[2437]并且前提是，r1或r1a中的至少一个被‑nhl1r115取代，或者r5a、r7a、r3a或r4a中的至少一个是‑ol1r115。[2438]实施例197.一种具有式(cc‑a至cc‑f)、式(cc‑1a至cc‑1f)或式(cc‑2a至cc‑2f)的dc‑sign免疫缀合物，其中：[2439]y1和y2是o、ch2或s；[2440]y3是oh、o‑、or10、n(r10)2、sh或s‑；[2441]y4是oh、o‑、or10、n(r10)2、sh或s‑；[2442]y5和y6是o或s；[2443]y7和y8是o或s；[2444]y9和y10是o或s；[2445]r2、r2a、r4a、r6a、r6和r5是h；[2446]r3和r4中的一个是h，另一个是‑ol1r115、h、oh或f；[2447]r5a和r7a中的一个是h，另一个是‑ol1r115、h、oh或f，以及[2448]r8a、r9a、r8和r9独立地选自h或c1‑c6烷基，[2449]并且前提是，r1或r1a中的至少一个被‑nhl1r115取代，或者r5a、r7a、r3a或r4a中的至少一个是‑ol1r115。[2450]实施例198.一种具有式(dd‑a至dd‑f)、式(dd‑1a至dd‑1f)或式(dd‑2a至dd‑2f)的dc‑sign免疫缀合物，其中：[2451]r2和r2a是h；[2452]r5a和r7a中的一个是h，另一个选自由以下组成的组：‑ol1r115、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r5a和r7a的‑oc(o)o苯基和r5a或r7a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[2453]r4a和r6a是h；[2454]r6和r4是h；[2455]r8、r9、r8a和r9a独立地是h或c1‑c6烷基，并且[2456]r5和r7中的一个是h，另一个选自由以下组成的组：‑ol1r115、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r5和r7的‑oc(o)o苯基和r5或r7的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3，[2457]并且前提是，r1或r1a中的至少一个被‑nhl1r115取代，或者r5a、r7a、r5或r7中的至少一个是‑ol1r115。[2458]实施例199.一种具有式(dd‑a至dd‑f)、式(dd‑1a至dd‑1f)或式(dd‑2a至dd‑2f)的dc‑sign免疫缀合物，其中：[2459]y1和y2是o、ch2或s；[2460]y3是oh、o‑、or10、n(r10)2、sh或s‑；[2461]y4是oh、o‑、or10、n(r10)2、sh或s‑；[2462]y5和y6是o或s；[2463]y7和y8是o或s；[2464]y9和y10是o或s；[2465]r2、r2a、r4a、r6a、r6和r4是h；[2466]r5a和r7a中的一个是h，另一个是‑ol1r115、oh或f；[2467]r5和r7中的一个是h，另一个是‑ol1r115、h、oh或f，以及[2468]r8、r9、r8a和r9a独立地是h或c1‑c6烷基，[2469]并且前提是，r1或r1a中的至少一个被‑nhl1r115取代，或者r5a、r7a、r5或r7中的至少一个是‑ol1r115。[2470]实施例200.一种具有式(ee‑a至ee‑h)、式(ee‑1a至ee‑1h)或式(ee‑2a至ee‑2h)的dc‑sign免疫缀合物，其中：[2471]r2和r2a是h；[2472]r6和r6a是h；[2473]r7是h；[2474]r8、r9、r8a和r9a独立地是h或c1‑c6烷基，以及[2475]r3a和r4a中的一个是h，另一个选自由以下组成的组：‑ol1r115、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r3a和r4a的‑oc(o)o苯基和r3a或r4a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[2476]r3和r4中的一个是h，另一个选自由以下组成的组：‑ol1r115、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r3和r4的‑oc(o)o苯基和r3或r4的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3，以及[2477]r5和r7中的一个是h，另一个选自由以下组成的组：‑ol1r115、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r5和r7的‑oc(o)o苯基和r5或r7的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3，[2478]并且前提是，r1或r1a中的至少一个被‑nhl1r115取代，或者r3a、r4a、r3、r4、r5或r7中的至少一个是‑ol1r115。[2479]实施例201.一种具有式(ee‑a至ee‑h)、式(ee‑1a至ee‑1h)或式(ee‑2a至ee‑2h)的dc‑sign免疫缀合物，其中：[2480]y1和y2是o、ch2或s；[2481]y3是oh、o‑、or10、n(r10)2、sh或s‑；[2482]y5是o或s；[2483]y7是o或s；[2484]y9是o或s；[2485]r2、r2a、r5、r6a、r6和r7是h；[2486]r3a、r4a中的一个是h，另一个是‑ol1r115、h、oh、och3或f；[2487]r3、r4中的一个是h，另一个是‑ol1r115、h、oh、och3或f；[2488]r5和r7中的一个是h，另一个是‑ol1r115、h、oh、och3或f，以及[2489]r8、r9、r8a和r9a独立地是h或c1‑c6烷基，[2490]并且前提是，r1或r1a中的至少一个被‑nhl1r115取代，或者r3a、r4a、r3、r4、r5或r7中的至少一个是‑ol1r115。[2491]实施例202.一种具有式(ff‑a至ff‑k)、式(ff‑1a至ff‑1k)或式(ff‑2a至ff‑2k)的dc‑sign免疫缀合物，其中：[2492]r2和r2a是h；[2493]每个r6和r6a是h；[2494]r5a和r7是h；[2495]r8、r9、r8a和r9a独立地是h或c1‑c6烷基，以及[2496]r3a和r4a中的一个是h，另一个选自由以下组成的组：‑ol1r115、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r3a和r4a的‑oc(o)o苯基和r3a或r4a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[2497]r3和r4中的一个是h，另一个选自由以下组成的组：‑ol1r115、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r3和r4的‑oc(o)o苯基和r3或r4的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3，以及[2498]r5选自由以下组成的组：‑ol1r115、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r5的‑oc(o)o苯基和r5的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3，[2499]并且前提是，r1、r1a或r1b中的至少一个被‑nhl1r115取代，或者r3a、r4a、r3、r4、r5或r7中的至少一个是‑ol1r115。[2500]实施例203.一种具有式(ff‑a至ff‑k)、式(ff‑1a至ff‑1k)或式(ff‑2a至ff‑2k)的dc‑sign免疫缀合物，其中：[2501]y1和y2是o、ch2或s；[2502]每个y3独立地是oh、o‑、or10、n(r10)2、sh或s‑；[2503]每个y5独立地是o或s；[2504]每个y7独立地是o或s；[2505]每个y9独立地是o或s；[2506]y11是o、ch2或s；[2507]r2、r2a、r6、r6a、r5a、和r7a是h；[2508]r3a和r4a中的一个是h，另一个是‑ol1r115、h、oh、och3或f；[2509]r3和r4中的一个是h，另一个是‑ol1r115、h、oh、och3或f；[2510]r5和r7中的一个是h，另一个是‑ol1r115、h、oh、och3或f，以及[2511]r8、r9、r8a和r9a独立地是h或c1‑c6烷基，[2512]并且前提是，r1、r1a或r1b中的至少一个被‑nhl1r115取代，或者r3a、r4a、r3、r4、r5或r7中的至少一个是‑ol1r115。[2513]实施例204.一种具有式(aa‑a至aa‑f)、式(bb‑a至bb‑f)、式(cc‑a至cc‑f)、式(dd‑a至dd‑f)、式(ee‑a至ee‑h)、式(ff‑a至ff‑k)的dc‑sign免疫缀合物或如实施例146至161中任一项所述的免疫缀合物，其中：[2514]r1是[2515]其中：r1被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f，cl，br，oh，sh，nh2，d，cd3，c1‑c6烷基，c1‑c6烷氧基烷基，c1‑c6羟基烷基，c3‑c8环烷基，具有1至2个独立地选自o、n和s的杂原子的3至6元杂环基，‑o(c1‑c6烷基)，‑o(c3‑c8环烷基)，‑s(c1‑c6烷基)，‑s(c1‑c6氨基烷基)，‑s(c1‑c6羟基烷基)，‑s(c3‑c8环烷基)，‑nh(c1‑c6烷基)，‑nh(c3‑c8环烷基)，‑n(c1‑c6烷基)2，‑n(c1‑c6烷基)(c3‑c8环烷基)，‑cn，‑p(＝o)(oh)2，‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑ch＝ch(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑nhc(o)(c1‑c6烷基)，‑nhc(o)(c3‑c8环烷基)，‑nhc(o)(苯基)，和‑n(c3‑c8环烷基)2，[2516]以及[2517]每个r200独立地选自h和l1r115；[2518]r1a是是[2519]其中：r1a被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f，cl，br，oh，sh，nh2，d，cd3，c1‑c6烷基，c1‑c6烷氧基烷基，c1‑c6羟基烷基，c3‑c8环烷基，具有1至2个独立地选自o、n和s的杂原子的3至6元杂环基，‑o(c1‑c6烷基)，‑o(c3‑c8环烷基)，‑s(c1‑c6烷基)，‑s(c1‑c6氨基烷基)，‑s(c1‑c6羟基烷基)，‑s(c3‑c8环烷基)，‑nh(c1‑c6烷基)，‑nh(c3‑c8环烷基)，‑n(c1‑c6烷基)2，‑n(c1‑c6烷基)(c3‑c8环烷基)，‑cn，‑p(＝o)(oh)2，‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑ch＝ch(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑nhc(o)(c1‑c6烷基)，‑nhc(o)(c3‑c8环烷基)，‑nhc(o)(苯基)，和‑n(c3‑c8环烷基)2，[2520]以及[2521]每个r210独立地选自h和l1r115，[2522]以及[2523]r1b是是[2524]其中：r1b被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f，cl，br，oh，sh，nh2，d，cd3，c1‑c6烷基，c1‑c6烷氧基烷基，c1‑c6羟基烷基，c3‑c8环烷基，具有1至2个独立地选自o、n和s的杂原子的3至6元杂环基，‑o(c1‑c6烷基)，‑o(c3‑c8环烷基)，‑s(c1‑c6烷基)，‑s(c1‑c6氨基烷基)，‑s(c1‑c6羟基烷基)，‑s(c3‑c8环烷基)，‑nh(c1‑c6烷基)，‑nh(c3‑c8环烷基)，‑n(c1‑c6烷基)2，‑n(c1‑c6烷基)(c3‑c8环烷基)，‑cn，‑p(＝o)(oh)2，‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑ch＝ch(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑nhc(o)(c1‑c6烷基)，‑nhc(o)(c3‑c8环烷基)，‑nhc(o)(苯基)，和‑n(c3‑c8环烷基)2，[2525]以及[2526]每个r210独立地选自h和l1r115。[2527]实施例205.一种dc‑sign免疫缀合物，其选自：[2528][2529][2530][2531][2532][2533][2534][2535]其中：[2536]y1是‑o‑、‑s‑、‑s(＝o)‑、‑so2‑、‑ch2‑、或‑cf2‑；[2537]y2是‑o‑、‑s‑、‑s(＝o)‑、‑so2‑、‑ch2‑、或‑cf2‑；[2538]y3是oh、o‑、or10、n(r10)2、sh或s‑；[2539]y4是oh、o‑、or10、n(r10)2、sh或s‑；[2540]y7是o或s；[2541]y8是o或s；[2542]y11是‑o‑、‑s‑、‑s(＝o)‑、‑so2‑、‑ch2‑、或‑cf2‑；[2543]r1是[2544]其中：r1被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f，cl，br，oh，sh，nh2，d，cd3，c1‑c6烷基，c1‑c6烷氧基烷基，c1‑c6羟基烷基，c3‑c8环烷基，具有1至2个独立地选自o、n和s的杂原子的3至6元杂环基，‑o(c1‑c6烷基)，‑o(c3‑c8环烷基)，‑s(c1‑c6烷基)，‑s(c1‑c6氨基烷基)，‑s(c1‑c6羟基烷基)，‑s(c3‑c8环烷基)，‑nh(c1‑c6烷基)，‑nh(c3‑c8环烷基)，‑n(c1‑c6烷基)2，‑n(c1‑c6烷基)(c3‑c8环烷基)，‑cn，‑p(＝o)(oh)2，‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑ch＝ch(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑nhc(o)(c1‑c6烷基)，‑nhc(o)(c3‑c8环烷基)，‑nhc(o)(苯基)，和‑n(c3‑c8环烷基)2，[2545]以及[2546]每个r200独立地选自h和l1r115[2547]r1a是是是[2548]其中：r1a被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f，cl，br，oh，sh，nh2，d，cd3，c1‑c6烷基，c1‑c6烷氧基烷基，c1‑c6羟基烷基，c3‑c8环烷基，具有1至2个独立地选自o、n和s的杂原子的3至6元杂环基，‑o(c1‑c6烷基)，‑o(c3‑c8环烷基)，‑s(c1‑c6烷基)，‑s(c1‑c6氨基烷基)，‑s(c1‑c6羟基烷基)，‑s(c3‑c8环烷基)，‑nh(c1‑c6烷基)，‑nh(c3‑c8环烷基)，‑n(c1‑c6烷基)2，‑n(c1‑c6烷基)(c3‑c8环烷基)，‑cn，‑p(＝o)(oh)2，‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑ch＝ch(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑nhc(o)(c1‑c6烷基)，‑nhc(o)(c3‑c8环烷基)，‑nhc(o)(苯基)，和‑n(c3‑c8环烷基)2，[2549]以及[2550]每个r210独立地选自h和l1r115，[2551]r1b是是是[2552]其中：r1b被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f，cl，br，oh，sh，nh2，d，cd3，c1‑c6烷基，c1‑c6烷氧基烷基，c1‑c6羟基烷基，c3‑c8环烷基，具有1至2个独立地选自o、n和s的杂原子的3至6元杂环基，‑o(c1‑c6烷基)，‑o(c3‑c8环烷基)，‑s(c1‑c6烷基)，‑s(c1‑c6氨基烷基)，‑s(c1‑c6羟基烷基)，‑s(c3‑c8环烷基)，‑nh(c1‑c6烷基)，‑nh(c3‑c8环烷基)，‑n(c1‑c6烷基)2，‑n(c1‑c6烷基)(c3‑c8环烷基)，‑cn，‑p(＝o)(oh)2，‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑ch＝ch(ch2)1‑10c(＝o)oh，‑nhc(o)(c1‑c6烷基)，‑nhc(o)(c3‑c8环烷基)，‑nhc(o)(苯基)，和‑n(c3‑c8环烷基)2，[2553]以及[2554]每个r210独立地选自h和l1r115；[2555]每个r2独立地选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r2的‑oc(o)o苯基和r2的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[2556]每个r3独立地选自由以下组成的组：‑ol1r115、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r3的‑oc(o)o苯基和r3的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[2557]每个r4独立地选自由以下组成的组：‑ol1r115、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r4的‑oc(o)o苯基和r4的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[2558]每个r5独立地选自由以下组成的组：‑ol1r115、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r5的‑oc(o)o苯基和r5的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[2559]每个r6独立地选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r6的‑oc(o)o苯基和r6的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[2560]每个r7独立地选自由以下组成的组：‑ol1r115、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r7的‑oc(o)o苯基和r7的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[2561]r2a选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r2a的‑oc(o)o苯基和r2a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[2562]r3a选自由以下组成的组：‑ol1r115、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r3a的‑oc(o)o苯基和r3a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[2563]r4a选自由以下组成的组：‑ol1r115、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r4a的‑oc(o)o苯基和r4a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[2564]r5a选自由以下组成的组：‑ol1r115、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r5a的‑oc(o)o苯基和r5a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[2565]r6a选自由以下组成的组：h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r6a的‑oc(o)o苯基和r6a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[2566]r7a选自由以下组成的组：‑ol1r115、h、‑oh、f、cl、br、i、d、cd3、cn、n3、c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑op(＝o)(oh)2、‑o(ch2)1‑10c(＝o)oh、‑o(ch2)1‑10p(＝o)(oh)2、‑oc(o)o苯基、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)苯基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基，其中r7a的‑oc(o)o苯基和r7a的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基、c2‑c6炔基、c1‑c6卤代烷基、c2‑c6卤代烯基、c2‑c6卤代炔基、‑o(c1‑c6烷基)、‑o(c2‑c6烯基)、‑o(c2‑c6炔基)、‑oc(o)oc1‑c6烷基、‑oc(o)oc2‑c6烯基、‑oc(o)oc2‑c6炔基、‑oc(o)c1‑c6烷基、‑oc(o)c2‑c6烯基和‑oc(o)c2‑c6炔基的c1‑c6烷基、c2‑c6烯基和c2‑c6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：f、cl、br、i、oh、cn、和n3；[2567]每个r10独立地选自由以下组成的组：h、c1‑c12烷基、‑(ch2ch2o)nch2ch2c(＝o)oc1‑c6烷基、和其中所述r10的c1‑c12烷基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：‑oh、c1‑c12烷氧基、‑s‑c(＝o)c1‑c6烷基和c(o)oc1‑c6烷基；[2568]r3和r6任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r3与r6连接时，所述o在r3位置处键合；[2569]r3a和r6a任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r3a与r6a连接时，所述o在r3a位置处键合；[2570]r2和r3任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r2与r3连接时，所述o在r3位置处键合；[2571]r2a和r3a任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r2a与r3a连接时，所述o在r3a位置处键合；[2572]r4和r3任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r4与r3连接时，所述o在r3位置处键合；[2573]r4a和r3a任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r4a与r3a连接时，所述o在r3a位置处键合；[2574]r5和r6任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r5与r6连接时，所述o在r5位置处键合；[2575]r5a和r6a任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r5a与r6a连接时，所述o在r5a位置处键合；[2576]r5和r7任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r5与r7连接时，所述o在r5位置处键合，以及[2577]r5a和r7a任选地连接以形成c1‑c6亚烷基、c2‑c6亚烯基、c2‑c6亚炔基、‑o‑c1‑c6亚烷基、‑o‑c2‑c6亚烯基、‑o‑c2‑c6亚炔基，使得当r5a与r7a连接时，所述o在r5a位置处键合；[2578]l1是‑c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑**、‑[2579]c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mo(ch2)m‑**、[2580]‑c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑**、[2581]‑c(＝o)oc(r12)2(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑**、[2582]‑c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)mo(ch2)m‑**、[2583]‑c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)mo(ch2)mc(＝o)‑**、[2584]‑c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o)x4c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mo(ch2)m‑**、‑c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑**、[2585]‑c(＝o)x4c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mo(ch2)m‑**、[2586]‑c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑**、‑c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)x2c(＝o)(ch2)m‑**、[2587]‑c(＝o)o(ch2)mx6c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑**、[2588]‑c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)m‑**、‑c(＝o)o(ch2)mx6c(＝o)(ch2)m‑**、[2589]‑c(＝o)o(ch2)mx6c(＝o)(ch2)mo(ch2)m‑**、‑c(＝o)o(ch2)mx6c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑**、[2590]‑c(＝o)o(ch2)mx6c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)mo(ch2)m‑**、[2591]‑c(＝o)o(ch2)mx6c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)mo(ch2)mc(＝o)‑**、[2592]‑c(＝o)o(ch2)mx6c(＝o)x4c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mo(ch2)m‑**、[2593]‑c(＝o)x4c(＝o)x6(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mo(ch2)m‑**、[2594]‑c(＝o)(ch2)mx6c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑**、‑c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)m‑**、[2595]‑c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑**、[2596]‑c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)mx3(ch2)m‑**、[2597]‑c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)m‑**、[2598]‑c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑**、[2599]‑c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mx3(ch2)m‑**、[2600]‑c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o))x5c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mx3(ch2)m‑**、[2601]‑c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)m‑**、[2602]‑c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)mx3(ch2)m‑**、[2603]‑c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5(ch2)mx3(ch2)m‑**、[2604]‑c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5((ch2)mo)n(ch2)m‑**、[2605]‑c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑**、[2606]‑c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mx3(ch2)m‑**、[2607]‑c(＝o)o((ch2)mo)n(ch2)mnr11c(＝o)x5((ch2)mo)n(ch2)mx3(ch2)m‑**、‑c(＝o)o((ch2)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r10)2、sh或s‑，以及[2730]y4是or9、n(r10)2、sh或s‑。[2731]实施例208.一种dc‑sign免疫缀合物，其选自：[2732][2733][2734][2735][2736][2737]其中：ab、y、r1、r1a、r3、r3a、r6和r6a是如实施例205中定义的；[2738]y3是or9、n(r10)2、sh或s‑，以及[2739]y4是or9、n(r10)2、sh或s‑。[2740]实施例209.一种免疫缀合物，其选自：[2741][2742]其中：ab、y、r1、r1a、r3、r3a、r5、r6a、y3和y4是如实施例205中定义的。[2743]实施例210.一种dc‑sign免疫缀合物，其选自：[2744][2745][2746]其中：ab、y、r1、r1a、r3a、r5和r6a是如实施例205中定义的；[2747]y3是or9、n(r10)2、sh或s‑，以及[2748]y4是or9、n(r10)2、sh或s‑。[2749]实施例211.一种dc‑sign免疫缀合物，其选自：[2750][2751][2752]其中：ab、y、r1、r1a和r5是如实施例205中定义的；[2753]y3是or9、n(r10)2、sh或s‑，以及[2754]y4是or9、n(r10)2、sh或s‑。[2755]实施例212.一种dc‑sign免疫缀合物，其选自：[2756][2757]其中：ab、y、r1、r1a、r3、r5a、r6、r6a、y3和y4是如实施例205中定义的。[2758]实施例213.一种dc‑sign免疫缀合物，其选自：[2759][2760][2761]其中：ab、y、r1、r1a、r3、r5a、r6和r6a是如实施例205中定义的；[2762]y3是or9、n(r10)2、sh或s‑，以及[2763]y4是or9、n(r10)2、sh或s‑。[2764]实施例214.一种dc‑sign免疫缀合物，其选自：[2765][2766][2767]其中：ab、y、r1、r1a、r5a和r6a是如实施例205中定义的；[2768]y3是or9、n(r10)2、sh或s‑，以及[2769]y4是or9、n(r10)2、sh或s‑。[2770]实施例215.一种dc‑sign免疫缀合物，其选自：[2771][2772]其中：ab、y、r1、r1a、r5、r5a、y3和y4是如实施例205中定义的。[2773]实施例216.一种dc‑sign免疫缀合物，其选自：[2774][2775][2776][2777]其中：ab、y、r1、r1a、r5和r5a是如实施例205中定义的；[2778]y3是or9、n(r10)2、sh或s‑，以及[2779]y4是or9、n(r10)2、sh或s‑。[2780]实施例217.一种dc‑sign免疫缀合物，其选自：[2781][2782][2783]其中：ab、y、r1、r1a、r3、r3a、r4、r4a、r5、r7和y3是如实施例205中定义的。[2784]实施例218.一种dc‑sign免疫缀合物，其选自：[2785][2786][2787][2788]其中：ab、y、r1、r1a、r3、r3a、r4、r4a、r5、r7和y3是如实施例205中定义的；[2789]且y3是or9、n(r10)2、sh或s‑。[2790]实施例219.一种dc‑sign免疫缀合物，其选自：[2791][2792][2793][2794][2795]其中：ab、y、r1、r1a、r1b、r3、r3a、r4、r4a、r5、r7和y3是如实施例205中定义的，[2796]实施例220.一种dc‑sign免疫缀合物，其选自：[2797][2798][2799][2800]其中：ab、y、r1、r1a、r1b、r3、r3a、r4、r4a、r5和r7是如实施例205中定义的，且每个y3独立地选自：or10、n(r10)2、sh和s‑。[2801]实施例221.一种dc‑sign免疫缀合物，其选自：[2802][2803][2804][2805]其中：ab、y、r1、r1a、r1b、r3、r3a、r4、r4a、r5和r7是如实施例205中定义的，且每个y3独立地选自：or10、n(r10)2、sh和s‑。[2806]实施例222.一种dc‑sign免疫缀合物，其选自：[2807][2808][2809][2810]其中：ab、y、r1、r1a、r1b、r3、r3a、r4、r4a、r5和r7是如实施例205中定义的，且每个y3独立地选自：or10、n(r10)2、sh和s‑。[2811]实施例223.一种dc‑sign免疫缀合物，其选自：[2812][2813][2814][2815]其中：ab、y、r1、r1a、r1b、r3、r3a、r4、r4a、r5和r7是如实施例205中定义的，且每个y3独立地选自：or10、n(r10)2、sh和s‑。[2816]实施例224.如实施例188至223中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中r1是[2817]实施例225.如实施例188至223中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中r1a是[2818]实施例226.如实施例188至223中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中r1b是[2819]实施例227.如实施例188至223中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中r1是[2820]实施例228.如实施例188至223中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中r1a是[2821]实施例229.如实施例188至223中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中r1b是[2822]实施例230.如实施例188至223中任一项所述的化合物，其中r1是其中r200是‑l1r115。[2823]实施例231.如实施例188至223中任一项所述的化合物，其中r1a是其中r210是‑l1r115。[2824]实施例232.如实施例188至223中任一项所述的化合物，其中r1b是其中r210是‑l1r115。[2825]实施例233.如实施例188至223中任一项所述的化合物，其中r1是其中r200是‑l1r115。[2826]实施例234.如实施例188至223中任一项所述的化合物，其中r1a是其中r210是‑l1r115。[2827]实施例235.如实施例188至223中任一项所述的化合物，其中r1b是其中r210是‑l1r115。[2828]实施例236.如实施例188至223中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中r1是和r1a是其中r200是l1r115且r210是h。[2829]实施例237.如实施例188至223中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中r1是和r1a是其中r200是h且r210是l1r115。[2830]实施例238.如实施例188至223中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中r1是和r1a是其中r200是l1r115且r210是l1r115。[2831]实施例239.如实施例188至223中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中r1是和r1a是其中r200是l1r115且r210是h。[2832]实施例240.如实施例188至223中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中r1是和r1a是其中r200是h且r210是l1r115。[2833]实施例241.如实施例188至223中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中r1是和r1a是其中r200是l1r115且r210是l1r115。[2834]实施例242.如实施例188至223中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中r1是和r1a是其中r200是h且r210是l1r115。[2835]实施例243.如实施例188至223中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中r1是和r1a是其中r200是l1r115且r210是h。[2836]实施例244.如实施例188至223中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中r1是和r1a是其中r200是l1r115且r210是l1r115。[2837]实施例245.如实施例188至223中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中r1是和r1a是其中r200是h且r210是l1r115。[2838]实施例246.如实施例188至223中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中r1是和r1a是其中r200是l1r115且r210是h。[2839]实施例247.如实施例188至223中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中r1是和r1a是其中r200是l1r115且r210是l1r115。[2840]实施例248.如实施例188至223中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中r1是和r1a是其中r200是l1r115且r210是h。[2841]实施例249.如实施例188至223中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中r1是和r1a是其中r200是h且r210是l1r115。[2842]实施例250.如实施例188至223中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中r1是和r1a是其中r200是l1r115且r210是l1r115。[2843]实施例251.如实施例188至223中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中r1是r1b是且r1a是其中r200是l1r115且每个r210是h。[2844]实施例252.如实施例188至223中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中r1是r1b是且r1a是其中r200是h，r1b的r210是l1r115且r1a的r21是h。[2845]实施例253.如实施例188至223中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中r1是r1b是且r1a是其中r200是h，r1b的r210是h且r1a的r210是l1r115。[2846]实施例254.如实施例188至223中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中r1是其中r200是h且r3、r3a、r5或r5a之一是‑ol1r115。[2847]实施例255.如实施例188至223中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中r1a是其中r210是h且r3、r3a、r5或r5a之一是‑ol1r115。[2848]实施例256.如实施例188至223中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中r1b是其中r210是h且r3、r3a、r5或r5a之一是‑ol1r115。[2849]实施例257.如实施例188至223中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中r1是其中r200是h且r3、r3a、r5或r5a之一是‑ol1r115。[2850]实施例258.如实施例188至223中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中r1a是其中r210是h且r3、r3a、r5或r5a之一是‑ol1r115。[2851]实施例259.如实施例188至223中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中r1b是其中r210是h且r3、r3a、r5或r5a之一是‑ol1r115。[2852]实施例260.如实施例188至223中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中[2853]r1是且r1a是其中r200是h，r210是h且r3、r3a、r5或r5a之一是‑ol1r115。[2854]实施例261.如实施例188至223中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中r1是和r1a是其中r200是h，r210是h且r3、r3a、r5或r5a之一是‑ol1r115。[2855]实施例262.如实施例188至223中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中r1是和r1a是其中r200是h，r210是h且r3、r3a、r5或r5a之一是‑ol1r115。[2856]实施例263.如实施例188至223中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中r1是和r1a是其中r200是h，r210是h且r3、r3a、r5或r5a之一是‑ol1r115。[2857]实施例264.如实施例188至223中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中r1是和r1a是其中r200是h，r210是h且r3、r3a、r5或r5a之一是‑ol1r115。[2858]实施例265.如实施例188至223中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中r1是r1b是且r1a是其中r200是h，r210是h且r3、r3a、r5或r5a之一是‑ol1r115。[2859]实施例266.如实施例188至266中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中：[2860]y3是oh、o‑、sh或s‑，且[2861]y4是oh、o‑、sh或s‑。[2862]实施例267.如实施例188至266中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中：[2863]y3是oh或o‑，且[2864]y4是oh或o‑。[2865]实施例268.如实施例188至266中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中：[2866]y3是sh或s‑，且[2867]y4是oh或o‑。[2868]实施例269.如实施例188至266中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中：[2869]y3是oh或o‑，且[2870]y4是sh或s‑。[2871]实施例270.如实施例188至266中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中：[2872]y3是sh或s‑，且[2873]y4是sh或s‑。[2874]实施例271.如实施例188至253或实施例267至271中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中：r2、r2a、r4、r4a、r6、r6a、r7和r7a各自是h。[2875]实施例272.如实施例188至253或实施例267至271中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中：r3是‑oh、f或‑nh2。[2876]实施例273.如实施例188至253或实施例267至271中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中：r3是‑oh或f。[2877]实施例274.如实施例188至253或实施例267至271中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中：r3a是‑oh、f或‑nh2。[2878]实施例275.如实施例188至253或实施例267至271中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中：r3a是‑oh或f。[2879]实施例276.如实施例188至253或实施例267至271中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中：r5是‑oh、f或‑nh2。[2880]实施例277.如实施例188至253或实施例267至271中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中：r5是‑oh或f。[2881]实施例278.如实施例188至253或实施例267至271中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中：r5a是‑oh、f或‑nh2。[2882]实施例279.如实施例188至253或实施例267至271中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中：r5a是‑oh或f。[2883]实施例280.如实施例188至253或实施例267至271中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中当存在时：[2884]r2、r2a、r4、r4a、r6、r6a、r7和r7a各自是h；[2885]r3是‑oh，且[2886]r3a是f。[2887]实施例281.如实施例188至253或实施例267至271中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中当存在时：[2888]r2、r2a、r4、r4a、r6、r6a、r7和r7a各自是h；[2889]r3是f，且[2890]r3a是‑oh。[2891]实施例282.如实施例188至253或实施例267至271中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中当存在时：[2892]r2、r2a、r4、r4a、r6、r6a、r7和r7a各自是h；[2893]r3是f，且[2894]r3a是f。[2895]实施例283.如实施例188至253或实施例267至271中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中当存在时：[2896]r2、r2a、r4、r4a、r6、r6a、r7和r7a各自是h；[2897]r3是‑oh，且[2898]r3a是‑oh。[2899]实施例284.如实施例188至253或实施例267至271中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中当存在时：[2900]r2、r2a、r4、r4a、r6、r6a、r7和r7a各自是h；[2901]r3a是‑oh，且[2902]r5是f。[2903]实施例285.如实施例188至253或实施例267至271中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中当存在时：[2904]r2、r2a、r4、r4a、r6、r6a、r7和r7a各自是h；[2905]r3a是f，且[2906]r5是‑oh。[2907]实施例286.如实施例188至253或实施例267至271中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中当存在时：[2908]r2、r2a、r4、r4a、r6、r6a、r7和r7a各自是h；[2909]r3a是f，且[2910]r5是f。[2911]实施例287.如实施例188至253或实施例267至271中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中当存在时：[2912]r2、r2a、r4、r4a、r6、r6a、r7和r7a各自是h；[2913]r3a是‑oh，且[2914]r5是‑oh。[2915]实施例288.如实施例188至253或实施例267至271中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中当存在时：[2916]r2、r2a、r4、r4a、r6、r6a、r7和r7a各自是h；[2917]r3是‑oh，且[2918]r5a是f。[2919]实施例289.如实施例188至253或实施例267至271中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中当存在时：[2920]r2、r2a、r4、r4a、r6、r6a、r7和r7a各自是h；[2921]r3是f，且[2922]r5a是‑oh。[2923]实施例290.如实施例188至253或实施例267至271中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中当存在时：[2924]r2、r2a、r4、r4a、r6、r6a、r7和r7a各自是h；[2925]r3是f，且[2926]r5a是f。[2927]实施例291.如实施例188至253或实施例267至271中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中当存在时：[2928]r2、r2a、r4、r4a、r6、r6a、r7和r7a各自是h；[2929]r3是‑oh，且[2930]r5a是‑oh。[2931]实施例292.如实施例188至253或实施例267至271中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中当存在时：[2932]r2、r2a、r4、r4a、r6、r6a、r7和r7a各自是h；[2933]r5是‑oh，且[2934]r5a是f。[2935]实施例293.如实施例188至253或实施例267至271中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中当存在时：[2936]r2、r2a、r4、r4a、r6、r6a、r7和r7a各自是h；[2937]r5是f，且[2938]r5a是‑oh。[2939]实施例294.如实施例188至253或实施例267至271中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中当存在时：[2940]r2、r2a、r4、r4a、r6、r6a、r7和r7a各自是h；[2941]r5是f，且[2942]r5a是f。[2943]实施例295.如实施例188至253或实施例267至271中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中当存在时：[2944]r2、r2a、r4、r4a、r6、r6a、r7和r7a各自是h；[2945]r5是‑oh，且[2946]r5a是‑oh。[2947]实施例296.如实施例188至253或实施例267至271中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中：[2948]r3是‑oh或f；[2949]r3a是‑oh或f；[2950]r5是‑oh或f；[2951]r5a是‑oh或f；[2952]r6是h，且[2953]r6a是h。[2954]实施例297.如实施例188至253或实施例267至271中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中：[2955]r3是h、‑oh或f；[2956]r3a是h、‑och3、‑oh或f；[2957]r5是‑oh或f；[2958]r4、r4a、r6、r6a、r7、r7a是h，且[2959]r6a是h。[2960]实施例298.如实施例188至298中任一项所述的dc‑sign免疫缀合物，其中：[2961]l1是‑c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑**、‑[2962]c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mo(ch2)m‑**、‑[2963]c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑**、‑[2964]c(＝o)oc(r12)2(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑**、‑[2965]c(＝o)o(ch2)mnr8c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)mo(ch2)m‑**、‑[2966]c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)mo(ch2)mc(＝o)‑**、‑[2967]c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o)x4c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mo(ch2)m‑**、‑c(＝o)o(ch2)mnr11c(＝o)x5c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)m‑**、‑[2968]c(＝o)o(ch2)mx6c(＝o)x1x2c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)m‑**、‑(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑**、‑(ch2)m(choh)(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m**、‑[2969]c(＝o)x6c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑**、‑[2970]c(＝o)x4c(＝o)nr11(ch2)mnr11c(＝o)(ch2)mo(ch2)m‑**、‑[2971]c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑**、‑[2972]c(＝o)o(ch2)mx6c(＝o)x1x2c(＝o)(ch2)m‑**、或‑[2973]c(＝o)(ch2)mnr11c(＝o)((ch2)mo)n(ch2)m‑**，[2974]其中l1的**指示与r115的附接点，并且[2975]其中r11、r12、x1、x2、m和n是如实施例205中定义的。[2976]实施例299.一种dc‑sign免疫缀合物，其选自：[2977][2978][2979][2980][2981][2982][2983][2984][2985][2986][2987][2988][2989][2990][2991][2992][2993][2994][2995]实施例300.一种dc‑sign免疫缀合物，其选自：[2996][2997][2998][2999][3000][3001][3002]2015048641、wo2015054039、wo2015073307、wo2015112626；美国专利公开号：us2014045242；和中国专利公开号：cn103739714，其内容通过引用整体并入本文中。[3009]在一些实施例中，所述抗dc‑sign抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)包含具有表8中所述的任何vh结构域的氨基酸序列的vh结构域。其他合适的抗dc‑sign抗体或抗体片段(例如抗原结合片段)可包括如下氨基酸，所述氨基酸已经突变但在vh结构域中与表8中描述的序列中描绘的vh区具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性。在某些实施例中，本公开还提供了特异性结合dc‑sign的抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)，其中这些抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)包含具有表8中列出的任一vhcdr的氨基酸序列的vhcdr。在具体实施例中，本发明提供了特异性结合dc‑sign的抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)，这些抗体或抗体片段包含一个、两个、三个、四个、五个或更多个具有表8中列出的任一vhcdr的氨基酸序列的vhcdr(或任选地，由其组成)。[3010]在一些实施例中，所述抗dc‑sign抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)包含具有表8中所述的任何vl结构域的氨基酸序列的vl结构域。其他合适的抗dc‑sign抗体或抗体片段(例如抗原结合片段)可包括如下氨基酸，所述氨基酸已经突变但在vl结构域中与表8中描述的序列中描绘的vl区具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性。本公开还提供了特异性结合dc‑sign的抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)，这些抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)包含具有表8中列出的任一vlcdr的氨基酸序列的vlcdr。具体地，本发明提供了特异性结合dc‑sign的抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)，这些抗体或抗体片段包含一个、两个、三个或更多个具有表8中列出的任一vlcdr的氨基酸序列的vlcdr(或任选地，由其组成)。[3011]表8.示例性抗dc‑sign单克隆抗体的序列[3012][3013][3014][3015][3016][3017][3018][3019][3020][3021][3022][3023][3024][3025][3026][3027][3028][3029][3030][3031][3032][3033][3034][3035][3036][3037][3038][3039][3040][3041][3042][3043][3044][3045][3046][3047][3048][3049][3050][3051][3052][3053][3054][3055][3056][3057][3058][3059][3060][3061][3062][3063]本文公开的其他抗dc‑sign抗体或抗体片段(例如抗原结合片段)包括如下氨基酸，所述氨基酸已经突变但在cdr区中与表8中描述的序列中描绘的cdr区具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性。在一些实施例中，其包括突变氨基酸序列，其中当与表8中描述的序列中描绘的cdr区相比时，cdr区中不超过1、2、3、4或5个氨基酸已经突变。[3064]本文还提供了编码特异性结合dc‑sign(例如表8中的核酸序列)的抗体及其抗原结合片段的vh、vl、全长重链和全长轻链的核酸序列。此类核酸序列可以针对哺乳动物细胞中的表达进行优化。[3065]本文公开的其他抗dc‑sign抗体包括如下那些抗体，其中这些氨基酸或编码这些氨基酸的核酸已经突变但与表8中描述的序列具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性。在一些实施例中，抗体或其抗原结合片段包括突变氨基酸序列，其中当与表8中描述的序列中描绘的可变区相比时，在可变区中不超过1、2、3、4或5个氨基酸已经突变，但同时基本上保持相同的治疗活性。[3066]由于每种提供的抗体与dc‑sign结合，因此vh、vl、全长轻链和全长重链序列(氨基酸序列和编码所述氨基酸序列的核苷酸序列)可以是“混合且匹配的”以产生本文披露的其他dc‑sign结合抗体。可以使用本领域已知的结合测定法(例如，elisa，实例中描述的测定法)测试这种“混合且匹配的”dc‑sign结合抗体。当链被混合且匹配时，来自特定vh/vl配对的vh序列应当用结构上相似的vh序列替换。来自特定全长重链/全长轻链配对的全长重链序列应当用结构上相似的全长重链序列替换。来自特定vh/vl配对的vl序列应当用结构上相似的vl序列替换。来自特定全长重链/全长轻链配对的全长轻链序列应当用结构上相似的全长轻链序列替换。[3067]因此，在一个实施例中，本发明提供了一种分离的单克隆抗体或其抗原结合区，所述单克隆抗体或其抗原结合区具有：重链可变区，所述重链可变区包含seqidno:10的氨基酸序列；以及轻链可变区，所述轻链可变区包含seqidno:21的氨基酸序列；其中所述抗体特异性结合dc‑sign。在一个实施例中，本发明提供了一种分离的单克隆抗体或其抗原结合区，所述单克隆抗体或其抗原结合区具有：重链可变区，所述重链可变区包含seqidno:34的氨基酸序列；以及轻链可变区，所述轻链可变区包含seqidno:45的氨基酸序列；其中所述抗体特异性结合dc‑sign。在一个实施例中，本发明提供了一种分离的单克隆抗体或其抗原结合区，所述单克隆抗体或其抗原结合区具有：重链可变区，所述重链可变区包含seqidno:55的氨基酸序列；以及轻链可变区，所述轻链可变区包含seqidno:64的氨基酸序列；其中所述抗体特异性结合dc‑sign。在另一个实施例中，本发明提供了(i)分离的单克隆抗体，所述单克隆抗体具有：包含seqidno:12、36或57中任一项的氨基酸序列的全长重链；和包含seqidno:23、47或66中任一项的氨基酸序列的全长轻链；或(ii)包含其抗原结合部分的功能性蛋白。[3068]在另一个实施例中，本披露提供了dc‑sign结合抗体，所述抗体包含如表8中所述的重链cdr1、cdr2和cdr3以及轻链cdr1、cdr2和cdr3，或其组合。所述抗体的vhcdr1的氨基酸序列在seqidno:1、4、5、7、25、28、29和31中显示。所述抗体的vhcdr2的氨基酸序列在seqidno:2、6、8、26、30和32中显示。所述抗体的vhcdr3的氨基酸序列在seqidno:3、9、27和33中显示。所述抗体的vlcdr1的氨基酸序列在seqidno:14、17、20、38、41和44中显示。所述抗体的vlcdr2的氨基酸序列在seqidno:15、18、39、和42中显示。所述抗体的vlcdr3的氨基酸序列在seqidno:16、19、40和43中显示。[3069]鉴于这些抗体中的每一种都可以与dc‑sign结合且抗原结合特异性主要由cdr1、cdr2和cdr3区提供，vhcdr1、cdr2和cdr3序列以及vlcdr1、cdr2和cdr3序列可以是“混合且匹配的”(即，来自不同抗体的cdr可以被混合且匹配)，但每种抗体必须含有vhcdr1、cdr2和cdr3以及vlcdr1、cdr2和cdr3以产生本文披露的其他dc‑sign结合分子。可以使用本领域已知的结合测定和实例中描述的那些结合测定(例如，elisa)来测试这种“混合且匹配的”dc‑sign结合抗体。当混合并匹配vhcdr序列时，来自特定vh序列的cdr1、cdr2和/或cdr3序列应当替换为一种或多种结构上相似的cdr序列。同样，当混合并匹配vlcdr序列时，来自特定vl序列的cdr1、cdr2和/或cdr3序列应当替换为一种或多种结构上相似的cdr序列。对于普通技术人员来说容易清楚的是，可以通过取代来自对于本披露单克隆抗体的本文所示cdr序列的具有结构相似序列的一个或多个vh和/或vlcdr区序列来产生新的vh和vl序列。[3070]因此，本披露提供了一种分离的单克隆抗体或其抗原结合区，所述分离的单克隆抗体或其抗原结合区包含：重链cdr1，所述重链cdr1包含选自由seqidno:1、25、49、74、88、111、138、153、178、203、227、244和264组成的组的氨基酸序列；重链cdr2，所述重链cdr2包含选自由seqidno:2、26、139、154、179、204、228和265组成的组的氨基酸序列；重链cdr3，所述重链cdr3包含seqidno:3、27、50、140、155、180、205、229、245和266的氨基酸序列；轻链cdr1，所述轻链cdr1包含选自由seqidno:14、38、59、94、166、191、216、253和277组成的组的氨基酸序列；轻链cdr2，所述轻链cdr2包含选自由seqidno:15、39、95、167、192、217、254和278组成的组的氨基酸序列；和轻链cdr3，所述轻链cdr3包含选自由seqidno:16、40、60、68、82、118、124、168、193、218、238、255和279组成的组的氨基酸序列；其中所述抗体特异性结合dc‑sign。[3071]在某些实施例中，特异性结合dc‑sign的抗体是表8中描述的抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)。[3072]在一些实施例中，特异性结合人dc‑sign的抗体包含：重链互补决定区1(hcdr1)，其包含seqidno:1的氨基酸序列；重链互补决定区2(hcdr2)，其包含seqidno:2的氨基酸序列；重链互补决定区3(hcdr3)，其包含seqidno:3的氨基酸序列；轻链互补决定区1(lcdr1)，其包含seqidno:14的氨基酸序列；轻链互补决定区2(lcdr2)，其包含seqidno:15的氨基酸序列；和轻链互补决定区3(lcdr3)，其包含seqidno:16的氨基酸序列。[3073]在一些实施例中，特异性结合人dc‑sign的抗体包含：hcdr1，其包含seqidno:4的氨基酸序列；hcdr2，其包含seqidno:2的氨基酸序列；hcdr3，其包含seqidno:3的氨基酸序列；lcdr1，其包含seqidno:14的氨基酸序列；lcdr2，其包含seqidno:15的氨基酸序列；以及lcdr3，其包含seqidno:16的氨基酸序列。[3074]在一些实施例中，特异性结合人dc‑sign的抗体包含：hcdr1，其包含seqidno:5的氨基酸序列；hcdr2，其包含seqidno:6的氨基酸序列；hcdr3，其包含seqidno:3的氨基酸序列；lcdr1，其包含seqidno:17的氨基酸序列；lcdr2，其包含seqidno:18的氨基酸序列；以及lcdr3，其包含seqidno:19的氨基酸序列。[3075]在一些实施例中，特异性结合人dc‑sign的抗体包含：hcdr1，其包含seqidno:7的氨基酸序列；hcdr2，其包含seqidno:8的氨基酸序列；hcdr3，其包含seqidno:9的氨基酸序列；lcdr1，其包含seqidno:20的氨基酸序列；lcdr2，其包含seqidno:18的氨基酸序列；以及lcdr3，其包含seqidno:16的氨基酸序列。[3076]在一些实施例中，特异性结合人dc‑sign的抗体包含：hcdr1，其包含seqidno:25的氨基酸序列；hcdr2，其包含seqidno:26的氨基酸序列；hcdr3，其包含seqidno:27的氨基酸序列；lcdr1，其包含seqidno:38的氨基酸序列；lcdr2，其包含seqidno:39的氨基酸序列；以及lcdr3，其包含seqidno:40的氨基酸序列。[3077]在一些实施例中，特异性结合人dc‑sign的抗体包含：hcdr1，其包含seqidno:28的氨基酸序列；hcdr2，其包含seqidno:26的氨基酸序列；hcdr3，其包含seqidno:27的氨基酸序列；lcdr1，其包含seqidno:38的氨基酸序列；lcdr2，其包含seqidno:39的氨基酸序列；以及lcdr3，其包含seqidno:40的氨基酸序列。[3078]在一些实施例中，特异性结合人dc‑sign的抗体包含：hcdr1，其包含seqidno:29的氨基酸序列；hcdr2，其包含seqidno:30的氨基酸序列；hcdr3，其包含seqidno:27的氨基酸序列；lcdr1，其包含seqidno:41的氨基酸序列；lcdr2，其包含seqidno:42的氨基酸序列；以及lcdr3，其包含seqidno:43的氨基酸序列。[3079]在一些实施例中，特异性结合人dc‑sign的抗体包含：hcdr1，其包含seqidno:31的氨基酸序列；hcdr2，其包含seqidno:32的氨基酸序列；hcdr3，其包含seqidno:33的氨基酸序列；lcdr1，其包含seqidno:44的氨基酸序列；lcdr2，其包含seqidno:42的氨基酸序列；以及lcdr3，其包含seqidno:40的氨基酸序列。[3080]在一些实施例中，特异性结合人dc‑sign的抗体包含：hcdr1，其包含seqidno:49的氨基酸序列；hcdr2，其包含seqidno:26的氨基酸序列；hcdr3，其包含seqidno:50的氨基酸序列；lcdr1，其包含seqidno:59的氨基酸序列；lcdr2，其包含seqidno:39的氨基酸序列；以及lcdr3，其包含seqidno:60的氨基酸序列。[3081]在一些实施例中，特异性结合人dc‑sign的抗体包含：hcdr1，其包含seqidno:51的氨基酸序列；hcdr2，其包含seqidno:26的氨基酸序列；hcdr3，其包含seqidno:50的氨基酸序列；lcdr1，其包含seqidno:59的氨基酸序列；lcdr2，其包含seqidno:39的氨基酸序列；以及lcdr3，其包含seqidno:60的氨基酸序列。[3082]在一些实施例中，特异性结合人dc‑sign的抗体包含：hcdr1，其包含seqidno:52的氨基酸序列；hcdr2，其包含seqidno:30的氨基酸序列；hcdr3，其包含seqidno:50的氨基酸序列；lcdr1，其包含seqidno:61的氨基酸序列；lcdr2，其包含seqidno:42的氨基酸序列；以及lcdr3，其包含seqidno:62的氨基酸序列。[3083]在一些实施例中，特异性结合人dc‑sign的抗体包含：hcdr1，其包含seqidno:53的氨基酸序列；hcdr2，其包含seqidno:32的氨基酸序列；hcdr3，其包含seqidno:54的氨基酸序列；lcdr1，其包含seqidno:63的氨基酸序列；lcdr2，其包含seqidno:42的氨基酸序列；以及lcdr3，其包含seqidno:60的氨基酸序列。[3084]在一些实施例中，所述特异性结合人dc‑sign的抗体包含含有seqidno:10的氨基酸序列的重链可变区，和含有seqidno21的氨基酸序列的轻链可变区。[3085]在一些实施例中，所述特异性结合人dc‑sign的抗体包含含有seqidno:34的氨基酸序列的重链，和含有seqidno45的氨基酸序列的轻链。[3086]在一些实施例中，所述特异性结合人dc‑sign的抗体包含含有seqidno:55的氨基酸序列的重链，和含有seqidno64的氨基酸序列的轻链。[3087]在一些实施例中，所述特异性结合人dc‑sign的抗体包含含有seqidno:34的氨基酸序列的重链，和含有seqidno70的氨基酸序列的轻链。[3088]在一些实施例中，所述特异性结合人dc‑sign的抗体包含含有seqidno:78的氨基酸序列的重链，和含有seqidno84的氨基酸序列的轻链。[3089]在一些实施例中，所述特异性结合人dc‑sign的抗体包含含有seqidno:90的氨基酸序列的重链，和含有seqidno99的氨基酸序列的轻链。[3090]在一些实施例中，所述特异性结合人dc‑sign的抗体包含含有seqidno:103的氨基酸序列的重链，和含有seqidno107的氨基酸序列的轻链。[3091]在一些实施例中，所述特异性结合人dc‑sign的抗体包含含有seqidno:114的氨基酸序列的重链，和含有seqidno120的氨基酸序列的轻链。[3092]在一些实施例中，所述特异性结合人dc‑sign的抗体包含含有seqidno:55的氨基酸序列的重链，和含有seqidno126的氨基酸序列的轻链。[3093]在一些实施例中，所述特异性结合人dc‑sign的抗体包含含有seqidno:78的氨基酸序列的重链，和含有seqidno130的氨基酸序列的轻链。[3094]在一些实施例中，所述特异性结合人dc‑sign的抗体包含含有seqidno:90的氨基酸序列的重链，和含有seqidno134的氨基酸序列的轻链。[3095]在一些实施例中，所述特异性结合人dc‑sign的抗体包含含有seqidno:145的氨基酸序列的重链，和含有seqidno149的氨基酸序列的轻链。[3096]在一些实施例中，所述特异性结合人dc‑sign的抗体包含含有seqidno:162的氨基酸序列的重链，和含有seqidno174的氨基酸序列的轻链。[3097]在一些实施例中，所述特异性结合人dc‑sign的抗体包含含有seqidno:187的氨基酸序列的重链，和含有seqidno199的氨基酸序列的轻链。[3098]在一些实施例中，所述特异性结合人dc‑sign的抗体包含含有seqidno:212的氨基酸序列的重链，和含有seqidno223的氨基酸序列的轻链。[3099]在一些实施例中，所述特异性结合人dc‑sign的抗体包含含有seqidno:234的氨基酸序列的重链，和含有seqidno240的氨基酸序列的轻链。[3100]在一些实施例中，所述特异性结合人dc‑sign的抗体包含含有seqidno:249的氨基酸序列的重链，和含有seqidno260的氨基酸序列的轻链。[3101]在一些实施例中，所述特异性结合人dc‑sign的抗体包含含有seqidno:273的氨基酸序列的重链，和含有seqidno284的氨基酸序列的轻链。[3102]在一些实施例中，所述特异性结合人dc‑sign的抗体包含含有seqidno:288的氨基酸序列的重链，和含有seqidno292的氨基酸序列的轻链。[3103]在一些实施例中，所述特异性结合人dc‑sign的抗体包含含有seqidno:298的氨基酸序列的重链，和含有seqidno284的氨基酸序列的轻链。[3104]在一些实施例中，本披露提供特异性结合人dc‑sign中表位的抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)。在一些实施例中，本披露提供了特异性结合人dc‑sign中的表位的抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)，其中所述表位包含seqidno:320‑323的氨基酸序列。[3105]在一些实施例中，本披露提供了特异性结合人dc‑sign而不是人l‑sign的抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)。例如，本披露提供了以相比于其对人l‑sign的亲和力的至少1倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少50倍、至少100倍、至少1,000倍的亲和力特异性结合人dc‑sign的抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)。[3106]一旦确定了抗原上的所需表位，就有可能例如使用本发明中所述的技术生成针对所述表位的抗体。可替代地，在发现过程中，抗体的产生和表征可以阐明关于所需表位的信息。根据该信息，然后可以竞争性地筛选抗体以结合相同的表位。实现该目的的方法是进行交叉竞争研究以找到彼此竞争性结合的抗体，例如抗体竞争结合抗原。在国际专利申请号wo2003/48731中描述了基于抗体的交叉竞争将这些抗体“分箱”的高通量方法。如本领域技术人员所理解的，实际上抗体可以特异性结合的任何东西都可以是表位。表位可包含抗体结合的那些残基。[3107]本发明还提供了抗dc‑sign抗体或其抗原结合片段，所述抗体或抗原结合片段在重链、轻链或重链和轻链两者的恒定区中包含修饰，其中特定氨基酸残基已突变成半胱氨酸，在本文中也称为“cysmab”或“cys”抗体。如本文中所讨论的，可以将药物部分缀合至抗体上的半胱氨酸残基，以位点特异性方式并控制药物部分的数量(“dar控制的”)。例如，在wo2014/124316中披露了出于位点特异性控制免疫缀合的目的对抗体进行的半胱氨酸修饰，所述文献通过引用整体并入本文。[3108]在一些实施例中，所述抗dc‑sign抗体已经在重链的位置152和/或375处被修饰，其中位置是根据eu编号系统定义的。即，所述修饰是e152c和/或s375c。在一些实施例中，所述抗dc‑sign抗体已经在重链的位置152处被修饰，其中位置是根据eu编号系统定义的。即，所述修饰是e152c。在一些实施例中，所述抗dc‑sign抗体已经在重链的位置375处被修饰，其中位置是根据eu编号系统定义的。即，所述修饰是s375c。在其他实施例中，所述抗dc‑sign抗体已经在重链的位置360处和κ轻链的位置107处被修饰，其中位置是根据eu编号系统定义的。即，所述修饰是k360c和k107c。[3109]本发明还提供了核酸序列，这些核酸序列编码特异性结合p‑钙粘着蛋白的抗体的vh、vl、全长重链和全长轻链。此类核酸序列可以针对哺乳动物细胞中的表达进行优化。[3110]对表位和结合相同表位的抗体的鉴定[3111]本发明还提供了特异性结合与表8中所述的抗dc‑sign抗体相同的表位、或与表8中所述的抗体交叉竞争的抗体和抗体片段(例如，抗原结合片段)。因此可以基于在dc‑sign结合测定(例如，经由biacore或本领域技术人员已知用于测量结合的测定)中与本发明的其他抗体交叉竞争(例如，以统计显著方式竞争性抑制其结合)的能力来鉴定另外的抗体和抗体片段(例如，抗原结合片段)。测试抗体抑制本发明的抗体和抗体片段(例如，抗原结合片段)与dc‑sign(例如，人dc‑sign)结合的能力表明，测试抗体可以与这种抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)竞争结合dc‑sign；根据非限制性理论，这种抗体可以结合与和其竞争的抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)相同或相关(例如，结构上相似或空间上接近或重叠)的dc‑sign蛋白上的表位。在某些实施例中，结合与表8中所述抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)相同的dc‑sign上的表位结合的抗体是人单克隆抗体或人源化单克隆抗体。可如本文所述那样制备和分离此类人单克隆抗体或人源化单克隆抗体。[3112]框架或fc区的修饰[3113]本文披露的抗体或抗体缀合物可以包含经修饰的抗体或其抗原结合片段，所述经修饰的抗体或其抗原结合片段在vh和/或vl内部包含对框架残基的修饰，例如以改善抗体/抗体缀合物的特性。[3114]在一些实施例中，进行所述框架修饰以降低抗体的免疫原性。例如，一种方法是将一个或多个框架残基“回复突变”成相应的种系序列。可以通过将抗体框架序列与衍生出抗体的种系序列进行比较来鉴定此类残基。为了使框架区序列“匹配”所希望的种系构型，可以通过例如定点诱变将残基“回复突变”成相应的种系序列。此类“回复突变的”抗体也旨在为本发明所涵盖。[3115]另一种类型的框架修饰包括使框架区内或甚至一个或多个cdr区内的一个或多个残基突变以去除t细胞表位，从而降低抗体的潜在免疫原性。此方法也称为“去免疫化”，并且在carr等人的美国专利公开号20030153043中有进一步详细描述。[3116]除了在框架或cdr区内进行的修饰之外或者作为在框架或cdr区内进行的修饰的替代方案，可以将本披露的抗体工程化以包含fc区内的修饰，通常是为了改变抗体的一种或多种功能特性，如血清半衰期、补体结合、fc受体结合和/或抗原依赖性细胞毒性。[3117]此外，本文披露的抗体可以经化学修饰(例如，一个或多个化学部分可以连接至抗体)或经修饰以改变其糖基化，从而再次改变抗体的一种或多种功能特性。以下更详细地描述了这些实施例中的每一个。[3118]在一个实施例中，修饰ch1的铰链区，使得铰链区中半胱氨酸残基的数目改变，例如增加或减少。该方法在bodmer等人的美国专利号5,677,425中进一步描述。改变ch1铰链区中半胱氨酸残基的数目，以便例如促进轻链和重链的组装或增加或降低抗体的稳定性。[3119]在一些实施例中，可用于本文披露的抗体缀合物的抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)包括经修饰或经工程化的抗体，例如经修饰以引入一个或多个半胱氨酸残基作为缀合至药物部分的位点的抗体(junutulajr等人：natbiotechnol[自然生物技术]2008,26:925‑932)。在一个实施例中，本发明提供了一种经修饰的抗体或其抗体片段，所述经修饰的抗体或其抗体片段包含在本文所述的位置处用半胱氨酸对一个或多个氨基酸的取代。用于半胱氨酸取代的位点是在抗体的恒定区中并且因此适用于多种抗体，并且选择位点以提供稳定且均质的缀合物。经修饰的抗体或片段可以具有两个或更多个半胱氨酸取代，并且这些取代可以与如本文所述的其他抗体修饰和缀合方法组合使用。用于将半胱氨酸插入在抗体的特定位置处的方法是本领域已知的，参见例如lyons等人,(1990)proteineng.[蛋白质工程],3:703‑708；wo2011/005481；wo2014/124316；wo2015/138615。在某些实施例中，经修饰的抗体或抗体片段包含在其选自以下位置的恒定区上用半胱氨酸对一个或多个氨基酸的取代：抗体或抗体片段的重链的位置117、119、121、124、139、152、153、155、157、164、169、171、174、189、205、207、246、258、269、274、286、288、290、292、293、320、322、326、333、334、335、337、344、355、360、375、382、390、392、398、400和422，并且其中位置是根据eu系统编号的。在一些实施例中，经修饰的抗体或抗体片段包含在其选自以下位置的恒定区上用半胱氨酸对一个或多个氨基酸的取代：抗体或抗体片段的轻链的位置107、108、109、114、129、142、143、145、152、154、156、159、161、165、168、169、170、182、183、197、199和203，其中位置是根据eu系统编号的，并且其中轻链是人κ轻链。在某些实施例中，经修饰的抗体或其抗体片段包含在其恒定区上用半胱氨酸对两个或更多个氨基酸的取代组合，其中组合包括在抗体重链的位置375、抗体重链的位置152、抗体重链的位置360、或抗体轻链的位置107处的取代，并且其中位置是根据eu系统编号的。在某些实施例中，经修饰的抗体或其抗体片段包含在其恒定区上用半胱氨酸对一个氨基酸的取代，其中取代是抗体重链的位置375、抗体重链的位置152、抗体重链的位置360、抗体轻链的位置107、抗体轻链的位置165或抗体轻链的位置159并且其中位置是根据eu系统编号的，并且其中轻链是κ链。[3120]在具体实施例中，经修饰的抗体或其抗体片段包含在其恒定区上用半胱氨酸对两个氨基酸的取代组合，其中所述修饰的抗体或其抗体片段在抗体重链的位置152和375处包含半胱氨酸，其中位置是根据eu系统编号的。[3121]在其他具体实施例中，经修饰的抗体或其抗体片段包含在抗体重链的位置360处用半胱氨酸对一个氨基酸的取代，且其中位置是根据eu系统编号的。[3122]在其他具体实施例中，经修饰的抗体或其抗体片段包含在抗体轻链的位置107处用半胱氨酸对一个氨基酸的取代并且其中位置是根据eu系统编号的，并且其中轻链是κ链。[3123]在另外的实施例中，可用于本文披露的抗体缀合物的抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)包括经修饰或工程化的抗体，如以下抗体，所述抗体经修饰以引入一个或多个其他反应性氨基酸(除半胱氨酸外)(包括pcl(吡咯啉‑羧基‑赖氨酸)、吡咯赖氨酸、肽标签(如s6、a1和ybbr标签)和非天然氨基酸)以替代天然序列的至少一个氨基酸，从而在抗体或抗原结合片段上提供用于与具有式(i)或其子式的药物部分缀合的反应位点。例如，可以修饰抗体或抗体片段以掺入pcl或吡咯赖氨酸(w.ou等人,(2011)pnas[美国国家科学院院刊]108(26),10437‑10442；wo2014124258)或非天然氨基酸(j.y.axup等人,procnatlacadsciusa[美国国家科学院院刊],109(2012),第16101‑16106页；审查参见c.c.liu和p.g.schultz(2010)annurevbiochem[生物化学年鉴]79,413‑444；c.h.kim等人,2013,curropinchembiol.[化学生物学研究现状]17,412‑419)作为与药物缀合的位点。类似地，可以将用于酶学缀合方法的肽标签引入到抗体中(stropp.等人,chembiol.[化学生物学]2013,20(2):161‑7；rabukad.,curropinchembiol.[化学生物学新见]2010年12月；14(6):790‑6；rabukad等人,natprotoc.[自然实验手册]2012,7(6):1052‑67)。另一个例子是使用4’‑磷酸泛酰巯基乙胺基转移酶(pptase)用于辅酶a类似物的缀合(wo2013184514；grünewaldj等人,bioconjugchem.[生物缀合物化学]2015年12月16日；26(12):2554‑62)。用于将此类经修饰或工程化的抗体与有效负载或接头‑有效负载组合缀合的方法是本领域已知的。[3124]在另一个实施例中，使抗体的fc铰链区突变以降低抗体的生物半衰期。更具体地，将一个或多个氨基酸突变引入到fc铰链片段的ch2‑ch3结构域界面区域中，使得抗体具有相对于天然fc铰链结构域spa结合而言受损的葡萄球菌蛋白质a(spa)结合。该方法在ward等人的美国专利号6,165,745中进一步详细描述。[3125]在又其他实施例中，通过用不同的氨基酸残基替换至少一个氨基酸残基来改变fc区，以改变抗体的效应子功能。例如，可以用不同的氨基酸残基替换一个或多个氨基酸，使得抗体对效应配体具有改变的亲和力，但保留亲本抗体的抗原结合能力。改变亲和力的效应配体可以是例如fc受体或补体的c1组分。该方法在例如winter等人的美国专利号5,624,821和5,648,260中得到描述。[3126]在另一个实施例中，选自氨基酸残基的一个或多个氨基酸可以用不同的氨基酸残基替换，使得抗体具有改变的c1q结合和/或降低或消除的补体依赖性细胞毒性(cdc)。该方法在例如idusogie等人的美国专利号6,194,551中得到描述。[3127]在另一个实施例中，改变一个或多个氨基酸残基，从而改变抗体固定补体的能力。例如，bodmer等人在pct公开wo94/29351中描述了这一方法。同种异型氨基酸残基包括但不限于：igg1、igg2、和igg3亚类的重链的恒定区以及κ同种型的轻链的恒定区，如jefferis等人,mabs.1:332‑338(2009)所述。[3128]在另外的施例中，修饰fc区以“沉默”所述抗体的效应子功能，例如，减少或消除抗体介导抗体依赖性细胞毒性(adcc)和/或抗体依赖性细胞吞噬作用(adcp)的能力。例如，可通过在抗体的fc区中引入突变来实现这一目标。本领域中已描述了此类突变：lala和n297a(strohl,w.,2009,curr.opin.biotechnol.[当前生物技术观点]卷20(6):685‑691)；和d265a(baudino等人,2008,j.immunol.[免疫学杂志]181:6664‑69；strohl,w.,同上)。沉默fcigg1抗体的实例包含号称的lala突变体，所述突变体在igg1fc氨基酸序列中包含l234a和l235a突变。沉默igg1抗体的另一个实例包含d265a突变。另一沉默igg1抗体包含号称的dapa突变体，所述突变体包含igg1fc氨基酸序列中的d265a和p329a突变。另一个沉默igg1抗体包含n297a突变，所述突变导致无糖基化/非糖基化的抗体。[3129]在又另一个实施例中，修饰fc区以增加抗体介导抗体依赖性细胞毒性(adcc)和/或抗体依赖性细胞吞噬作用(adcp)的能力，例如，通过修饰一个或多个氨基酸残基以提高抗体对活化fcγ受体的亲和力，或降低抗体对抑制性fcγ受体的亲和力。人活化fcγ受体包括fcγria、fcγriia、fcγriiia和fcγriiib，并且人抑制性fcγ受体包括fcγriib。例如presta在pct公开wo00/42072中描述了这一方法。此外，已经绘制了人igg1上针对fcγrl、fcγrii、fcγriii和fcrn的结合位点，并且已经描述了具有改善的结合的变体(参见shields等人,j.biol.chem.[生物化学杂志]276:6591‑6604,2001)。已经描述了单克隆抗体的fc介导的效应子功能的优化例如提高的adcc/adcp功能(参见strohl,w.r.,currentopinioninbiotechnology[当前生物技术观点]2009；20:685‑691)。在一些实施例中，抗体缀合物包含免疫球蛋白重链，其包含赋予增强的adcc/adcp功能的突变或突变的组合，例如选自g236a、s239d、f243l、p247i、d280h、k290s、r292p、s298a、s298d、s298v、y300l、v305i、a330l、i332e、e333a、k334a、a339d、a339q、a339t、p396l(所有位置均按eu编号)的一个或多个突变。[3130]在另一个实施例中，修饰fc区以增加抗体介导adcc和/或adcp的能力，例如，通过修饰一个或多个氨基酸以增加抗体对通常不能识别亲本抗体(例如fcαri)的活化受体的亲和力。这一方法描述于例如，borrok等人,mabs.7(4):743‑751。在具体实施例中，抗体缀合物包含免疫球蛋白重链，其包含赋予增强的adcc和/或adcp功能的一个或多个抗体序列的突变或融合。[3131]在还另一个实施例中，修饰抗体的糖基化。例如，可以制备无糖基化的抗体(即，抗体缺乏糖基化)。可以改变糖基化以例如增加抗体对“抗原”的亲和力。此类碳水化合物修饰可以通过例如改变抗体序列内的一个或多个糖基化位点来实现。例如，可以进行一个或多个氨基酸取代，这导致消除一个或多个可变区框架糖基化位点，从而消除该位点的糖基化。这种无糖基化可以增加抗体对于抗原的亲和力。这种方法在例如co等人的美国专利号5,714,350和6,350,861中得到描述。[3132]另外或可替代地，可以制备具有改变的糖基化类型的抗体，如具有减少量的岩藻糖基残基的低岩藻糖基化抗体或具有增加的二等分glcnac结构的抗体。已经证明这类改变的糖基化模式增加了抗体的adcc能力。这种碳水化合物修饰可以通过例如在具有改变的糖基化机制的宿主细胞中表达抗体来实现。具有改变的糖基化机制的细胞已在本领域中描述，并且可用作宿主细胞，在所述宿主细胞中表达本发明的重组抗体，从而产生具有改变的糖基化的抗体。例如，hang等人在ep1,176,195中描述了具有功能破坏的fut8基因的细胞系，其编码岩藻糖基转移酶，使得在这种细胞系中表达的抗体示出低岩藻糖基化。presta在pct公开wo03/035835中描述了变体cho细胞系lecl3细胞，其将岩藻糖附接至asn(297)连接的碳水化合物的能力降低，还导致在所述宿主细胞中表达的抗体的低岩藻糖基化(还参见shields等人,(2002),j.biol.chem.[生物化学杂志]277:26733‑26740)。umana等人在pct公开wo99/54342中描述了如下细胞系，所述细胞系被工程化以表达糖蛋白修饰性糖基转移酶(例如，β(1,4)‑n乙酰基葡糖胺基转移酶iii(gntiii))，使得在工程化细胞系中表达的抗体显示出增加的二等分glcnac结构，所述二等分glcnac结构导致抗体的adcc活性增加(还参见umana等人,nat.biotech.[自然生物技术]17:176‑180,1999)。[3133]在另一个实施例中，修饰抗体以增加其生物半衰期。可以采用各种方法。例如，可以引入以下突变中的一种或多种：如在美国专利号6,277,375中由ward所述的t252l、t254s、t256f。可替代地，为了增加生物半衰期，可以在ch1或cl区内改变抗体，以含有取自igg的fc区的ch2结构域的两个环的补救受体结合表位，如presta等人的美国专利号5,869,046和6,121,022中所述。[3134]抗dc‑sign抗体的产生[3135]可以通过本领域已知的任何手段产生抗dc‑sign抗体及其抗体片段(例如，抗原结合片段)，这些手段包括但不限于重组表达、化学合成和酶促消化抗体四聚体，而全长单克隆抗体可以通过例如杂交瘤或重组产生获得。重组表达可以来自本领域已知的任何适当的宿主细胞，例如哺乳动物宿主细胞、细菌宿主细胞、酵母宿主细胞、昆虫宿主细胞等。[3136]本文还提供了编码本文所述的抗体的多核苷酸，例如，编码包含如本文所述的互补性决定区的重链或轻链可变区或区段的多核苷酸。在一些实施例中，编码重链可变区的多核苷酸与seqidno:11、35、56、79、91、104、115、146、163、188、213、235、250、274、289或299的多核苷酸具有至少85％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％核酸序列同一性。在一些实施例中，编码轻链可变区的多核苷酸与seqidno:22、46、65、71、85、100、108、121、127、131、135、150、175、200、224、241、261、285、或293的多核苷酸具有至少85％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％核酸序列同一性。[3137]在一些实施例中，编码重链的多核苷酸与seqidno:13、37、58、81、93、106、117、148、165、190、215、237、252、276、291、或301中任一项的多核苷酸具有至少85％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％核酸序列同一性。在一些实施例中，编码轻链的多核苷酸与seqidno:24、48、67、73、87、102、110、123、129、133、137、152、177、202、226、243、263、287、或295的多核苷酸具有至少85％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％核酸序列同一性。[3138]本文披露的一些多核苷酸编码抗dc‑sign抗体的可变区。本文披露的一些多核苷酸编码抗dc‑sign抗体的可变区和恒定区二者。一些多核苷酸序列编码包含抗dc‑sign抗体的重链和轻链二者的可变区的多肽。一些多核苷酸编码分别与本文披露的任何抗dc‑sign抗体的重链可变区和轻链可变区基本上相同的两个多肽区段。[3139]多核苷酸序列可以通过从头固相dna合成或通过pcr诱变编码抗体或其结合片段的现有序列来产生。核酸的直接化学合成可以通过本领域已知的方法完成，如narang等人,meth.enzymol.[酶学方法]68:90,1979的磷酸二酯方法；brown等人,meth.enzymol.[酶学方法]68:109,1979的磷酸二酯方法；beaucage等人,tetra.lett.[四面体快报],22:1859,1981的二乙基亚磷酰胺方法；和美国专利号4,458,066的固体支持方法。通过pcr向多核苷酸序列引入突变可以如以下文献中所述进行，例如pcrtechnology:principlesandapplicationsfordnaamplification[pcr技术：dna扩增的原理和应用],h.a.erlich(编辑),freemanpress[弗里曼出版社],纽约,纽约州,1992；pcrprotocols:aguidetomethodsandapplications[pcr方案：方法和应用指南],innis等人,(编辑),academicpress[学术出版社],sandiego[圣地亚哥],加利福尼亚州,1990；mattila等人,nucleicacidsres.[核酸研究]19:967,1991；以及eckert等人,pcrmethodsandapplications[pcr方法和应用]1:17,1991。[3140]还提供了用于产生本文描述的抗体的表达运载体和宿主细胞。多种表达运载体可以用来表达编码抗体链或结合片段的多核苷酸。基于病毒的运载体和非病毒表达运载体均可用于在哺乳动物宿主细胞中产生抗体。[3141]非病毒运载体和系统包括质粒、附加型运载体(典型地具有用于表达蛋白质或rna的表达盒)以及人类人工染色体(参见例如，harrington等人,natgenet.[自然遗传学]15:345,1997)。例如，可用于哺乳动物(例如人)细胞中表达多核苷酸和多肽的非病毒运载体包括pthiohisa、b和c，pcdnatm3.1/his，pebvhisa、b和c(英杰公司(invitrogen)，加利福尼亚州圣地亚哥)，mpsv运载体和本领域已知用于表达其他蛋白质的许多其他运载体。有用的病毒运载体包括基于逆转录病毒、腺病毒、腺相关病毒、疱疹病毒的运载体，基于sv40、乳头瘤病毒、hbpeb病毒、牛痘病毒运载体和塞姆利基森林病毒(semlikiforestvirus)(sfv)的运载体。参见，brent等人,同上；smith,annu.rev.microbiol.[微生物学年度评论]49:807,1995；和rosenfeld等人,cell[细胞]68:143,1992。[3142]表达运载体的选择取决于待表达所述运载体的预期宿主细胞。典型地，表达运载体含有与编码抗体链或片段的多核苷酸可操作地连接的启动子和其他调节序列(例如，增强子)。在一些实施例中，采用诱导型启动子以防止插入的序列在诱导条件之外的条件下表达。诱导型启动子包括例如阿拉伯糖、lacz、金属硫蛋白启动子或热激启动子。可以在非诱导条件下、而不在偏向宿主细胞更好耐受其表达产物的编码序列的群体的情况下扩大经转化的生物体的培养。除了启动子之外，还可能需要或期望其他调节元件以高效表达抗体链或片段。元件典型地包括atg起始密码子和相邻的核糖体结合位点或其他序列。此外，通过包含适合于使用中的细胞系统的增强子，可以提高表达效率(参见例如，scharf等人,resultsprobl.celldiffer.[细胞分化中的结果和问题]20:125,1994；和bittner等人,meth.enzymol.[酶学方法],153:516,1987)。例如，sv40增强子或cmv增强子可以用来增加哺乳动物宿主细胞中的表达。[3143]表达运载体还可以提供分泌信号序列位置，以与通过插入的抗体序列编码的多肽形成融合蛋白。更常见的是，所插入的抗体序列在包含在运载体中之前与信号序列连接。用于接收编码抗体轻链和重链可变结构域的序列的运载体有时也编码恒定区或其部分。此类运载体允许将可变区表达为具有恒定区的融合蛋白，从而导致产生完整抗体或其片段。典型地，此类恒定区是人类的。[3144]用于携带并表达抗体链的宿主细胞可以是原核或真核的。大肠杆菌是一种可用于克隆并表达本披露多核苷酸的原核宿主。适合使用的其他微生物宿主包括杆菌(如枯草杆菌)和其他肠杆菌科(如沙门氏菌属、沙雷氏菌属)以及各种假单胞菌属的种。在这些原核宿主中，还可以制备表达运载体，所述表达运载体典型地含有与宿主细胞相容的表达控制序列(例如，复制的起点)。此外，将存在任何数量的多种熟知的启动子，如乳糖启动子系统、色氨酸(trp)启动子系统、β‑内酰胺酶启动子系统或来自噬菌体λ的启动子系统。启动子典型地任选使用操纵基因序列控制表达，并且具有核糖体结合位点序列等，以用于启动和完成转录和翻译。其他微生物如酵母也可用于表达多肽，包括抗体。也可以使用与杆状病毒运载体组合的昆虫细胞。[3145]在一些具体的实施例中，哺乳动物宿主细胞用于表达和产生本披露的多肽。例如，它们可以是表达内源免疫球蛋白基因的杂交瘤细胞系(例如，骨髓瘤杂交瘤克隆)或含有外源表达运载体的哺乳动物细胞系(例如，sp2/0骨髓瘤细胞)。这些包括任何正常的必死或正常或异常的永生的动物或人类细胞。例如，已经开发了许多能够分泌完整免疫球蛋白的合适宿主细胞系，包括各种cho细胞系、cos细胞系、hela细胞、骨髓瘤细胞系、转化的b细胞和杂交瘤。利用哺乳动物组织细胞培养物表达多肽在例如winnacker,fromgenestoclones[从基因到克隆],vchpublishers[vch出版商],纽约,纽约州,1987中进行了大体论述。用于哺乳动物宿主细胞的表达运载体可包含表达控制序列，如复制起点、启动子和增强子(参见例如，queen等人,immunol.rev.[免疫学评论]89:49‑68,1986)，和必要的处理信息位点，如核糖体结合位点、rna剪接位点、多腺苷酸化位点和转录终止子序列。表达运载体通常含有衍生自哺乳动物基因或衍生自哺乳动物病毒的启动子。合适的启动子可以是组成型的、细胞类型特异性的、阶段特异性的和/或可调控的或可调节的。可用启动子包括但不限于金属硫蛋白启动子、组成型腺病毒主要晚期启动子、地塞米松诱导型mmtv启动子、sv40启动子、mrppoliii启动子、组成型mpsv启动子、四环素诱导型cmv启动子(如人cmv立即早期启动子)、组成型cmv启动子和本领域已知的启动子‑增强子组合。[3146]用于引入含有目的多核苷酸序列的表达运载体的方法根据细胞宿主的类型而变化。例如，氯化钙转染通常用于原核细胞，而磷酸钙处理或电穿孔可以用于其他细胞宿主(通常参见sambrook等人，同上)。其他方法包括例如电穿孔、磷酸钙处理、脂质体介导的转化、注射和显微注射、冲击法、病毒体、免疫脂质体、聚阳离子:核酸缀合物、裸dna、人工病毒粒子、与疱疹病毒结构蛋白vp22的融合物(elliot和o'hare,cell[细胞]88:223,1997)、药剂增强的dna摄取和离体转导。对于重组蛋白的长期高产量生产，通常期望稳定的表达。例如，可以使用含有病毒复制起点或内源性表达元件和选择性标志物基因的本文披露的表达运载体来制备稳定表达抗体链或结合片段的细胞系。在引入运载体之后，可以使细胞在富集的培养基中生长1‑2天，之后将它们转换至选择性培养基。选择性标志物的目的是赋予选择抗性，并且它的存在允许在选择性培养基中成功地表达引入的序列的细胞的生长。可以使用适合于细胞类型的组织培养技术来增殖抗性、稳定转染的细胞。[3147]治疗用途和治疗方法[3148]提供的抗体缀合物可用于多种应用中，包括但不限于癌症的治疗。在某些实施例中，本文提供的抗体缀合物可用于抑制肿瘤生长、减小肿瘤体积、诱导分化和/或降低肿瘤的致瘤性。使用方法可以是体外、离体或体内方法。[3149]在一些实施例中，本文提供了通过向受试者施用本文所述的任何抗体缀合物来治疗、预防或改善所述有需要的受试者例如人类患者的疾病例如癌症的方法。还提供了本发明的抗体缀合物用于治疗或预防受试者例如人类患者的疾病的用途。另外提供了抗体缀合物在治疗或预防受试者的疾病中的用途。在一些实施例中，提供了用于制备用于治疗或预防受试者疾病的药物的抗体缀合物。在某些实施例中，用抗体缀合物治疗的疾病是癌症。[3150]在一方面，本文所述的免疫缀合物可用于治疗实体瘤。实体瘤的实例包括各种器官系统的恶性肿瘤，例如肉瘤、腺癌、胚细胞瘤和癌，如影响肝、肺、乳腺、淋巴、胆肠(例如结肠)、泌尿生殖道(例如，肾、尿路上皮细胞)、前列腺和咽的那些。腺癌包括诸如大多数结肠癌、直肠癌、肾细胞癌、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、小肠癌和食道癌的恶性肿瘤。在一个实施例中，癌症是黑色素瘤，例如晚期黑色素瘤。可以治疗的其他癌症的实例包括：骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内恶性黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、结直肠癌、肛门区癌、腹膜癌、胃癌(stomachcancer或gastriccancer)、食管癌、唾液腺癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、阴茎癌、恶性胶质瘤、成神经细胞瘤、宫颈癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病(包括急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病)、儿童实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统肿瘤(cns)、原发性cns淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊髓轴肿瘤、脑干胶质细胞瘤、垂体腺瘤、卡波济氏肉瘤、神经内分泌瘤(包括类癌瘤、胃泌素瘤、和胰岛细胞癌)、间皮瘤、神经鞘瘤(包括听神经瘤)、脑膜瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、t细胞淋巴瘤、环境诱发的癌症(包括由石棉诱导的癌症)、以及所述癌症的组合。[3151]在另一方面，本文所述的免疫缀合物可用于治疗血液学癌症。血液癌症包括白血病、淋巴瘤以及影响血液、骨髓和淋巴系统的恶性淋巴组织增生性疾病。[3152]白血病可以分类为急性白血病和慢性白血病。急性白血病可以进一步分类为急性骨髓性白血病(aml)和急性淋巴性白血病(all)。慢性白血病包括慢性骨髓性白血病(cml)和慢性淋巴性白血病(cll)。其他相关病状包括骨髓增生异常综合征(mds，以前称为“白血病前期”)，其是由骨髓血细胞的无效产生(或发育异常)和转化为aml的风险联合的血液病状的多样化集合。[3153]淋巴瘤是一组从淋巴细胞发展的血细胞肿瘤。示例性淋巴瘤包括非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。[3154]在一些实施例中，癌症是血液学癌症，包括但不限于例如急性白血病，包括但不限于例如b细胞急性淋巴性白血病(ball)、t细胞急性淋巴性白血病(tall)、急性淋巴性白血病(all)；一种或多种慢性白血病，包括但不限于例如慢性骨髓性白血病(cml)、慢性淋巴细胞白血病(cll)；另外的血液癌症或血液病状包括但不限于，例如b细胞幼淋巴细胞白血病、母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤、伯基特氏淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞白血病、小细胞‑或大细胞滤泡性淋巴瘤、恶性淋巴组织增生性疾病、malt淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓发育不良和骨髓增生异常综合征、非霍奇金淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤、浆细胞样树突状细胞瘤、华氏巨球蛋白血症、和为由骨髓血细胞的无效产生(或发育异常)联合在一起的各种血液病状集合的“白血病前期”等。与肿瘤抗原表达相关的其他疾病包括但不限于例如非典型和/或非经典癌症、恶性肿瘤、癌前病症或表达如本文描述的肿瘤抗原的增生性疾病。还可以使用本发明的方法和组合物来治疗或预防上述癌症的转移性病灶。[3155]此类抗体缀合物的施用方法包括但不限于肠胃外(例如静脉内)施用，例如经一段时间推注注射或连续输注、口服施用、肌内施用、肿瘤内施用、肌内施用、腹膜内施用、脑脊髓内施用、皮下施用、关节内施用、滑膜内施用、淋巴结注射或鞘内施用。[3156]为了治疗疾病，本发明抗体缀合物的合适剂量取决于各种因素，例如待治疗的疾病类型、疾病的严重程度和病程、疾病的反应性、先前的疗法、患者的临床病史等等。抗体缀合物可以一次性或经一系列治疗施用，持续几日至几个月或直至实现治愈或实现疾病状态的减轻(例如，肿瘤尺寸减小)。最佳给药方案可以从测量患者体内的药物累积量计算出并且将根据特定抗体缀合物的相对效力变化。在一些实施例中，剂量是从0.01mg至20mg(例如，0.01mg、0.02mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、或20mg)/kg体重，并且可以每天、每周、每月或每年给予一次或多次。在某些实施例中，本发明的抗体缀合物每两周或每三周给予一次。在某些实施例中，本发明的抗体缀合物仅给予一次。治疗医师可以基于药物在体液或组织中的所测停留时间和浓度，估计重复给药率。[3157]组合疗法[3158]在某些情况下，将本发明的抗体缀合物与其他治疗剂(如其他抗癌剂、抗过敏剂、抗恶心剂(或止吐剂)、止痛剂、细胞保护剂、及其组合)组合。[3159]考虑用于组合疗法的一般化学治疗剂包括阿那曲唑比卡鲁胺硫酸博来霉素白消安白消安注射液卡培他滨n4‑戊氧羰基‑5‑脱氧‑5‑氟胞苷、卡铂卡莫司汀苯丁酸氮芥顺铂克拉屈滨环磷酰胺(或)、阿糖胞苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷阿糖胞苷脂质体注射液达卡巴嗪更生霉素(放线菌素d、cosmegan)、盐酸柔红霉素柠檬酸柔红霉素脂质体注射液地塞米松、多西他赛盐酸多柔比星依托泊苷磷酸氟达拉滨5‑氟尿嘧啶氟尿嘧啶氟他胺tezacitibine、吉西他滨(二氟脱氧胞苷)、羟基脲伊达比星异环磷酰胺伊立替康l‑天冬酰胺酶亚叶酸钙、美法仑6‑巯基嘌呤甲氨蝶呤米托蒽醌麦罗塔、紫杉醇phoenix(yttrium90/mx‑dtpa)、喷司他丁、具有卡莫司汀植入物的polifeprosan20枸橼酸他莫昔芬替尼泊苷6‑硫代鸟嘌呤、噻替派、替拉扎明注射用盐酸盐托泊替康长春碱长春新碱长春瑞滨表柔比星奥沙利铂依西美坦来曲唑和氟维司群[3160]如本文所使用的，术语“药物组合”是指在一个剂量单位形式中的固定组合、或用于组合施用的非固定组合或成套药盒，其中两种或更多种治疗剂可以在同一时间独立地施用或在时间间隔内分别施用，特别地其中这些时间间隔允许组合配偶体显示合作性例如协同效应。[3161]术语“组合疗法”是指施用两种或更多种治疗剂以治疗本披露中描述的治疗性病症或障碍。这种施用涵盖以基本上同时的方式共同施用这些治疗剂，如以具有固定比率的活性成分的单个胶囊施用。可替代地，这种施用涵盖在多个容器中或在每种活性成分的独立容器(例如，胶囊、粉末和液体)中共同施用。可以将粉末和/或液体在施用之前重构或稀释到所希望的剂量。此外，这种施用也涵盖在大致相同的时间或在不同的时间以依序方式使用每种类型的治疗剂。在任何一种情况下，治疗方案将在治疗本文所述的病症或障碍方面提供药物组合的有益作用。[3162]组合疗法可以提供“协同”并且证明是“协同的”，即，当活性成分一起使用时所实现的效应大于由分别使用这些化合物所产生的效应的总和。当将活性成分为下述情形时可以获得协同效应：(1)共同配制并以组合的单位剂量配制品的形式同时施用或递送；(2)以单独配制品的形式交替或平行递送；或(3)通过一些其他方案进行。当以交替疗法递送时，可以在依序(例如通过在单独注射器中不同的注射)施用或递送化合物时获得协同效应。通常，在交替疗法期间，将有效剂量的每种活性成分依序地即顺次地施用，而在组合疗法中，将有效剂量的两种或更多种活性成分一起施用。[3163]在一个实施例中，本发明提供了一种通过向有需要的受试者施用与一种或多种抗her2抗体例如如上所述的曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、马格妥昔单抗或ht‑19，或者与其他抗her2缀合物例如ado‑曲妥珠单抗‑美坦新偶联物(也称为或t‑dm1)组合的本发明抗体缀合物来治疗癌症的方法。[3164]在一个实施例中，本发明提供了一种通过向有需要的受试者施用与一种或多种酪氨酸激酶抑制剂组合的本发明抗体缀合物来治疗癌症的方法，所述一种或多种酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于egfr抑制剂、her3抑制剂、igfr抑制剂和met抑制剂。[3165]例如，酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于盐酸埃罗替尼(erlotinib)利尼法尼(linifanib)(n‑[4‑(3‑氨基‑1h‑吲唑‑4‑基)苯基]‑n'‑(2‑氟‑5‑甲基苯基)脲，也称为abt869，可购自基因泰克公司(genentech))；苹果酸舒尼替尼柏舒替尼(bosutinib)(4‑[(2,4‑二氯‑5‑甲氧基苯基)氨基]‑6‑甲氧基‑7‑[3‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)丙氧基]喹啉‑3‑甲腈，也称为ski‑606，并且描述于美国专利号6,780,996中)；达沙替尼帕唑帕尼索拉非尼凡德他尼(zd6474)；和伊马替尼或甲磺酸伊马替尼(和)。[3166]表皮生长因子受体(egfr)抑制剂包括但不限于盐酸埃罗替尼(erlotinib)吉非替尼n‑[4‑[(3‑氯‑4‑氟苯基)氨基]‑7‑[[(3”s”)‑四氢‑3‑呋喃基]氧基]‑6‑喹唑啉基]‑4(二甲基氨基)‑2‑丁烯酰胺，)；凡德他尼(vandetanib)拉帕替尼(3r,4r)‑4‑氨基‑1‑((4‑((3‑甲氧基苯基)氨基)吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑5‑基)甲基)哌啶‑3‑醇(bms690514)；二盐酸卡奈替尼(ci‑1033)；6‑[4‑[(4‑乙基‑1‑哌嗪基)甲基]苯基]‑n‑[(1r)‑1‑苯基乙基]‑7h‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑胺(aee788，cas497839‑62‑0)；木利替尼(mubritinib)(tak165)；培立替尼(ekb569)；阿法替尼(afatinib)来那替尼(neratinib)(hki‑272)；n‑[4‑[[1‑[(3‑氟苯基)甲基]‑1h‑吲唑‑5‑基]氨基]‑5‑甲基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑6‑基]‑氨基甲酸，(3s)‑3‑吗啉基甲酯(bms599626)；n‑(3,4‑二氯‑2‑氟苯基)‑6‑甲氧基‑7‑[[(3aα,5β,6aα)‑八氢‑2‑甲基环戊[c]吡咯‑5‑基]甲氧基]‑4‑喹唑啉胺(xl647，cas781613‑23‑8)；和4‑[4‑[[(1r)‑1‑苯基乙基]氨基]‑7h‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑基]‑苯酚(pki166，cas187724‑61‑4)。[3167]egfr抗体包括但不限于西妥昔单抗帕尼单抗马妥珠单抗(emd‑72000)；尼妥珠单抗(nimotuzumab)(hr3)；扎妥木单抗(zalutumumab)；theracimh‑r3；mdx0447(cas339151‑96‑1)；和ch806(mab‑806，cas946414‑09‑1)。[3168]其他her2抑制剂包括但不限于来那替尼(neratinib)(hki‑272，(2e)‑n‑[4‑[[3‑氯‑4‑[(吡啶‑2‑基)甲氧基]苯基]氨基]‑3‑氰基‑7‑乙氧基喹啉‑6‑基]‑4‑(二甲基氨基)丁‑2‑烯酰胺，并且描述于pct公开号wo05/028443)；拉帕替尼或二甲苯磺酸拉帕替尼(3r,4r)‑4‑氨基‑1‑((4‑((3‑甲氧基苯基)氨基)吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑5‑基)甲基)哌啶‑3‑醇(bms690514)；(2e)‑n‑[4‑[(3‑氯‑4‑氟苯基)氨基]‑7‑[[(3s)‑四氢‑3‑呋喃基]氧基]‑6‑喹唑啉基]‑4‑(二甲基氨基)‑2‑丁烯酰胺(bibw‑2992，cas850140‑72‑6)；n‑[4‑[[1‑[(3‑氟苯基)甲基]‑1h‑吲唑‑5‑基]氨基]‑5‑甲基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑6‑基]‑氨基甲酸、(3s)‑3‑吗啉基甲酯(bms599626，cas714971‑09‑2)；二盐酸卡奈替尼(pd183805或ci‑1033)；和n‑(3,4‑二氯‑2‑氟苯基)‑6‑甲氧基‑7‑[[(3aα,5β,6aα)‑八氢‑2‑甲基环戊[c]吡咯‑5‑基]甲氧基]‑4‑喹唑啉胺(xl647，cas781613‑23‑8)。[3169]her3抑制剂包括但不限于ljm716、mm‑121、amg‑888、rg7116、regn‑1400、av‑203、mp‑rm‑1、mm‑111、和mehd‑7945a。[3170]met抑制剂包括但不限于卡博替尼(cabozantinib)(xl184，cas849217‑68‑1)；氟列替布(foretinib)(gsk1363089，以前称为xl880，cas849217‑64‑7)；替万替尼(tivantinib)(arq197，cas1000873‑98‑2)；1‑(2‑羟基‑2‑甲基丙基)‑n‑(5‑(7‑甲氧基喹啉‑4‑基氧基)吡啶‑2‑基)‑5‑甲基‑3‑氧代‑2‑苯基‑2,3‑二氢‑1h‑吡唑‑4‑甲酰胺(amg458)；克唑替尼(pf‑02341066)；(3z)‑5‑(2,3‑二氢‑1h‑吲哚‑1‑基磺酰基)‑3‑({3,5‑二甲基‑4‑[(4‑甲基哌嗪‑1‑基)羰基]‑1h‑吡咯‑2‑基}亚甲基)‑1,3‑二氢‑2h‑吲哚‑2‑酮(su11271)；(3z)‑n‑(3‑氯苯基)‑3‑({3,5‑二甲基‑4‑[(4‑甲基哌嗪‑1‑基)羰基]‑1h‑吡咯‑2‑基}亚甲基)‑n‑甲基‑2‑氧代吲哚啉‑5‑磺酰胺(su11274)；(3z)‑n‑(3‑氯苯基)‑3‑{[3,5‑二甲基‑4‑(3‑吗啉‑4‑基丙基)‑1h‑吡咯‑2‑基]亚甲基}‑n‑甲基‑2‑氧代吲哚啉‑5‑磺酰胺(su11606)；6‑[二氟[6‑(1‑甲基‑1h吡唑‑4‑基)‑1,2,4‑三唑并[4,3‑b]哒嗪‑3‑基]甲基]‑喹啉(jnj38877605，cas943540‑75‑8)；2‑[4‑[1‑(喹啉‑6‑基甲基)‑1h‑[1,2,3]三唑并[4,5‑b]吡嗪‑6‑基]‑1h‑吡唑‑1‑基]乙醇(pf04217903，cas956905‑27‑4)；n‑((2r)‑1,4‑二噁烷‑2‑基甲基)‑n‑甲基‑n'‑[3‑(1‑甲基‑1h‑吡唑‑4‑基)‑5‑氧代‑5h‑苯并[4,5]环庚并[1,2‑b]吡啶‑7‑基]磺酰胺(mk2461，cas917879‑39‑1)；6‑[[6‑(1‑甲基‑1h‑吡唑‑4‑基)‑1,2,4‑三唑并[4,3‑b]哒嗪3‑基]硫代]‑喹啉(sgx523，cas1022150‑57‑7)；和(3z)‑5‑[[(2,6‑二氯苯基)甲基]磺酰基]‑3‑[[3,5‑二甲基‑4‑[[(2r)‑2‑(1‑吡咯烷基甲基)‑1‑吡咯烷基]羰基]‑1h‑吡咯‑2‑基]亚甲基]‑1,3‑二氢‑2h‑吲哚‑2‑酮(pha665752，cas477575‑56‑7)。[3171]igfr抑制剂包括但不限于bms‑754807、xl‑228、osi‑906、gsk0904529a、a‑928605、axl1717、kw‑2450、mk0646、amg479、imca12、medi‑573、和bi836845。参见例如，yee,jnci[国家癌症研究所杂志],104；975(2012)的综述。[3172]在另一个实施例中，本发明提供了一种通过向有需要的受试者施用与一种或多种增殖信号传导途径抑制剂(包括但不限于mek抑制剂、braf抑制剂、pi3k/akt抑制剂、shp2抑制剂、以及mtor抑制剂和cdk抑制剂)组合的本发明抗体缀合物来治疗癌症的方法。[3173]例如，促分裂原活化蛋白激酶(mek)抑制剂包括但不限于xl‑518(也称为gdc‑0973、cas号1029872‑29‑4，可从acc集团(acccorp.)获得)；2‑[(2‑氯‑4‑碘苯基)氨基]‑n‑(环丙基甲氧基)‑3,4‑二氟‑苯甲酰胺(也称为ci‑1040或pd184352，并描述于pct公开号wo2000035436)；n‑[(2r)‑2,3‑二羟基丙氧基]‑3,4‑二氟‑2‑[(2‑氟‑4‑碘苯基)氨基]‑苯甲酰胺(也称为pd0325901，并描述于pct公开号wo2002006213)；2,3‑双[氨基[(2‑氨基苯基)硫代]亚甲基]‑丁二腈(也称为u0126，并描述于美国专利号2,779,780)；n‑[3,4‑二氟‑2‑[(2‑氟‑4‑碘苯基)氨基]‑6‑甲氧基苯基]‑1‑[(2r)‑2,3‑二羟基丙基]‑环丙烷磺酰胺(也称为rdea119或bay869766，并描述于pct公开号wo2007014011)；(3s,4r,5z,8s,9s,11e)‑14‑(乙基氨基)‑8,9,16‑三羟基‑3,4‑二甲基‑3,4,9,19‑四氢‑1h‑2‑苯并氧杂环四癸炔‑1,7(8h)‑二酮](也称为e6201，并描述于pct公开号wo2003076424)；2'‑氨基‑3'‑甲氧基黄酮(也称为pd98059，可从德国比亚芬股份有限公司(biaffingmbh&co.,kg)获得)；威罗菲尼(plx‑4032，cas918504‑65‑1)；(r)‑3‑(2,3‑二羟基丙基)‑6‑氟‑5‑(2‑氟‑4‑碘苯基氨基)‑8‑甲基吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑4,7(3h,8h)‑二酮(tak‑733，cas1035555‑63‑5)；匹玛舍替(pimasertib)(as‑703026，cas1204531‑26‑9)；和二甲亚砜曲美替尼(gsk‑1120212，cas1204531‑25‑80)。[3174]braf抑制剂包括但不限于威罗菲尼(或)、gdc‑0879、plx‑4720(可从赛门斯公司(symansis)获得)、达拉菲尼(或gsk2118436)、lgx818、cep‑32496、ui‑152、raf265、瑞戈非尼(regorafenib)(bay73‑4506)、cct239065、或索拉非尼(或甲苯磺酸索拉非尼或)或伊匹单抗(ipilimumab)(或mdx‑010、mdx‑101、或yervoy)。[3175]磷酸肌醇3‑激酶(pi3k)抑制剂包括但不限于4‑[2‑(1h‑吲唑‑4‑基)‑6‑[[4‑(甲基磺酰基)哌嗪‑1‑基]甲基]噻吩并[3,2‑d]嘧啶‑4‑基]吗啉(也称为gdc0941、rg7321、gne0941、皮特里昔布(pictrelisib)、或匹替利司(pictilisib)；并描述于pct公开号wo09/036082和wo09/055730)；2‑甲基‑2‑[4‑[3‑甲基‑2‑氧代‑8‑(喹啉‑3‑基)‑2,3‑二氢咪唑并[4,5‑c]喹啉‑1‑基]苯基]丙腈(也称为bez235或nvp‑bez235，并且描述于pct公开号wo06/122806)；4‑(三氟甲基)‑5‑(2,6‑二吗啉代嘧啶‑4‑基)吡啶‑2‑胺(也称为bkm120或nvp‑bkm120，并且描述于pct公开号wo2007/084786)；托扎舍替(tozasertib)(vx680或mk‑0457，cas639089‑54‑6)；(5z)‑5‑[[4‑(4‑吡啶基)‑6‑喹啉基]亚甲基]‑2,4‑噻唑烷二酮(gsk1059615，cas958852‑01‑2)；(1e,4s,4ar,5r,6as,9ar)‑5‑(乙酰基氧基)‑1‑[(二‑2‑丙烯基氨基)亚甲基]‑4,4a,5,6,6a,8,9,9a‑八氢‑11‑羟基‑4‑(甲氧基甲基)‑4a,6a‑二甲基环戊[5,6]萘并[1,2‑c]吡喃‑2,7,10(1h)‑三酮(px866，cas502632‑66‑8)；8‑苯基‑2‑(吗啉‑4‑基)‑色原烯‑4‑酮(ly294002，cas154447‑36‑6)；(s)‑n1‑(4‑甲基‑5‑(2‑(1,1,1‑三氟‑2‑甲基丙‑2‑基)吡啶‑4‑基)噻唑‑2‑基)吡咯烷‑1,2‑二甲酰胺(也称为byl719或阿培利司)；2‑(4‑(2‑(1‑异丙基‑3‑甲基‑1h‑1,2,4‑三唑‑5‑基)‑5,6‑二氢苯并[f]咪唑并[1,2‑d][1,4]氧氮杂卓‑9‑基)‑1h‑吡唑‑1‑基)‑2‑甲基丙酰胺(也称为gdc0032、rg7604、或他塞利司(taselisib))。[3176]mtor抑制剂包括但不限于坦罗莫司地磷莫司(ridaforolimus)(正式地称为deferolimus，(1r,2r,4s)‑4‑[(2r)‑2[(1r,9s,12s,15r,16e,18r,19r,21r,23s,24e,26e,28z,30s,32s,35r)‑1,18‑二羟基‑19,30‑二甲氧基‑15,17,21,23,29,35‑六甲基‑2,3,10,14,20‑五氧代‑11,36‑二氧杂‑4‑氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六‑16,24,26,28‑四烯‑12‑基]丙基]‑2‑甲氧基环己基二甲基次膦酸酯，也称为ap23573和mk8669，并描述于pct公开号wo03/064383)；依维莫司(或rad001)；雷帕霉素(ay22989，)；塞马莫德(simapimod)(cas164301‑51‑3)；(5‑{2,4‑双[(3s)‑3‑甲基吗啉‑4‑基]吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑基}‑2‑甲氧基苯基)甲醇(azd8055)；2‑氨基‑8‑[反式‑4‑(2‑羟基乙氧基)环己基]‑6‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)‑4‑甲基‑吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7(8h)‑酮(pf04691502，cas1013101‑36‑4)；和n2‑[1,4‑二氧代‑4‑[[4‑(4‑氧代‑8‑苯基‑4h‑1‑苯并吡喃‑2‑基)吗啉鎓‑4‑基]甲氧基]丁基]‑l‑精氨酰甘氨酰‑l‑α‑天冬氨酰l‑丝氨酸‑(seqidno:932)，内盐(sf1126，cas936487‑67‑1)。[3177]cdk抑制剂包括但不限于帕柏西利(也称为pd‑0332991，6‑乙酰基‑8‑环戊基‑5‑甲基‑2‑{[5‑(1‑哌嗪基)‑2‑吡啶基]氨基}吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7(8h)‑酮)。[3178]在又另一个实施例中，本发明提供了一种通过向有需要的受试者施用与一种或多种促凋亡剂组合的本发明抗体缀合物来治疗癌症的方法，所述一种或多种促凋亡剂包括但不限于iap抑制剂、bcl2抑制剂、mcl1抑制剂、trail剂、chk抑制剂。[3179]例如，iap抑制剂包括但不限于lcl161、gdc‑0917、aeg‑35156、at406、和tl32711。iap抑制剂的其他实例包括但不限于wo04/005284、wo04/007529、wo05/097791、wo05/069894、wo05/069888、wo05/094818、us2006/0014700、us2006/0025347、wo06/069063、wo06/010118、wo06/017295、和wo08/134679(所有这些文献都通过引用并入本文)中披露的那些。[3180]bcl‑2抑制剂包括但不限于4‑[4‑[[2‑(4‑氯苯基)‑5,5‑二甲基‑1‑环己烯‑1‑基]甲基]‑1‑哌嗪基]‑n‑[[4‑[[(1r)‑3‑(4‑吗啉基)‑1‑[(苯硫基)甲基]丙基]氨基]‑3‑[(三氟甲基)磺酰基]苯基]磺酰基]苯甲酰胺(也称为abt‑263，并描述于pct公开号wo09/155386)；四制癌素a；抗霉素；棉酚((‑)bl‑193)；奥巴妥拉(obatoclax)；乙基‑2‑氨基‑6‑环戊基‑4‑(1‑氰基‑2‑乙氧基‑2‑氧乙基)‑4h色酮‑3‑甲酸酯(ha14‑1)；奥利默森(oblimersen)(g3139，)；bakbh3肽；(‑)‑棉酚乙酸(at‑101)；4‑[4‑[(4'‑氯[1,1'‑联苯基]‑2‑基)甲基]‑1‑哌嗪基]‑n‑[[4‑[[(1r)‑3‑(二甲基氨基)‑1‑[(苯硫基)甲基]丙基]氨基]‑3‑硝基苯基]磺酰基]‑苯甲酰胺(abt‑737，cas852808‑04‑9)；和那维托克莱克斯(navitoclax)(abt‑263，cas923564‑51‑6)。[3181]促凋亡受体激动剂(para)包括dr4(trailr1)和dr5(trailr2)，包括但不限于杜拉乐明(dulanermin)(amg‑951，rhapo2l/trail)；玛帕妥木单抗(mapatumumab)(hrs‑etr1，cas658052‑09‑6)；来沙木单抗(lexatumumab)(hgs‑etr2，cas845816‑02‑6)；apomab西他土珠(conatumumab)(amg655，cas896731‑82‑1)；和替加妥珠单抗(tigatuzumab)(cs1008，cas946415‑34‑5，可从第一三共株式会社(daiichisankyo)获得)。[3182]检查点激酶(chk)抑制剂包括但不限于7‑羟基星形孢菌素(ucn‑01)；6‑溴‑3‑(1‑甲基‑1h‑吡唑‑4‑基)‑5‑(3r)‑3‑哌啶基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑7‑胺(sch900776，cas891494‑63‑6)；5‑(3‑氟苯基)‑3‑脲基噻吩‑2‑羧酸n‑[(s)‑哌啶‑3‑基]酰胺(azd7762，cas860352‑01‑8)；4‑[((3s)‑1‑氮杂二环[2.2.2]辛‑3‑基)氨基]‑3‑(1h‑苯并咪唑‑2‑基)‑6‑氯喹啉‑2(1h)‑酮(chir124，cas405168‑58‑3)；7‑氨基更生霉素(7‑aad)、isogranulatimide、debromohymenialdisine；n‑[5‑溴‑4‑甲基‑2‑[(2s)‑2‑吗啉基甲氧基]‑苯基]‑n'‑(5‑甲基‑2‑吡嗪基)脲(ly2603618，cas911222‑45‑2)；萝卜硫素(cas4478‑93‑7、4‑甲基亚磺酰基丁基异硫氰酸盐)；9,10,11,12‑四氢‑9,12‑环氧‑1h‑二吲哚[1,2,3‑fg:3',2',1'‑kl]吡咯并[3,4‑i][1,6]苯并二氮芳辛‑1,3(2h)‑二酮(sb‑218078，cas135897‑06‑2)；和tat‑s216a(ygrkkrrqrrrlyrspampenl(seqidno:929))、和cbp501((d‑bpa)sws(d‑phe‑f5)(d‑cha)rrrqrr)。[3183]在另一个实施例中，本发明提供了一种通过向有需要的受试者施用与一种或多种免疫调节剂(例如共刺激分子的激活剂或免疫检查点分子的抑制剂中一者或多者)组合的本发明抗体缀合物来治疗癌症的方法。[3184]在某些实施例中，所述免疫调节剂是共刺激分子的活化剂。在一个实施例中，共刺激分子的激动剂选自ox40、cd2、cd27、cds、icam‑1、lfa‑1(cd11a/cd18)、icos(cd278)、4‑1bb(cd137)、gitr、cd30、cd40、baffr、hvem、cd7、light、nkg2c、slamf7、nkp80、cd160、b7‑h3或cd83配体的激动剂(例如，激动性抗体或其抗原结合片段、或可溶性融合物)。[3185]gitr激动剂[3186]在某些实施例中，共刺激分子的激动剂是gitr激动剂。在一些实施例中，gitr激动剂是gwn323(诺华公司(nvs))、bms‑986156、mk‑4166或mk‑1248(默克公司(merck))、trx518(利普治疗公司(leaptherapeutics))、incagn1876(因赛特公司(incyte)/艾吉纳斯公司(agenus))、amg228(美商安进公司(amgen))或inbrx‑110(印希彼公司(inhibrx))。[3187]示例性gitr激动剂[3188]在一个实施例中，所述gitr激动剂是抗gitr抗体分子。在一个实施例中，所述gitr激动剂是抗gitr抗体分子，如题为“compositionsandmethodsofuseforaugmentedimmuneresponseandcancertherapy[用于增强免疫反应和癌症治疗的组合物和方法]”的2016年4月14日公布的wo2016/057846(将其通过引用以其全文并入)中所述的。[3189]在一个实施例中，所述抗gitr抗体分子包含来自重链和轻链可变区的至少一个、两个、三个、四个、五个、或六个互补决定区(cdr)(或总体上全部cdr)，该重链和轻链可变区包含表9(例如，来自表9中披露的mab7的重链和轻链可变区序列)中所示的氨基酸序列、或由表9中所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列。在一些实施例中，cdr根据卡巴特(kabat)定义(例如，如表9中所列出的)。在一些实施例中，cdr根据乔西亚(chothia)定义(例如，如表9中所列出的)。在一个实施例中，相对于表9中所示的氨基酸序列，或由表9中所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列，cdr中的一种或多种(或总体上全部cdr)具有一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个变化，例如氨基酸取代(例如，保守氨基酸取代)或缺失。[3190]在一个实施例中，所述抗gitr抗体分子包含：含有seqidno:909的vhcdr1氨基酸序列、seqidno:911的vhcdr2氨基酸序列、和seqidno:913的vhcdr3氨基酸序列的重链可变区(vh)；以及含有seqidno:914的vlcdr1氨基酸序列、seqidno:916的vlcdr2氨基酸序列、和seqidno:918的vlcdr3氨基酸序列的轻链可变区(vl)，各自披露于表9中。[3191]在一个实施例中，所述抗gitr抗体分子包含：含有seqidno:901的氨基酸序列、或与seqidno:901具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的vh。在一个实施例中，所述抗gitr抗体分子包含：含有seqidno:902的氨基酸序列、或与seqidno:902具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的vl。在一个实施例中，所述抗gitr抗体分子包含：含有seqidno:901的氨基酸序列的vh和含有seqidno:902的氨基酸序列的vl。[3192]在一个实施例中，所述抗体分子包含：由seqidno:905的核苷酸序列、或与seqidno:905具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的核苷酸序列编码的vh。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由seqidno:906的核苷酸序列、或与seqidno:906具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的核苷酸序列编码的vl。在一个实施例中，所述抗体分子包含由seqidno:905的核苷酸序列编码的vh和由seqidno:906的核苷酸序列编码的vl。[3193]在一个实施例中，所述抗gitr抗体分子包含：含有seqidno:903的氨基酸序列、或与seqidno:903具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的重链。在一个实施例中，所述抗gitr抗体分子包含：含有seqidno:904的氨基酸序列、或与seqidno:904具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的轻链。在一个实施例中，所述抗gitr抗体分子包含：含有seqidno:903的氨基酸序列的重链和含有seqidno:904的氨基酸序列的轻链。[3194]在一个实施例中，所述抗体分子包含：由seqidno:907的核苷酸序列、或与seqidno:907具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的核苷酸序列编码的重链。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由seqidno:908的核苷酸序列、或与seqidno:908具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的核苷酸序列编码的轻链。在一个实施例中，所述抗体分子包含由seqidno:907的核苷酸序列编码的重链和由seqidno:908的核苷酸序列编码的轻链。[3195]本文所述的抗体分子可以通过运载体、宿主细胞、和在wo2016/057846(将其通过引用以其全文并入)中描述的方法制得。[3196]表9：示例性抗gitr抗体分子的氨基酸和核苷酸序列[3197][3198][3199][3200][3201]其他示例性gitr激动剂[3202]在一个实施例中，所述抗gitr抗体分子是bms‑986156(百时美施贵宝公司(bristol‑myerssquibb))，也称为bms986156或bms986156。bms‑986156和其他抗gitr抗体披露于例如us9,228,016和wo2016/196792(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述抗gitr抗体分子包含以下的一种或多种：bms‑986156的cdr序列(或总体上全部cdr序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列，例如，在表10中所披露的。[3203]在一个实施例中，所述抗gitr抗体分子是mk‑4166或mk‑1248(默克公司)。mk‑4166、mk‑1248、和其他抗gitr抗体披露于例如，us8,709,424、wo2011/028683、wo2015/026684、和mahne等人,cancerres.[癌症研究]2017；77(5):1108‑1118(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述抗gitr抗体分子包含以下中的一种或多种：mk‑4166或mk‑1248的cdr序列(或总体上全部cdr序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。[3204]在一个实施例中，所述抗gitr抗体分子是trx518(利普治疗公司)。trx518和其他抗gitr抗体披露于例如us7,812,135、us8,388,967、us9,028,823、wo2006/105021，以及pontej等人,(2010)clinicalimmunology[临床免疫学]；135:s96中，这些申请通过引用以其全文并入。在一个实施例中，所述抗gitr抗体分子包含以下中的一种或多种：trx518的cdr序列(或总体上全部cdr序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。[3205]在一个实施例中，所述抗gitr抗体分子是incagn1876(因赛特公司/艾吉纳斯公司)。incagn1876和其他抗gitr抗体披露于例如us2015/0368349和wo2015/184099(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述抗gitr抗体分子包含以下中的一种或多种：incagn1876的cdr序列(或总体上全部cdr序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。[3206]在一个实施例中，所述抗gitr抗体分子是amg228(美商安进公司)。amg228和其他抗gitr抗体披露于例如us9,464,139和wo2015/031667(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述抗gitr抗体分子包含以下的一种或多种：amg228的cdr序列(或总体上全部cdr序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。[3207]在一个实施例中，所述抗gitr抗体分子是inbrx‑110(印希彼公司)。inbrx‑110和其他抗gitr抗体披露于例如us2017/0022284和wo2017/015623(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述gitr激动剂包含以下中的一种或多种：inbrx‑110的cdr序列(或总体上全部cdr序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。[3208]在一个实施例中，所述gitr激动剂(例如，融合蛋白)是medi1873(英商梅迪缪思有限公司(medimmune))，也称为medi1873。medi1873和其他gitr激动剂披露于例如us2017/0073386、wo2017/025610，以及ross等人,cancerres[癌症研究]2016；76(14增刊):摘要nr561(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述gitr激动剂包含medi1873的iggfc结构域、功能性多聚化结构域、和糖皮质激素诱导的tnf受体配体(gitrl)的受体结合结构域中的一种或多种。[3209]另外的已知gitr激动剂(例如，抗gitr抗体)包括例如在wo2016/054638(将其通过引用以其全文并入)中描述的那些。[3210]在一个实施例中，所述抗gitr抗体是与本文所述的抗gitr抗体之一竞争与gitr上的相同表位结合和/或结合至gitr上的相同表位的抗体。[3211]在一个实施例中，所述gitr激动剂是活化gitr信号传导途径的肽。在一个实施例中，所述gitr激动剂是与恒定区(例如，免疫球蛋白序列的fc区)融合的免疫黏附素结合片段(例如，包含gitrl的细胞外或gitr的结合部分的免疫黏附素结合片段)。[3212]表10：其他示例性抗gitr抗体分子的氨基酸序列[3213][3214]在某些实施例中，所述免疫调节剂是免疫检查点分子的抑制剂。在一个实施例中，所述免疫调节剂是pd‑1、pd‑l1、pd‑l2、ctla4、tim3、lag3、vista、btla、tigit、lair1、cd160、2b4和/或tgfrβ的抑制剂。在一个实施例中，免疫检查点分子的抑制剂抑制pd‑1、pd‑l1、lag‑3、tim‑3或ctla4、或其任何组合。术语“抑制”或“抑制剂”包括给定分子(例如免疫检查点抑制剂)的某些参数(例如活性)的降低。例如，该术语包括至少5％、10％、20％、30％、40％、50％或更多的活性(例如pd‑1或pd‑l1活性)的抑制。因此，抑制不必是100％。[3215]抑制性分子的抑制可以在dna、rna或蛋白水平进行。在一些实施例中，抑制性核酸(例如，dsrna、sirna或shrna)可以用于对抑制性分子的表达进行抑制。在其他实施例中，抑制信号的抑制剂是多肽，例如，可溶性配体(例如，pd‑1‑ig或ctla‑4ig)或与抑制性分子结合的抗体或其抗原结合片段；例如，与pd‑1、pd‑l1、pd‑l2、ctla4、tim3、lag3、vista、btla、tigit、lair1、cd160、2b4和/或tgfrβ、或其组合结合的抗体或其片段(在本文中也称为“抗体分子”)。[3216]在一个实施例中，所述抗体分子是完全抗体或其片段(例如，fab、f(ab')2、fv、或单链fv片段(scfv))。在又其他实施例中，所述抗体分子具有重链恒定区(fc)，所述重链恒定区选自例如igg1、igg2、igg3、igg4、igm、iga1、iga2、igd、和ige的重链恒定区；特别地，选自例如igg1、igg2、igg3、和igg4的重链恒定区，更特别地，igg1或igg4(例如，人igg1或igg4)的重链恒定区。在一个实施例中，所述重链恒定区是人igg1或人igg4。在一个实施例中，将恒定区改变(例如突变)以修饰抗体分子的特性(例如，以增加或减少fc受体结合、抗体糖基化、半胱氨酸残基数目、效应细胞功能、或补体功能中的一种或多种)。[3217]在某些实施例中，所述抗体分子处于双特异性或多特异性抗体分子的形式。在一个实施例中，双特异性抗体分子具有针对pd‑1或pd‑l1的第一结合特异性，和第二结合特异性，例如针对tim‑3、lag‑3、或pd‑l2的第二结合特异性。在一个实施例中，所述双特异性抗体分子与pd‑1或pd‑l1和tim‑3结合。在另一个实施例中，所述双特异性抗体分子与pd‑1或pd‑l1和lag‑3结合。在另一个实施例中，所述双特异性抗体分子与pd‑1和pd‑l1结合。在又另一个实施例中，所述双特异性抗体分子与pd‑1和pd‑l2结合。在另一个实施例中，所述双特异性抗体分子与tim‑3和lag‑3结合。上述分子的任何组合可以在多特异性抗体分子(例如，包含针对pd‑1或pd‑1的第一结合特异性，以及针对tim‑3、lag‑3、或pd‑l2中的两种或更多种的第二和第三结合特异性的三特异性抗体)中制备。[3218]在某些实施例中，所述免疫调节剂是pd‑1(例如，人pd‑1)的抑制剂。在另一个实施例中，所述免疫调节剂是pd‑l1(例如，人pd‑l1)的抑制剂。在一个实施例中，pd‑1或pd‑l1的抑制剂是pd‑1或pd‑l1的抗体分子。pd‑1或pd‑l1抑制剂可以单独施用、或与其他免疫调节剂组合施用，例如与lag‑3、tim‑3或ctla4的抑制剂组合施用。在示例性实施例中，将pd‑1或pd‑l1的抑制剂(例如，抗pd‑1或pd‑l1抗体分子)与lag‑3抑制剂(例如，抗lag‑3抗体分子)组合施用。在另一个实施例中，将pd‑1或pd‑l1的抑制剂(例如，抗pd‑1或pd‑l1抗体分子)与tim‑3抑制剂(例如，抗tim‑3抗体分子)组合施用。在又其他实施例中，将pd‑1或pd‑l1的抑制剂(例如，抗pd‑1抗体分子)与lag‑3抑制剂(例如，抗lag‑3抗体分子)和tim‑3抑制剂(例如，抗tim‑3抗体分子)组合施用。[3219]免疫调节剂与pd‑1抑制剂(例如，pd‑l2、ctla4、tim3、lag3、vista、btla、tigit、lair1、cd160、2b4和/或tgfr中一者或多者)的其他组合还处于本发明范围内。本领域已知的或本文披露的任何抗体分子均可用于上述检查点分子抑制剂的组合中。[3220]pd‑1抑制剂[3221]在一些实施例中，将本发明的抗体缀合物与pd‑1抑制剂组合施用。在一些实施例中，所述pd‑1抑制剂选自pdr001(诺华公司)、纳武单抗(百时美施贵宝公司)、帕姆单抗(默克公司)、匹地利珠单抗(治疗科技公司(curetech))、medi0680(英商梅迪缪思有限公司)、regn2810(再生元公司(regeneron))、tsr‑042(泰萨罗公司(tesaro))、pf‑06801591(辉瑞公司(pfizer))、bgb‑a317(百济神州公司(beigene))、bgb‑108(百济神州公司)、incshr1210(因赛特公司)、或amp‑224(安普利公司(amplimmun))。[3222]示例性pd‑1抑制剂[3223]在一个实施例中，所述pd‑1抑制剂是抗pd‑1抗体分子。在一个实施例中，所述pd‑1抑制剂是抗pd‑1抗体分子，如题为“pd‑1的抗体分子及其用途”的2015年7月30日公布的us2015/0210769(将其通过引用以其全文并入)中所述的。[3224]在一个实施例中，所述抗pd‑1抗体分子包含来自重链和轻链可变区的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个互补决定区(cdr)(或总体上全部cdr)，所述重链和轻链可变区包含表11(例如，来自表11中披露的bap049‑克隆‑e或bap049‑克隆‑b的重链和轻链可变区序列)中所示的氨基酸序列，或由表11中所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列。在一些实施例中，这些cdr根据卡巴特定义(例如，如表11中所列出的)。在一些实施例中，这些cdr根据乔西亚定义(例如，如表11中所列出的)。在一些实施例中，这些cdr根据卡巴特和乔西亚二者的组合cdr定义(例如，如表11中所列出的)。在一个实施例中，vhcdr1的卡巴特和乔西亚cdr的组合包含氨基酸序列gytfttywmh(seqidno:541)。在一个实施例中，相对于表11中所示的氨基酸序列，或由表11中所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列，cdr中的一个或多个(或总体上全部cdr)具有一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个变化，例如氨基酸取代(例如，保守氨基酸取代)或缺失。[3225]在一个实施例中，所述抗pd‑1抗体分子包含：含有seqidno:501的vhcdr1氨基酸序列、seqidno:502的vhcdr2氨基酸序列、和seqidno:503的vhcdr3氨基酸序列的重链可变区(vh)；以及含有seqidno:510的vlcdr1氨基酸序列、seqidno:511的vlcdr2氨基酸序列、和seqidno:512的vlcdr3氨基酸序列的轻链可变区(vl)，各自披露于表11中。[3226]在一个实施例中，所述抗体分子包含：含有由seqidno:524的核苷酸序列编码的vhcdr1、由seqidno:525的核苷酸序列编码的vhcdr2、和由seqidno:526的核苷酸序列编码的vhcdr3的vh；以及含有由seqidno:529的核苷酸序列编码的vlcdr1、由seqidno:530的核苷酸序列编码的vlcdr2、和由seqidno:531的核苷酸序列编码的vlcdr3的vl，各自披露于表11中。[3227]在一个实施例中，所述抗pd‑1抗体分子包含：含有seqidno:506的氨基酸序列、或与seqidno:506具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的vh。在一个实施例中，所述抗pd‑1抗体分子包含：含有seqidno:520的氨基酸序列、或与seqidno:520具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的vl。在一个实施例中，所述抗pd‑1抗体分子包含：含有seqidno:516的氨基酸序列、或与seqidno:516具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的vl。在一个实施例中，所述抗pd‑1抗体分子包含：含有seqidno:506的氨基酸序列的vh和含有seqidno:520的氨基酸序列的vl。在一个实施例中，所述抗pd‑1抗体分子包含：含有seqidno:506的氨基酸序列的vh和含有seqidno:516的氨基酸序列的vl。[3228]在一个实施例中，所述抗体分子包含：由seqidno:507的核苷酸序列、或与seqidno:507具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的核苷酸序列编码的vh。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由seqidno:521或517的核苷酸序列，或与seqidno:521或517具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的vl。在一个实施例中，所述抗体分子包含由seqidno:507的核苷酸序列编码的vh和由seqidno:521或517的核苷酸序列编码的vl。[3229]在一个实施例中，所述抗pd‑1抗体分子包含：含有seqidno:508的氨基酸序列、或与seqidno:508具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的重链。在一个实施例中，所述抗pd‑1抗体分子包含：含有seqidno:522的氨基酸序列、或与seqidno:522具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的轻链。在一个实施例中，所述抗pd‑1抗体分子包含：含有seqidno:518的氨基酸序列、或与seqidno:518具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的轻链。在一个实施例中，所述抗pd‑1抗体分子包含：含有seqidno:508的氨基酸序列的重链和含有seqidno:522的氨基酸序列的轻链。在一个实施例中，所述抗pd‑1抗体分子包含：含有seqidno:508的氨基酸序列的重链和含有seqidno:518的氨基酸序列的轻链。[3230]在一个实施例中，所述抗体分子包含：由seqidno:509的核苷酸序列、或与seqidno:509具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的核苷酸序列编码的重链。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由seqidno:523或519的核苷酸序列，或与seqidno:523或519具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的轻链。在一个实施例中，所述抗体分子包含由seqidno:509的核苷酸序列编码的重链和由seqidno:523或519的核苷酸序列编码的轻链。[3231]本文所述的抗体分子可以通过运载体、宿主细胞、和在us2015/0210769(将其通过引用以其全文并入)中描述的方法制得。[3232]表11.示例性抗pd‑1抗体分子的氨基酸和核苷酸序列[3233][3234][3235][3236][3237][3238][3239][3240]其他示例性pd‑1抑制剂[3241]在一些实施例中，所述抗pd‑1抗体是纳武单抗(cas登记号：946414‑94‑4)。纳武单抗的替代性名称包括mdx‑1106、mdx‑1106‑04、ono‑4538、bms‑936558或纳武单抗是特异性阻断pd1的完全人igg4单克隆抗体。纳武单抗(克隆5c4)和特异性结合pd1的其他人单克隆抗体披露于美国专利号8,008,449和pct公开号wo2006/121168(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述抗pd‑1抗体分子包含以下中的一种或多种：纳武单抗的cdr序列(或总体上全部cdr序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列，例如，如表12中所披露的。[3242]在其他实施例中，所述抗pd‑1抗体是帕姆单抗。帕姆单抗(pembrolizumab)(商品名keytruda，以前称为lambrolizumab，也称为merck3745、mk‑3475或sch‑900475)是与pd1结合的人源化igg4单克隆抗体。派姆单抗例如披露于hamid,o.等人(2013)newenglandjournalofmedicine[新英格兰医学期刊]369(2):134‑44,pct公开号wo2009/114335，以及美国专利号8,354,509(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述抗pd‑1抗体分子包含以下中的一种或多种：帕姆单抗的cdr序列(或总体上全部cdr序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列，例如，如表12中所披露的。[3243]在一些实施例中，所述抗pd‑1抗体是匹地利珠单抗。匹地利珠单抗(ct‑011；治疗科技公司(curetech))是与pd1结合的人源化igg1k单克隆抗体。匹地利珠单抗和其他人源化抗pd‑1单克隆抗体披露于pct公开号wo2009/101611(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述抗pd‑1抗体分子包含以下中的一种或多种：匹地利珠单抗的cdr序列(或总体上全部cdr序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列，例如，如表12中所披露的。[3244]其他抗pd1抗体披露于美国专利号8,609,089、美国公开号2010028330、和/或美国公开号20120114649(将其通过引用以其全文并入)中。其他抗pd1抗体包括amp514(安普利公司)。[3245]在一个实施例中，所述抗pd‑1抗体分子是medi0680(英商梅迪缪思有限公司)，也称为amp‑514。medi0680和其他抗pd‑1抗体披露于us9,205,148和wo2012/145493(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述抗pd‑1抗体分子包含以下中的一种或多种：medi0680的cdr序列(或总体上全部cdr序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。[3246]在一个实施例中，所述抗pd‑1抗体分子是regn2810(再生元公司)。在一个实施例中，所述抗pd‑1抗体分子包含以下中的一种或多种：regn2810的cdr序列(或总体上全部cdr序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。[3247]在一个实施例中，所述抗pd‑1抗体分子是pf‑06801591(辉瑞公司)。在一个实施例中，所述抗pd‑1抗体分子包含以下中的一种或多种：pf‑06801591的cdr序列(或总体上全部cdr序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。[3248]在一个实施例中，所述抗pd‑1抗体分子是bgb‑a317或bgb‑108(百济神州公司)。在一个实施例中，所述抗pd‑1抗体分子包含以下中的一种或多种：bgb‑a317、或bgb‑108的cdr序列(或总体上全部cdr序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。[3249]在一个实施例中，所述抗pd‑1抗体分子是incshr1210(因赛特公司)，也称为incshr01210或shr‑1210。在一个实施例中，所述抗pd‑1抗体分子包含以下中的一种或多种：incshr1210的cdr序列(或总体上全部cdr序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。[3250]在一个实施例中，所述抗pd‑1抗体分子是tsr‑042(泰萨罗公司)，也称为anb011。在一个实施例中，所述抗pd‑1抗体分子包含以下中的一种或多种：tsr‑042的cdr序列(或总体上全部cdr序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。[3251]其他已知的抗pd‑1抗体包括描述于例如以下中的那些：wo2015/112800、wo2016/092419、wo2015/085847、wo2014/179664、wo2014/194302、wo2014/209804、wo2015/200119、us8,735,553、us7,488,802、us8,927,697、us8,993,731、和us9,102,727(将其通过引用以其全文并入)。[3252]在一个实施例中，所述抗pd‑1抗体是与本文所述的抗pd‑1抗体之一竞争pd‑1上的相同表位结合和/或结合至pd‑1上的相同表位的抗体。[3253]在一个实施例中，所述pd‑1抑制剂是例如如us8,907,053(将其通过引用以其全文并入)中所述的抑制pd‑1信号传导途径的肽。在一些实施例中，所述pd‑1抑制剂是免疫粘附素(例如包含融合到恒定区(例如免疫球蛋白序列的fc区)的pd‑l1或pd‑l2的细胞外或pd‑1结合部分的免疫粘附素)。在一些实施例中，所述pd‑1抑制剂是amp‑224(b7‑dcig(安普利公司)，例如，披露于wo2010/027827和wo2011/066342(通过引用以其全文并入)中。[3254]表12.其他示例性抗pd‑1抗体分子的氨基酸序列[3255][3256][3257]pd‑l1抑制剂[3258]在某些实施例中，所述免疫检查点分子的抑制剂是pd‑l1的抑制剂。在一些实施例中，将本发明的抗体缀合物与pd‑l1抑制剂组合施用。在一些实施例中，所述pd‑l1抑制剂选自faz053(诺华公司)、阿特珠单抗(atezolizumab)(基因泰克公司/罗氏公司(roche))、阿维鲁单抗(默克雪兰诺公司(merckserono)和辉瑞公司)、度伐鲁单抗(英商梅迪缪思有限公司/阿斯利康公司(astrazeneca))或bms‑936559(百时美施贵宝公司)。[3259]示例性pd‑l1抑制剂[3260]在一个实施例中，所述pd‑l1抑制剂是抗pd‑l1抗体分子。在一个实施例中，所述pd‑l1抑制剂是抗pd‑l1抗体分子，如题为“pd‑l1的抗体分子及其用途”的2016年4月21日公开的us2016/0108123(将其通过引用以其全文并入)中所披露的。[3261]在一个实施例中，所述抗pd‑l1抗体分子包含来自重链和轻链可变区的至少一个、两个、三个、四个、五个、或六个互补决定区(cdr)(或总体上全部cdr)，所述重链和轻链可变区包含表13(例如，来自表13中披露的bap058‑克隆o、或bap058‑克隆n的重链和轻链可变区序列)中所示的氨基酸序列、或由表13中所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列。在一些实施例中，这些cdr根据卡巴特定义(例如，如表13中所列出的)。在一些实施例中，这些cdr根据乔西亚定义(例如，如表13中所列出的)。在一些实施例中，这些cdr根据卡巴特和乔西亚二者的组合cdr定义(例如，如表13中所列出的)。在一个实施例中，vhcdr1的卡巴特和乔西亚cdr的组合包含氨基酸序列gytftsywmy(seqidno:647)。在一个实施例中，相对于表13中所示的氨基酸序列，或由表13中所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列，cdr中的一个或多个(或总体上全部cdr)具有一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个变化，例如氨基酸取代(例如，保守氨基酸取代)或缺失。[3262]在一个实施例中，所述抗pd‑l1抗体分子包含：含有seqidno:601的vhcdr1氨基酸序列、seqidno:602的vhcdr2氨基酸序列、和seqidno:603的vhcdr3氨基酸序列的重链可变区(vh)；以及含有seqidno:609的vlcdr1氨基酸序列、seqidno:610的vlcdr2氨基酸序列、和seqidno:611的vlcdr3氨基酸序列的轻链可变区(vl)，各自披露于表13中。[3263]在一个实施例中，所述抗pd‑l1抗体分子包含：含有由seqidno:628的核苷酸序列编码的vhcdr1、由seqidno:629的核苷酸序列编码的vhcdr2、和由seqidno:630的核苷酸序列编码的vhcdr3的vh；以及含有由seqidno:633的核苷酸序列编码的vlcdr1、由seqidno:634的核苷酸序列编码的vlcdr2、和由seqidno:635的核苷酸序列编码的vlcdr3的vl，各自披露于表13中。[3264]在一个实施例中，所述抗pd‑1抗体分子包含：含有seqidno:606的氨基酸序列、或与seqidno:606具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的vh。在一个实施例中，所述抗pd‑l1抗体分子包含：含有seqidno:616的氨基酸序列、或与seqidno:85具有至少616％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的vl。在一个实施例中，所述抗pd‑1抗体分子包含：含有seqidno:620的氨基酸序列、或与seqidno:620具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的vh。在一个实施例中，所述抗pd‑l1抗体分子包含：含有seqidno:624的氨基酸序列、或与seqidno:85具有至少624％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的vl。在一个实施例中，所述抗pd‑l1抗体分子包含：含有seqidno:606的氨基酸序列的vh和含有seqidno:616的氨基酸序列的vl。在一个实施例中，所述抗pd‑l1抗体分子包含：含有seqidno:620的氨基酸序列的vh和含有seqidno:624的氨基酸序列的vl。[3265]在一个实施例中，所述抗体分子包含：由seqidno:607的核苷酸序列、或与seqidno:607具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的核苷酸序列编码的vh。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由seqidno:617的核苷酸序列、或与seqidno:617具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的核苷酸序列编码的vl。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由seqidno:621的核苷酸序列、或与seqidno:621具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的核苷酸序列编码的vh。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由seqidno:625的核苷酸序列、或与seqidno:625具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的核苷酸序列编码的vl。在一个实施例中，所述抗体分子包含由seqidno:607的核苷酸序列编码的vh和由seqidno:617的核苷酸序列编码的vl。在一个实施例中，所述抗体分子包含由seqidno:621的核苷酸序列编码的vh和由seqidno:625的核苷酸序列编码的vl。[3266]在一个实施例中，所述抗pd‑l1抗体分子包含：含有seqidno:608的氨基酸序列、或与seqidno:608具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的重链。在一个实施例中，所述抗pd‑l1抗体分子包含：含有seqidno:618的氨基酸序列、或与seqidno:618具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的轻链。在一个实施例中，所述抗pd‑l1抗体分子包含：含有seqidno:622的氨基酸序列、或与seqidno:622具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的重链。在一个实施例中，所述抗pd‑l1抗体分子包含：含有seqidno:626的氨基酸序列、或与seqidno:626具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的轻链。在一个实施例中，所述抗pd‑l1抗体分子包含：含有seqidno:608的氨基酸序列的重链和含有seqidno:618的氨基酸序列的轻链。在一个实施例中，所述抗pd‑l1抗体分子包含：含有seqidno:622的氨基酸序列的重链和含有seqidno:626的氨基酸序列的轻链。[3267]在一个实施例中，所述抗体分子包含：由seqidno:615的核苷酸序列、或与seqidno:615具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的核苷酸序列编码的重链。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由seqidno:619的核苷酸序列、或与seqidno:619具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的核苷酸序列编码的轻链。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由seqidno:623的核苷酸序列、或与seqidno:623具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的核苷酸序列编码的重链。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由seqidno:627的核苷酸序列、或与seqidno:627具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的核苷酸序列编码的轻链。在一个实施例中，所述抗体分子包含由seqidno:615的核苷酸序列编码的重链和由seqidno:619的核苷酸序列编码的轻链。在一个实施例中，所述抗体分子包含由seqidno:623的核苷酸序列编码的重链和由seqidno:627的核苷酸序列编码的轻链。[3268]本文所述的抗体分子可以通过运载体、宿主细胞、和在us2016/0108123(将其通过引用以其全文并入)中描述的方法制得。[3269]表13.示例性抗pd‑l1抗体分子的氨基酸和核苷酸序列[3270][3271][3272][3273][3274][3275][3276][3277]其他示例性pd‑l1抑制剂[3278]在一些实施例中，所述pd‑l1抑制剂是抗pd‑l1抗体。在一些实施例中，所述抗pd‑l1抑制剂选自yw243.55.s70、mpdl3280a、medi‑4736、或mdx‑1105msb‑0010718c(也称为a09‑246‑2)，披露于例如wo2013/0179174中，并且具有本文披露的序列(或与其基本上相同或相似的序列，例如与指定序列具有至少85％、90％、95％、或更高同一性的序列)。[3279]在一个实施例中，所述pd‑l1抑制剂是mdx‑1105。mdx‑1105(也称为bms‑936559)是抗pd‑l1抗体，描述于pct公开号wo2007/005874中。[3280]在一个实施例中，所述pd‑l1抑制剂是yw243.55.s70。所述yw243.55.s70抗体是抗pd‑l1，描述于pct公开号wo2010/077634中。[3281]在一个实施例中，所述pd‑l1抑制剂是mdpl3280a(基因泰克公司/罗氏公司)，也称为阿特利朱单抗(atezolizumabm)、rg7446、ro5541267、yw243.55.s70、或tecentriqtm。mdpl3280a是与pd‑l1结合的人fc优化的igg1单克隆抗体。mdpl3280a和针对pd‑l1的其他人单克隆抗体披露于美国专利号：7,943,743和美国公开号：20120039906(将其通过引用以其全文并入)。在一个实施例中，所述抗pd‑l1抗体分子包含以下中的一种或多种：阿特珠单抗的cdr序列(或总体上全部cdr序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列，例如，如表14中所披露的。[3282]在其他实施例中，所述pd‑l2抑制剂是amp‑224。amp‑224是pd‑l2fc融合可溶性受体，其阻断pd1和b7‑h1之间的相互作用(b7‑dcig；安普利公司；例如，披露于pct公开号wo2010/027827和wo2011/066342中)。[3283]在一个实施例中，所述pd‑l1抑制剂是抗pd‑l1抗体分子。在一个实施例中，所述抗pd‑l1抗体分子是阿维鲁单抗(默克雪兰诺公司和辉瑞公司)，也称为msb0010718c。阿维鲁单抗和其他抗pd‑l1抗体披露于wo2013/079174(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述抗pd‑l1抗体分子包含以下中的一种或多种：阿维鲁单抗的cdr序列(或总体上全部cdr序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列，例如，如表14中所披露的。[3284]在一个实施例中，所述抗pd‑l1抗体分子是度伐鲁单抗(英商梅迪缪思有限公司/阿斯利康公司)，也称为medi4736。度伐鲁单抗和其他抗pd‑l1抗体披露于us8,779,108(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述抗pd‑l1抗体分子包含以下中的一种或多种：度伐鲁单抗的cdr序列(或总体上全部cdr序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列，例如，如表14中所披露的。[3285]在一个实施例中，所述抗pd‑l1抗体分子是bms‑936559(百时美施贵宝公司)，也称为mdx‑1105或12a4。bms‑936559和其他抗pd‑l1抗体披露于us7,943,743和wo2015/081158(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述抗pd‑l1抗体分子包含以下中的一种或多种：bms‑936559的cdr序列(或总体上全部cdr序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列，例如，如表14中所披露的。[3286]其他已知的抗pd‑l1抗体包括描述于例如以下中的那些：wo2015/181342、wo2014/100079、wo2016/000619、wo2014/022758、wo2014/055897、wo2015/061668、wo2013/079174、wo2012/145493、wo2015/112805、wo2015/109124、wo2015/195163、us8,168,179、us8,552,154、us8,460,927、和us9,175,082(将其通过引用以其全文并入)。[3287]在一个实施例中，所述抗pd‑1抗体是与本文所述的抗pd‑l1抗体之一竞争与pd‑l1上的相同表位结合和/或结合至pd‑l1上的相同表位的抗体。[3288]表14.其他示例性抗pd‑l1抗体分子的氨基酸序列[3289][3290][3291]lag‑3抑制剂[3292]在某些实施例中，所述免疫检查点分子的抑制剂是lag‑3的抑制剂。在一些实施例中，将本发明的抗体缀合物与lag‑3抑制剂组合施用。在一些实施例中，所述lag‑3抑制剂选自lag525(诺华公司)、bms‑986016(百时美施贵宝公司)或tsr‑033(泰萨罗公司)。[3293]示例性lag‑3抑制剂[3294]在一个实施例中，所述lag‑3抑制剂是抗lag‑3抗体分子。在一个实施例中，所述lag‑3抑制剂是抗lag‑3抗体分子，如题为“lag‑3的抗体分子及其用途”的2015年9月17日公开的us2015/0259420(将其通过引用以其全文并入)中所披露的。[3295]在一个实施例中，所述抗lag‑3抗体分子包含来自重链和轻链可变区的至少一个、两个、三个、四个、五个、或六个互补决定区(cdr)(或总体上全部cdr)，所述重链和轻链可变区包含表15(例如，来自表15中披露的bap050‑克隆i、或bap050‑克隆j的重链和轻链可变区序列)中所示的氨基酸序列、或由表15中所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列。在一些实施例中，这些cdr根据卡巴特定义(例如，如表15中所列出的)。在一些实施例中，这些cdr根据乔西亚定义(例如，如表15中所列出的)。在一些实施例中，这些cdr根据卡巴特和乔西亚二者的组合cdr定义(例如，如表15中所列出的)。在一个实施例中，vhcdr1的卡巴特和乔西亚cdr的组合包含氨基酸序列gftltnygmn(seqidno:766)。在一个实施例中，相对于表15中所示的氨基酸序列，或由表15中所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列，cdr中的一个或多个(或总体上全部cdr)具有一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个变化，例如氨基酸取代(例如，保守氨基酸取代)或缺失。[3296]在一个实施例中，所述抗lag‑3抗体分子包含：含有seqidno:701的vhcdr1氨基酸序列、seqidno:702的vhcdr2氨基酸序列、和seqidno:703的vhcdr3氨基酸序列的重链可变区(vh)；以及含有seqidno:710的vlcdr1氨基酸序列、seqidno:711的vlcdr2氨基酸序列、和seqidno:712的vlcdr3氨基酸序列的轻链可变区(vl)，各自披露于表15中。[3297]在一个实施例中，所述抗lag‑3抗体分子包含：vh，所述vh含有由seqidno:736或737的核苷酸序列编码的vhcdr1、由seqidno:738或739的核苷酸序列编码的vhcdr2、和由seqidno:740或741的核苷酸序列编码的vhcdr3；以及vl，所述vl含有由seqidno:746或747的核苷酸序列编码的vlcdr1、由seqidno:748或749的核苷酸序列编码的vlcdr2、和由seqidno:750或751的核苷酸序列编码的vlcdr3，这些序列各自披露于表15中。在一个实施例中，所述抗lag‑3抗体分子包含：vh，所述vh含有由seqidno:758或737的核苷酸序列编码的vhcdr1、由seqidno:759或739的核苷酸序列编码的vhcdr2、和由seqidno:760或741的核苷酸序列编码的vhcdr3；以及vl，所述vl含有由seqidno:746或747的核苷酸序列编码的vlcdr1、由seqidno:748或749的核苷酸序列编码的vlcdr2、和由seqidno:750或751的核苷酸序列编码的vlcdr3，这些序列各自披露于表15中。[3298]在一个实施例中，所述抗lag‑3抗体分子包含：含有seqidno:706的氨基酸序列、或与seqidno:706具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的vh。在一个实施例中，所述抗lag‑3抗体分子包含：含有seqidno:718的氨基酸序列、或与seqidno:718具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的vl。在一个实施例中，所述抗lag‑3抗体分子包含：含有seqidno:724的氨基酸序列、或与seqidno:724具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的vh。在一个实施例中，所述抗lag‑3抗体分子包含：含有seqidno:730的氨基酸序列、或与seqidno:730具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的vl。在一个实施例中，所述抗lag‑3抗体分子包含：含有seqidno:706的氨基酸序列的vh和含有seqidno:718的氨基酸序列的vl。在一个实施例中，所述抗lag‑3抗体分子包含：含有seqidno:724的氨基酸序列的vh和含有seqidno:730的氨基酸序列的vl。[3299]在一个实施例中，所述抗体分子包含：由seqidno:707或708的核苷酸序列，或与seqidno:707或708具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的vh。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由seqidno:719或720的核苷酸序列，或与seqidno:719或720具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的vl。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由seqidno:725或726的核苷酸序列，或与seqidno:725或726具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的vh。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由seqidno:731或732的核苷酸序列，或与seqidno:731或732具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的vl。在一个实施例中，所述抗体分子包含由seqidno:707或708的核苷酸序列编码的vh和由seqidno:719或720的核苷酸序列编码的vl。在一个实施例中，所述抗体分子包含由seqidno:725或726的核苷酸序列编码的vh和由seqidno:731或732的核苷酸序列编码的vl。[3300]在一个实施例中，所述抗lag‑3抗体分子包含：含有seqidno:709的氨基酸序列、或与seqidno:709具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的重链。在一个实施例中，所述抗lag‑3抗体分子包含：含有seqidno:721的氨基酸序列、或与seqidno:721具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的轻链。在一个实施例中，所述抗lag‑3抗体分子包含：含有seqidno:727的氨基酸序列、或与seqidno:727具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的重链。在一个实施例中，所述抗lag‑3抗体分子包含：含有seqidno:733的氨基酸序列、或与seqidno:733具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的轻链。在一个实施例中，所述抗lag‑3抗体分子包含：含有seqidno:709的氨基酸序列的重链和含有seqidno:721的氨基酸序列的轻链。在一个实施例中，所述抗lag‑3抗体分子包含：含有seqidno:727的氨基酸序列的重链和含有seqidno:733的氨基酸序列的轻链。[3301]在一个实施例中，所述抗体分子包含：由seqidno:716或717的核苷酸序列，或与seqidno:716或717具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的重链。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由seqidno:722或723的核苷酸序列，或与seqidno:722或723具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的轻链。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由seqidno:728或729的核苷酸序列，或与seqidno:728或729具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的重链。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由seqidno:734或735的核苷酸序列，或与seqidno:734或735具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的轻链。在一个实施例中，所述抗体分子包含由seqidno:716或717的核苷酸序列编码的重链和由seqidno:722或723的核苷酸序列编码的轻链。在一个实施例中，所述抗体分子包含由seqidno:728或729的核苷酸序列编码的重链和由seqidno:734或735的核苷酸序列编码的轻链。[3302]本文所述的抗体分子可以通过运载体、宿主细胞、和在us2015/0259420(将其通过引用以其全文并入)中描述的方法制得。[3303]表15.示例性抗lag‑3抗体分子的氨基酸和核苷酸序列[3304][3305][3306][3307][3308][3309][3310][3311][3312][3313][3314][3315]其他示例性lag‑3抑制剂[3316]在一个实施例中，所述lag‑3抑制剂是抗lag‑3抗体分子。在一个实施例中，所述lag‑3抑制剂是bms‑986016(百时美施贵宝公司)，也称为bms986016。bms‑986016和其他抗lag‑3抗体披露于wo2015/116539和us9,505,839(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述抗lag‑3抗体分子包含以下中的一种或多种：bms‑986016的cdr序列(或总体上全部cdr序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列，例如，如表16中所披露的。[3317]在一个实施例中，所述抗lag‑3抗体分子是tsr‑033(泰萨罗公司)。在一个实施例中，所述抗lag‑3抗体分子包含以下的一种或多种：tsr‑033的cdr序列(或总体上全部cdr序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。[3318]在一个实施例中，所述抗lag‑3抗体分子是imp731或gsk2831781(gsk公司和普瑞马生物医药公司(primabiomed))。imp731和其他抗lag‑3抗体披露于wo2008/132601和us9,244,059(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述抗lag‑3抗体分子包含以下的一种或多种：imp731的cdr序列(或总体上全部cdr序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列，例如，在表16中所披露的。在一个实施例中，所述抗lag‑3抗体分子包含以下中的一种或多种：gsk2831781的cdr序列(或总体上全部cdr序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。[3319]在一个实施例中，所述抗lag‑3抗体分子是imp761(普瑞马生物医药公司)。在一个实施例中，所述抗lag‑3抗体分子包含以下的一种或多种：imp761的cdr序列(或总体上全部cdr序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。[3320]其他已知的抗lag‑3抗体包括在例如wo2008/132601、wo2010/019570、wo2014/140180、wo2015/116539、wo2015/200119、wo2016/028672、us9,244,059、us9,505,839(将其通过引用以其全文并入)中描述的那些。[3321]在一个实施例中，所述抗lag‑3抗体是与本文所述的抗lag‑3抗体之一竞争与lag‑3上的相同表位结合和/或结合至lag‑3上的相同表位的抗体。[3322]在一个实施例中，所述抗lag‑3抑制剂是可溶性lag‑3蛋白，例如，imp321(普瑞马生物医药公司)，例如，如wo2009/044273(将其通过引用以其全文并入)中所披露的。[3323]表16.其他示例性抗lag‑3抗体分子的氨基酸序列[3324][3325][3326]tim‑3抑制剂[3327]在某些实施例中，免疫检查点分子的抑制剂是tim‑3的抑制剂。在一些实施例中，将本发明的抗体缀合物与tim‑3抑制剂组合施用。在一些实施例中，所述tim‑3抑制剂是mgb453(诺华公司)或tsr‑022(泰萨罗公司)。[3328]示例性tim‑3抑制剂[3329]在一个实施例中，所述tim‑3抑制剂是抗tim‑3抗体分子。在一个实施例中，所述tim‑3抑制剂是抗tim‑3抗体分子，如题为“tim‑3的抗体分子及其用途”的2015年8月6日公开的us2015/0218274(将其通过引用以其全文并入)中所披露的。[3330]在一个实施例中，所述抗tim‑3抗体分子包含来自重链和轻链可变区的至少一个、两个、三个、四个、五个、或六个互补决定区(cdr)(或总体上全部cdr)，所述重链和轻链可变区包含表17(例如，来自表17中披露的abtim3‑hum11、或abtim3‑hum03的重链和轻链可变区序列)中所示的氨基酸序列、或由表17中所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列。在一些实施例中，这些cdr根据卡巴特定义(例如，如表17中所列出的)。在一些实施例中，这些cdr根据乔西亚定义(例如，如表17中所列出的)。在一个实施例中，相对于表17中所示的氨基酸序列，或由表17中所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列，cdr中的一个或多个(或总体上全部cdr)具有一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个变化，例如氨基酸取代(例如，保守氨基酸取代)或缺失。[3331]在一个实施例中，所述抗tim‑3抗体分子包含：含有seqidno:801的vhcdr1氨基酸序列、seqidno:802的vhcdr2氨基酸序列、和seqidno:803的vhcdr3氨基酸序列的重链可变区(vh)；以及含有seqidno:810的vlcdr1氨基酸序列、seqidno:811的vlcdr2氨基酸序列、和seqidno:812的vlcdr3氨基酸序列的轻链可变区(vl)，各自披露于表17中。在一个实施例中，所述抗tim‑3抗体分子包含：含有seqidno:801的vhcdr1氨基酸序列、seqidno:820的vhcdr2氨基酸序列、和seqidno:803的vhcdr3氨基酸序列的重链可变区(vh)；以及含有seqidno:810的vlcdr1氨基酸序列、seqidno:811的vlcdr2氨基酸序列、和seqidno:812的vlcdr3氨基酸序列的轻链可变区(vl)，各自披露于表17中。[3332]在一个实施例中，所述抗tim‑3抗体分子包含：含有seqidno:806的氨基酸序列、或与seqidno:806具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的vh。在一个实施例中，所述抗tim‑3抗体分子包含：含有seqidno:816的氨基酸序列、或与seqidno:816具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的vl。在一个实施例中，所述抗tim‑3抗体分子包含：含有seqidno:822的氨基酸序列、或与seqidno:822具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的vh。在一个实施例中，所述抗tim‑3抗体分子包含：含有seqidno:826的氨基酸序列、或与seqidno:826具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的vl。在一个实施例中，所述抗tim‑3抗体分子包含：含有seqidno:806的氨基酸序列的vh和含有seqidno:816的氨基酸序列的vl。在一个实施例中，所述抗tim‑3抗体分子包含：含有seqidno:822的氨基酸序列的vh和含有seqidno:826的氨基酸序列的vl。[3333]在一个实施例中，所述抗体分子包含：由seqidno:807的核苷酸序列、或与seqidno:807具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的核苷酸序列编码的vh。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由seqidno:817的核苷酸序列、或与seqidno:817具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的核苷酸序列编码的vl。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由seqidno:823的核苷酸序列、或与seqidno:823具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的核苷酸序列编码的vh。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由seqidno:827的核苷酸序列、或与seqidno:827具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的核苷酸序列编码的vl。在一个实施例中，所述抗体分子包含由seqidno:807的核苷酸序列编码的vh和由seqidno:817的核苷酸序列编码的vl。在一个实施例中，所述抗体分子包含由seqidno:823的核苷酸序列编码的vh和由seqidno:827的核苷酸序列编码的vl。[3334]在一个实施例中，所述抗tim‑3抗体分子包含：含有seqidno:808的氨基酸序列、或与seqidno:808具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的重链。在一个实施例中，所述抗tim‑3抗体分子包含：含有seqidno:818的氨基酸序列、或与seqidno:818具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的轻链。在一个实施例中，所述抗tim‑3抗体分子包含：含有seqidno:824的氨基酸序列、或与seqidno:824具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的重链。在一个实施例中，所述抗tim‑3抗体分子包含：含有seqidno:828的氨基酸序列、或与seqidno:828具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的轻链。在一个实施例中，所述抗tim‑3抗体分子包含：含有seqidno:808的氨基酸序列的重链和含有seqidno:818的氨基酸序列的轻链。在一个实施例中，所述抗tim‑3抗体分子包含：含有seqidno:824的氨基酸序列的重链和含有seqidno:828的氨基酸序列的轻链。[3335]在一个实施例中，所述抗体分子包含：由seqidno:809的核苷酸序列、或与seqidno:809具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的核苷酸序列编码的重链。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由seqidno:819的核苷酸序列、或与seqidno:819具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的核苷酸序列编码的轻链。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由seqidno:825的核苷酸序列、或与seqidno:825具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的核苷酸序列编码的重链。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由seqidno:829的核苷酸序列、或与seqidno:829具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的核苷酸序列编码的轻链。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由seqidno:809的核苷酸序列编码的重链和由seqidno:819的核苷酸序列编码的轻链。在一个实施例中，所述抗体分子包含：由seqidno:825的核苷酸序列编码的重链和由seqidno:829的核苷酸序列编码的轻链。[3336]本文所述的抗体分子可以通过运载体、宿主细胞、和在us2015/0218274(将其通过引用以其全文并入)中描述的方法制得。[3337]表17.示例性抗tim‑3抗体分子的氨基酸和核苷酸序列[3338][3339][3340][3341][3342][3343][3344]其他示例性tim‑3抑制剂[3345]在一个实施例中，所述抗tim‑3抗体分子是tsr‑022(安奈普泰斯生物有限公司(anaptysbio)/泰萨罗公司)。在一个实施例中，所述抗tim‑3抗体分子包含以下中的一种或多种：tsr‑022的cdr序列(或总体上全部cdr序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。在一个实施例中，所述抗tim‑3抗体分子包含以下中的一种或多种：ape5137、或ape5121的cdr序列(或总体上全部cdr序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列，例如，如表18中所披露的。ape5137、ape5121和其他抗tim‑3抗体披露于wo2016/161270(将其通过引用以其全文并入)中。[3346]在一个实施例中，所述抗tim‑3抗体分子是抗体克隆f38‑2e2。在一个实施例中，所述抗tim‑3抗体分子包含以下中的一种或多种：f38‑2e2的cdr序列(或总体上全部cdr序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。[3347]其他已知的抗tim‑3抗体包括例如在wo2016/111947、wo2016/071448、wo2016/144803、us8,552,156、us8,841,418、和us9,163,087(将其通过引用以其全文并入)中描述的那些。[3348]在一个实施例中，所述抗tim‑3抗体是与本文所述的抗tim‑3抗体之一竞争与tim‑3上的相同表位结合和/或结合至tim‑3上的相同表位的抗体。[3349]表18.其他示例性抗tim‑3抗体分子的氨基酸序列[3350][3351]细胞因子[3352]在又另一个实施例中，本发明提供了一种通过向有需要的受试者施用与一种或多种促凋亡剂组合的本发明抗体缀合物来治疗癌症的方法，所述一种或多种细胞因子包括但不限于干扰素、il‑2、il‑15、il‑7或il21。在某些实施例中，抗体缀合物与il‑15/il‑15ra复合物组合施用。在一些实施例中，所述il‑15/il‑15ra复合物选自niz985(诺华公司)、atl‑803(亚拉斯托公司(altor))或cyp0150(赛腾制药(cytune))。[3353]示例性il‑15/il‑15ra复合物[3354]在一个实施例中，所述细胞因子是与可溶形式的il‑15受体α(il‑15ra)复合的il‑15。所述il‑15/il‑15ra复合物可以包含共价或非共价结合至il‑15ra的可溶形式的il‑15。在具体的实施例中，人il‑15非共价地与可溶形式的il‑15ra结合。在特定实施例中，组合物的人il‑15包含表21中的seqidno:922的氨基酸序列或与seqidno:922具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列，并且可溶形式的人il‑15ra包含表19中的seqidno:923的氨基酸序列、或与seqidno:923具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列，如wo2014/066527(将其通过引用以其全文并入)中所述。本文所述的分子可以通过运载体、宿主细胞、和在wo2007084342(将其通过引用以其整体并入)中所述的方法制得。[3355]表19.示例性il‑15/il‑15ra复合物的氨基酸和核苷酸序列[3356][3357]其他示例性il‑15/il‑15ra复合物[3358]在一个实施例中，所述il‑15/il‑15ra复合物是alt‑803(il‑15/il‑15rafc融合蛋白(il‑15n72d:il‑15rasu/fc可溶性复合物))。alt‑803描述于wo2008/143794(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述il‑15/il‑15rafc融合蛋白包含如表20中所披露的序列。[3359]在一个实施例中，所述il‑15/il‑15ra复合物包含与il‑15ra的sushi结构域融合的il‑15(cyp0150，赛腾制药)。il‑15ra的sushi结构域是指在il‑15ra的信号肽之后的第一半胱氨酸残基处开始并且在所述信号肽之后的第四个半胱氨酸残基处结束的结构域。与il‑15ra的sushi结构域融合的il‑15的复合物描述于wo2007/04606和wo2012/175222(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述il‑15/il‑15rasushi结构域融合物包含如在表20中所披露的序列。[3360]表20.其他示例性il‑15/il‑15ra复合物的氨基酸序列[3361][3362]在又另一个实施例中，本发明提供了一种通过向有需要的受试者施用与一种或多种toll样受体激动剂(tlr，例如tlr7、tlr8、tlr9)组合的本发明抗体缀合物来治疗癌症的方法。在一些实施例中，本发明的抗体缀合物可以与tlr7激动剂或tlr7激动剂缀合物组合使用。[3363]在另一个实施例中，本发明提供了一种通过向有需要的受试者施用与一种或多种血管生成抑制剂组合的本发明抗体缀合物来治疗癌症的方法，所述抑制剂为例如贝伐单抗阿西替尼丙氨酸布立尼布(brivanibalaninate)(bms‑582664，(s)‑((r)‑1‑(4‑(4‑氟‑2‑甲基‑1h‑吲哚‑5‑基氧基)‑5‑甲基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑6‑基氧基)丙‑2‑基)2‑氨基丙酸)；索拉非尼帕唑帕尼苹果酸舒尼替尼西地尼布(cediranib)(azd2171，cas288383‑20‑1)；维加特(vargatef)(bibf1120，cas928326‑83‑4)；氟列替布(foretinib)(gsk1363089)；替拉替尼(telatinib)(bay57‑9352，cas332012‑40‑5)；阿帕替尼(apatinib)(yn968d1，cas811803‑05‑1)；伊马替尼(imatinib)普纳替尼(ponatinib)(ap24534，cas943319‑70‑8)；替沃扎尼(tivozanib)(av951，cas475108‑18‑0)；瑞戈非尼(regorafenib)(bay73‑4506，cas755037‑03‑7)；瓦他拉尼二盐酸盐(vatalanibdihydrochloride)(ptk787，cas212141‑51‑0)；布立尼布(brivanib)(bms‑540215，cas649735‑46‑6)；凡德他尼(或azd6474)；莫特塞尼二磷酸盐(motesanibdiphosphate)(amg706，cas857876‑30‑3，n‑(2,3‑二氢‑3,3‑二甲基‑1h‑吲哚‑6‑基)‑2‑[(4‑吡啶基甲基)氨基]‑3‑吡啶甲酰胺，描述于pct公开号wo02/066470中)；多韦替尼二乳酸(dovitinibdilacticacid)(tki258，cas852433‑84‑2)；林夫尼(linfanib)(abt869，cas796967‑16‑3)；卡博替尼(xl184，cas849217‑68‑1)；来他替尼(lestaurtinib)(cas111358‑88‑4)；n‑[5‑[[[5‑(1,1‑二甲基乙基)‑2‑噁唑基]甲基]硫代]‑2‑噻唑基]‑4‑哌啶甲酰胺(bms38703，cas345627‑80‑7)；(3r,4r)‑4‑氨基‑1‑((4‑((3‑甲氧基苯基)氨基)吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑5‑基)甲基)哌啶‑3‑醇(bms690514)；n‑(3,4‑二氯‑2‑氟苯基)‑6‑甲氧基‑7‑[[(3aα,5β,6aα)‑八氢‑2‑甲基环戊[c]吡咯‑5‑基]甲氧基]‑4‑喹唑啉胺(xl647，cas781613‑23‑8)；4‑甲基‑3‑[[1‑甲基‑6‑(3‑吡啶基)‑1h‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑基]氨基]‑n‑[3‑(三氟甲基)苯基]‑苯甲酰胺(bhg712，cas940310‑85‑0)；或阿普西柏[3364]在另一个实施例中，本发明提供了一种通过向有需要的受试者施用与一种或多种热休克蛋白抑制剂组合的本发明抗体缀合物来治疗癌症的方法，所述抑制剂为例如坦螺旋霉素(17‑烯丙基氨基‑17‑去甲氧基格尔德霉素，也称为kos‑953和17‑aag，可获得自西格玛公司，并在美国专利号4,261,989中有描述)；瑞他霉素(retaspimycin)(ipi504)、加特司匹(ganetespib)(sta‑9090)；[6‑氯‑9‑(4‑甲氧基‑3,5‑二甲基吡啶‑2‑基甲基)‑9h‑嘌呤‑2‑基]胺(biib021或cnf2024，cas848695‑25‑0)；反式‑4‑[[2‑(氨基羰基)‑5‑[4,5,6,7‑四氢‑6,6‑二甲基‑4‑氧代‑3‑(三氟甲基)‑1h‑吲唑‑1‑基]苯基]氨基]环己基甘氨酸酯(snx5422或pf04929113，cas908115‑27‑5)；5‑[2,4‑二羟基‑5‑(1‑甲基乙基)苯基]‑n‑乙基‑4‑[4‑(4‑吗啉基甲基)苯基]‑3‑异噁唑甲酰胺(auy922，cas747412‑49‑3)；或17‑二甲基氨基乙基氨基‑17‑去甲氧基格尔德霉素(17‑dmag)。[3365]在另一个实施例中，本发明提供了一种通过向有需要的受试者施用与一种或多种hdac抑制剂或其他表观修饰剂组合的本发明抗体缀合物来治疗癌症的方法。示例性hdac抑制剂包括但不限于伏立诺他(voninostat)洛米迪星(romidepsin)曲古抑菌素a(treichostatina)(tsa)；oxamflatin；伏立诺他(vorinostat)(辛二酰苯胺异羟肟酸)；pyroxamide(syberoyl‑3‑氨基吡啶酰胺异羟肟酸)；trapoxina(rf‑1023a)；trapoxinb(rf‑10238)；环[(αs,2s)‑α‑氨基‑η‑氧代‑2‑环氧乙烷辛酰基‑o‑甲基‑d‑酪氨酰‑l‑异亮氨酰基‑l‑脯氨酰](cyl‑1)；环[(αs,2s)‑α‑氨基‑η‑氧代‑2‑环氧乙烷辛酰基‑o‑甲基‑d‑酪氨酰‑l‑异亮氨酰基‑(2s)‑2‑哌啶羰基](cyl‑2)；环[l‑丙氨酰‑d‑丙氨酰‑(2s)‑η‑氧代‑l‑α‑氨基环氧乙烷辛酰基‑d‑脯氨酰](hc‑毒素)；环[(αs,2s)‑α‑氨基‑η‑氧代‑2‑环氧乙烷辛酰基‑d‑苯基丙氨酰‑l‑亮氨酰基‑(2s)‑2‑哌啶羰基](wf‑3161)；氯洁霉素(chlamydocin)((s)‑环(2‑甲基丙氨酰‑l‑苯基丙氨酰‑d‑脯氨酰‑η‑氧代‑l‑α‑氨基环氧乙烷辛酰基)；组蛋白脱乙酰酶抑制剂(apicidin)(环(8‑氧代‑l‑2‑氨基癸酰基‑1‑甲氧基‑l‑色氨酰基‑l‑异亮氨酰基‑d‑2‑哌啶羰基)；洛米迪星(fr‑901228)；4‑苯基丁酸酯；spiruchostatina；mylproin(丙戊酸)；恩诺司他(entinostat)(ms‑275，n‑(2‑氨基苯基)‑4‑[n‑(吡啶‑3‑基‑甲氧基羰基)‑氨基‑甲基]‑苯甲酰胺)；depudecin(4,5:8,9‑双酐‑1,2,6,7,11‑五脱氧‑d‑苏式‑d‑ido‑十一‑1,6‑二烯醇)；4‑(乙酰基氨基)‑n‑(2‑氨基苯基)‑苯甲酰胺(也称为ci‑994)；n1‑(2‑氨基苯基)‑n8‑苯基‑辛二酰胺(也称为bml‑210)；4‑(二甲基氨基)‑n‑(7‑(羟基氨基)‑7‑氧代庚基)苯甲酰胺(也称为m344)；(e)‑3‑(4‑(((2‑(1h‑吲哚‑3‑基)乙基)(2‑羟基乙基)氨基)‑甲基)苯基)‑n‑羟基丙烯酰胺；帕比司他莫诺司他(mocetinostat)和贝利司他(也称为pxd101、或(2e)‑n‑羟基‑3‑[3‑(苯基氨磺酰基)苯基]丙‑2‑烯酰胺)或西达本胺(chidamide)(也称为cs055或hbi‑8000，(e)‑n‑(2‑氨基‑5‑氟苯基)‑4‑((3‑(吡啶‑3‑基)丙烯酰胺基)甲基)苯甲酰胺)。其他表观修饰剂包括但不限于ezh2的抑制剂(zeste同源物2的增强剂)、eed(胚胎外胚层发育)或lsd1(赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1a或kdm1a)。[3366]在又另一个实施例中，本发明提供了一种通过向有需要的受试者施用与一种或多种吲哚胺‑吡咯2,3‑双加氧酶(ido)(例如，英多莫德(也称为nlg‑8189)、α‑环己基‑5h‑咪唑并[5,1‑a]异吲哚‑5‑乙醇(也称为nlg919)或(4e)‑4‑[(3‑氯‑4‑氟苯胺基)‑亚硝基亚甲基]‑1,2,5‑噁二唑‑3‑胺(也称为incb024360))的抑制剂组合的本发明抗体缀合物来治疗癌症的方法。[3367]在又另一个实施例中，本发明提供了一种通过向有需要的受试者施用与一种或多种控制或治疗细胞因子释放综合征(crs)的药物组合的本发明抗体缀合物来治疗癌症的方法。针对crs的疗法包括但不限于il‑6抑制剂或il‑6受体(il‑6r)抑制剂(例如托珠单抗或司妥昔单抗(siltuximab))、巴多昔芬、sgp130阻滞剂、血管活性药物、皮质类固醇、免疫抑制剂、组胺h2受体拮抗剂、解热药、止痛药(例如对乙酰氨基酚)和机械通气。crs的示例性疗法描述于国际申请wo2014011984中，所述文献特此通过引用并入。[3368]托珠单抗是人源化免疫球蛋白g1κ抗人il‑6r单克隆抗体。托珠单抗阻断il‑6与可溶性和膜结合il‑6受体(il‑6r)的结合，并且由此抑制经典和反式‑il‑6信号传导。在实施例中，对于成人将托珠单抗以约4‑12mg/kg(例如约4‑8mg/kg)的剂量施用，并且对于儿科受试者以约8‑12mg/kg的剂量施用，例如在1小时内施用。[3369]在一些实施例中，所述crs治疗剂是il‑6信号传导的抑制剂，例如il‑6或il‑6受体的抑制剂。在一个实施例中，所述抑制剂是抗il‑6抗体，例如抗il‑6嵌合单克隆抗体(如司妥昔单抗)。在其他实施例中，所述抑制剂包含能够阻断il‑6信号传导的可溶性gp130(sgp130)或其片段。在一些实施例中，所述sgp130或其片段融合到异源结构域，例如fc结构域，例如为gp130‑fc融合蛋白(如fe301)。在实施例中，所述il‑6信号传导的抑制剂包含抗体，例如针对il‑6受体的抗体，如sarilumab、olokizumab(cdp6038)、elsilimomab、sirukumab(cnto136)、ald518/bms‑945429、argx‑109、或fm101。在一些实施例中，所述il‑6信号传导的抑制剂包含小分子(如cpsi‑2364)。[3370]示例性血管活性药物包括但不限于血管紧张素‑11、内皮素‑1、α肾上腺素能激动剂、rostanoid、磷酸二酯酶抑制剂、内皮素拮抗剂、inotrope(例如肾上腺素、多巴酚丁胺、异丙肾上腺素、麻黄碱)、血管加压剂(例如去甲肾上腺素、加压素、间羟胺、加压素、亚甲蓝)、纤维扩张剂(例如米力农、左西孟旦)、和多巴胺。[3371]示例性血管加压剂包括但不限于去甲肾上腺素、多巴胺、去氧肾上腺素、肾上腺素、和加压素。在一些实施例中，高剂量血管升压剂包括以下一种或多种：去甲肾上腺素单一疗法≥20ug/min、多巴胺单一疗法≥10ug/kg/min、去氧肾上腺素单一疗法≥200ug/min、和/或肾上腺素单一疗法≥10ug/min。在一些实施例中，如果受试者在加压素上，则高剂量血管加压剂包括当量为≥10ug/min的加压素 去甲肾上腺素，其中去甲肾上腺素当量剂量＝[去甲肾上腺素(ug/min)] [多巴胺(ug/kg/min)/2] [肾上腺素(ug/min)] [去氧肾上腺素(ug/min)/10]。在一些实施例中，如果受试者在组合血管加压剂(非加压素)上，则高剂量血管加压剂包括当量为≥20ug/min的去甲肾上腺素，其中去甲肾上腺素当量剂量＝[去甲肾上腺素(ug/min)] [多巴胺(ug/kg/min)/2] [肾上腺素(ug/min)] [去氧肾上腺素(ug/min)/10]。参见例如，同上。[3372]在一些实施例中，低剂量血管加压剂是以小于上文针对高剂量血管加压剂列出剂量中的一个或多个的剂量施用的血管加压剂。[3373]示例性皮质类固醇包括但不限于地塞米松、氢化可的松、和甲泼尼龙。在实施例中，使用0.5mg/kg的地塞米松剂量。在实施例中，使用10mg/剂量的地塞米松最大剂量。在实施例中，使用2mg/kg/天的甲泼尼龙剂量。[3374]示例性免疫抑制剂包括但不限于tnfα的抑制剂或il‑1的抑制剂。在实施例中，tnfα的抑制剂包含抗tnfα抗体，例如单克隆抗体，例如英夫利昔单抗。在实施例中，tnfα的抑制剂包含可溶性tnfα受体(例如依那西普)。在实施例中，il‑1或il‑1r抑制剂包含阿那白滞素。[3375]示例性组胺h2受体拮抗剂包括但不限于西咪替丁雷尼替丁法莫替丁和尼扎替丁[3376]示例性解热止痛药包括但不限于对乙酰氨基酚布洛芬和阿司匹林。[3377]在一些实施例中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用与两种或更多种任何上述抑制剂、活化剂、免疫调节剂、激动剂或修饰剂组合的本发明抗体缀合物来治疗癌症的方法。例如，本发明的抗体缀合物可以与一种或多种检查点抑制剂和/或一种或多种免疫活化剂组合使用。[3378]除上述治疗方案外，还可对患者进行外科手术切除癌细胞和/或放射疗法。[3379]药物组合物[3380]为了制备包含一种或多种本文所述的抗体缀合物的药物或无菌组合物，可以将提供的抗体缀合物与药学上可接受的载剂或赋形剂混合。[3381]治疗剂和诊断剂的配制品可以通过与生理学上可接受的载剂、赋形剂、或稳定剂以例如冻干粉末、浆液、水性溶液、洗剂或悬浮液的形式混合来制备(参见例如，hardman等人,goodmanandgilman'sthepharmacologicalbasisoftherapeutics[goodman和gilman的治疗的药理学基础],mcgraw‑hill[麦格劳‑希尔集团],纽约,纽约州,2001；gennaro,remington:thescienceandpracticeofpharmacy[雷明顿：药学科学与实践],利平科特·威廉斯和威尔金斯出版公司(lippincott,williams,andwilkins),纽约,纽约州,2000；avis等人(编辑),pharmaceuticaldosageforms:parenteralmedications[药物剂型：肠胃外药物],marceldekke[马塞尔德克尔公司],纽约,1993；lieberman等人(编辑),pharmaceuticaldosageforms:tablets[药物剂型：片剂],marceldekke[马塞尔德克尔公司],纽约,1990；lieberman等人(编辑)pharmaceuticaldosageforms:dispersesystems[药物剂型：分散系统],马塞尔·德克尔公司(marceldekker),纽约,1990；weiner和kotkoskie,excipienttoxicityandsafety[赋形剂毒性和安全性],marceldekker,inc.[马塞尔德克尔公司],纽约,纽约州,2000)。[3382]在一些实施例中，包含本发明的抗体缀合物的药物组合物是冻干物制剂。在某些实施例中，包含抗体缀合物的药物组合物是在小瓶中的含有抗体缀合物、组氨酸、蔗糖和聚山梨醇酯20的冻干物。在某些实施例中，包含抗体缀合物的药物组合物是在小瓶中的含有抗体缀合物、琥珀酸钠和聚山梨醇酯20的冻干物。在某些实施例中，包含抗体缀合物的药物组合物是在小瓶中的含有抗体缀合物、海藻糖、柠檬酸盐和聚山梨醇酯8的冻干物。冻干物可以例如用水、盐水重构用于注射。在一个具体实施例中，溶液包含ph为约5.0的抗体缀合物、组氨酸、蔗糖和聚山梨醇酯20。在另一个具体实施例中，溶液包含抗体缀合物、琥珀酸钠和聚山梨醇酯20。在另一个具体实施例中，溶液包含ph为约6.6的抗体缀合物、脱水海藻糖、柠檬酸盐脱水物、柠檬酸和聚山梨醇酯8。为了静脉内施用，将获得的溶液通常进一步稀释于载剂溶液中。[3383]为治疗剂选择施用方案取决于若干种因素，包括实体的血清或组织周转速率、症状水平、实体的免疫原性和生物基质中的靶细胞可及性。在某些实施例中，施用方案使递送至患者的治疗剂的量最大化，与可接受水平的副作用一致。因此，递送的生物制品的量部分地取决于具体实体和正在治疗的病症的严重程度。选择适当剂量的抗体、细胞因子和小分子的指南是可获得的(参见例如，wawrzynczak,antibodytherapy[抗体疗法],biosscientificpub.ltd[bios科学出版社有限公司],牛津郡,英国,1996；kresina(编辑),monoclonalantibodies,cytokinesandarthritis[单克隆抗体、细胞因子和关节炎],marceldekker[马塞尔德克尔公司],纽约,纽约州,1991；bach(编辑),monoclonalantibodiesandpeptidetherapyinautoimmunediseases[自免疫疾病中的单克隆抗体和肽疗法],marceldekker[马塞尔德克尔公司],纽约,纽约州,1993；baert等人,newengl.j.med.[新英格兰医学杂志]348:601‑608,2003；milgrom等人,newengl.j.med.[新英格兰医学杂志]341:1966‑1973,1999；slamon等人,newengl.j.med.[新英格兰医学杂志]344:783‑792,2001；beniaminovitz等人,newengl.j.med.[新英格兰医学杂志]342:613‑619,2000；ghosh等人,newengl.j.med.[新英格兰医学杂志]348:24‑32,2003；lipsky等人,newengl.j.med.[新英格兰医学杂志]343:1594‑1602,2000)。[3384]由临床医生，例如，使用本领域已知或疑似影响治疗或预计影响治疗的参数或因素确定适当的剂量。通常，剂量始于或多或少小于最佳剂量的量并此后将它以小增量增加，直至相对于任何不利副作用，实现所期望的或最佳的效果。重要的诊断量值包括症状(例如炎症)的那些量值或产生的炎性细胞因子的水平。[3385]可以改变本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平，以便获得一定量的活性成分，所述活性成分的量有效地实现对于特定的患者、组合物和给药方式的所期望的治疗应答，而对患者没有毒性。所选的剂量水平取决于多种药代动力学因素，包括所用的本发明特定组合物或其酯、盐或酰胺的活性、施用途径、施用时间、正在使用的特定化合物的排泄速率、治疗的持续时间、与所用特定组合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料、正在治疗的患者的年龄、性别、体重、状况、总体健康和既往病史、以及医学领域中已知的类似因素。[3386]包含本发明的抗体缀合物的组合物可通过连续输注提供，或通过例如一天、一周、或每周1‑7次、隔周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次、每七周一次、或每八周一次的间隔剂量提供。可通过静脉内、皮下、局部、口服、鼻、直肠、肌内、脑内或通过吸入来提供剂量。特定剂量方案是一个涉及避免明显不希望的副作用的最大剂量或给药频率的方案。[3387]对于本发明的抗体缀合物，施用至患者的剂量可以是0.0001mg/kg至100mg/kg患者体重。所述剂量可以在0.001mg/kg患者体重与50mg/kg患者体重之间、在0.005mg/kg患者体重与20mg/kg患者体重之间、在0.01mg/kg患者体重与20mg/kg患者体重之间、在0.02mg/kg患者体重与10mg/kg患者体重之间、在0.05mg/kg患者体重与5mg/kg患者体重之间、在0.1mg/kg患者体重与10mg/kg患者体重之间、在0.1mg/kg患者体重与8mg/kg患者体重之间、在0.1mg/kg患者体重与5mg/kg患者体重之间、在0.1mg/kg患者体重与2mg/kg患者体重之间、在0.1mg/kg患者体重与1mg/kg患者体重之间。可以使用以千克(kg)计的患者体重乘以按mg/kg计的待施用的剂量，计算抗体缀合物的剂量。[3388]可以重复本发明的抗体缀合物的剂量并且各次施用可以相隔少于1天、至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月、4个月、5个月、或至少6个月。在一些实施例中，本发明的抗体缀合物每周施用两次、每周施用一次、每两周施用一次、每三周施用一次、每四周施用一次或较小频率地施用。在具体实施例中，本发明的免疫缀合物的剂量每2周重复一次。[3389]特定患者的有效量可以根据如以下的因素改变：所治疗的病症，患者的总体健康状况，施用的方法、途径和剂量，和副作用的严重程度(参见，例如，maynard等人,ahandbookofsopsforgoodclinicalpractice[用于良好临床实践的sop指南],国际药物出版社(interpharmpress),佛罗里达州波卡拉顿(bocaraton,fla.),1996；dent,goodlaboratoryandgoodclinicalpractice[良好实验和良好临床实践],厄奇出版社(urchpubl.),伦敦,英国,2001)。[3390]施用途径可以是通过例如局部或皮肤应用，通过皮下、静脉内、腹膜内、脑内、肌内、眼内、动脉内、脑脊内、病灶内施用进行的注射或输注，或通过持续释放系统或植入物(参见例如，sidman等人,biopolymers[生物聚合物]22:547‑556,1983；langer等人,j.biomed.mater.res.[生物医学材料研究杂志]15:167‑277,1981；langer,chem.tech.[化学技术]12:98‑105,1982；epstein等人,proc.natl.acad.sci.usa[美国国家科学院院刊]82:3688‑3692,1985；hwang等人,proc.natl.acad.sci.usa[美国国家科学院院刊]77:4030‑4034,1980；美国专利号6,350,466和6,316,024)。必要时，组合物也可以包含增溶剂或用于减轻注射部位疼痛的局部麻醉药如利多卡因，或两者。此外，也可以采用肺部施用，例如通过使用吸入器或雾化器以及含有雾化剂的配制品。参见例如，美国专利号6,019,968、5,985,320、5,985,309、5,934,272、5,874,064、5,855,913、5,290,540和4,880,078；以及pct公开号wo92/19244、wo97/32572、wo97/44013、wo98/31346和wo99/66903，将这些专利中的每一个通过引用以其全文并入本文。[3391]此类另外的成分的实例是本领域熟知的。[3392]与第二治疗剂(例如，细胞因子、类固醇、化学治疗剂、抗生素或放射)共同施用或治疗的方法在本领域中是已知的(参见例如，hardman等人(编辑)(2001)goodmanandgilman'sthepharmacologicalbasisoftherapeutics[goodman和gilman的治疗的药理学基础],第10增版,麦格劳‑希尔集团(mcgraw‑hill),纽约,纽约州；poole和peterson(编辑)(2001)pharmacotherapeuticsforadvancedpractice:apracticalapproach[药物治疗学高级实践：实用方法],利平科特、威廉姆斯和威尔金斯出版公司(lippincott,williams&wilkins),费城,宾夕法尼亚州；chabner和longo(编辑)(2001)cancerchemotherapyandbiotherapy[癌症化学疗法和生物疗法],利平科特、威廉姆斯和威尔金斯出版公司(lippincott,williams&wilkins),费城,宾夕法尼亚州)。治疗剂的有效量可以将症状减少至少10％；至少20％；至少约30％；至少40％、或至少50％。[3393]可以与本发明的抗体缀合物组合施用的另外疗法(例如，预防剂或治疗剂)可以与本发明的抗体缀合物相隔少于5分钟、相隔少于30分钟、相隔1小时、相隔约1小时、相隔约1小时至约2小时、相隔约2小时至约3小时、相隔约3小时至约4小时、相隔约4小时至约5小时、相隔约5小时至约6小时、相隔约6小时至约7小时、相隔约7小时至约8小时、相隔约8小时至约9小时、相隔约9小时至约10小时、相隔约10小时至约11小时、相隔约11小时至约12小时、相隔约12小时至18小时、相隔18小时至24小时、相隔24小时至36小时、相隔36小时至48小时、相隔48小时至52小时、相隔52小时至60小时、相隔60小时至72小时、相隔72小时至84小时、相隔84小时至96小时、或相隔96小时至120小时进行施用。两种或更多种疗法可以在同一患者访视中施用。[3394]在某些实施例中，可以配制本发明的抗体缀合物以确保适当的体内分布。示例性的靶向部分包括叶酸或生物素(参见，例如，low等人的美国专利号5,416,016)；甘露糖苷(umezawa等人,(1988)biochem.biophys.res.commun.[生物化学与生物物理研究通讯]153:1038)；抗体(bloeman等人,(1995)febslett.[欧洲生化学会联合会快报]357:140；owais等人,(1995)antimicrob.agentschemother.[抗微生物剂化学疗法]39:180)；表面活性剂蛋白质a受体(briscoe等人,(1995)am.j.physiol.[美国生理学杂志]1233:134)；p120(schreier等人,(1994)j.biol.chem.[生物化学杂志]269:9090)；参见k.keinanen；m.l.laukkanen(1994)febslett.[欧洲生化学会联合会快报]346:123；j.j.killion；i.j.fidler(1994)immunomethods[免疫方法]4:273。[3395]本发明提供了用于向有需要的受试者单独或与其他疗法组合施用包含本发明的抗体缀合物的药物组合物的方案。本发明的组合疗法的疗法(例如，预防剂或治疗剂)可以同时或依序施用至受试者。本发明的组合疗法的疗法(例如，预防剂或治疗剂)也可以循环施用。循环疗法涉及施用第一疗法(例如，第一预防剂或治疗剂)一段时间，随后施用第二疗法(例如，第二预防剂或治疗剂)一段时间并重复这种依序施用，即，该循环，以减少对一种疗法(例如，药剂)的耐药性形成，以避免或减少一种疗法(例如，药剂)的副作用和/或以改善疗法的功效。[3396]本发明的组合疗法的疗法(例如，预防剂或治疗剂)可以并行施用至受试者。[3397]术语“并行”不限于在完全相同的时间施用疗法(例如，预防剂或治疗剂)，而是意指将包含抗体或其片段的药物组合物以这样的顺序并在这样的时间间隔内施用至受试者，该顺序和该时间间隔使得本发明的抗体或抗体缀合物可以与一种或多种其他疗法一起发挥作用，以提供与如果另外施用它们相比增加的益处。例如，可以将每种疗法在相同的时间或以任何次序依序在不同的时间点施用至受试者；然而，如果不在相同的时间施用，则它们应当在时间上充分接近地施用，从而以提供所需的治疗或预防效果。可以将每种疗法以任何适当的形式和通过任何合适的途径分别施用至受试者。在各种实施例中，将疗法(例如，预防剂或治疗剂)相隔少于5分钟、相隔少于15分钟、相隔少于30分钟、相隔少于1小时、相隔约1小时、相隔约1小时至约2小时、相隔约2小时至约3小时、相隔约3小时至约4小时、相隔约4小时至约5小时、相隔约5小时至约6小时、相隔约6小时至约7小时、相隔约7小时至约8小时、相隔约8小时至约9小时、相隔约9小时至约10小时、相隔约10小时至约11小时、相隔约11小时至约12小时、相隔24小时、相隔48小时、相隔72小时、或相隔1周施用至受试者。在其他实施例中，将两种或更多种疗法(例如，预防剂或治疗剂)在同一患者访视中施用。[3398]组合疗法的预防剂或治疗剂可以在相同的药物组合物中施用至受试者。可替代地，组合疗法的预防剂或治疗剂可以在单独的药物组合物中并行施用至受试者。预防剂或治疗剂可以通过相同或不同施用途径施用至受试者。[3399]应理解，本文描述的实例和实施例仅用于举例说明目的，其各种修饰或改变对于本领域技术人员将是明了的，并包括在本申请的精神和范围内和所附权利要求书的范围内。[3400]实例[3401]在以下实例中进一步描述了本发明，这些实例不旨在限制权利要求中描述的本发明的范围。[3402]实例1：接头中间体的合成[3403]实例1‑1：5,5,9,12,15,15‑六甲基‑8,13‑二氧‑14‑氧杂‑3,4‑二硫杂‑9,12‑氯甲酸杂氮十六酯(li‑1)的合成[3404][3405]步骤1：将乙酸(0.025ml，1.3mmol)添加至4‑巯基‑4‑甲基戊酸(250mg，1.69mmol)和2‑(吡啶‑2‑基二磺酰基)乙醇(380mg，2.02mmol)在meoh(15ml)的溶液中并将混合物在45℃下加热5天并且然后浓缩并使用15gc18柱通过isco纯化，用含有0.05％tfa的5％‑40％乙腈(acn)水溶液洗脱。浓缩含有所希望的产物的级分，以给出4‑((2‑羟基乙基)二磺酰基)‑4‑甲基戊酸(220mg，58.1％产率)。lcmsm 23＝247.1,tr＝0.768min。1hnmr(500mhz,氯仿‑d)δ3.86(t,j＝5.8hz,1h),2.84(t,j＝5.8hz,2h),2.49‑2.37(m,2h),2.00‑1.86(m,2h),1.29(s,6h)。[3406]步骤2：将diea(0.082ml，0.47mmol)和叔丁基甲基(2‑(甲基氨基)乙基)氨基甲酸酯(44mg，0.23mmol)添加至4‑((2‑羟基乙基)二磺酰基)‑4‑甲基戊酸(35mg，0.16mmol)在二氯甲烷(dcm)(5ml)中的溶液中，随后添加n1‑((乙基亚氨基)亚甲基)‑n3,n3‑二甲基丙烷‑1,3‑二胺盐酸盐(edci)(45mg，0.23mmol)。将混合物在室温搅拌16小时，然后用水淬灭，用dcm萃取，干燥，浓缩并使用15gc18柱通过isco纯化，用含有0.05％tfa的acn‑水洗脱以获得叔丁基(2‑(4‑((2‑羟基乙基)二磺酰基)‑n,4‑二甲基戊酰胺基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(34mg，50％产率)。lcmsm 1＝395.2,tr＝1.044min。1hnmr(500mhz,氯仿‑d)δ3.84(t,j＝6.0hz,2h),3.49(s,2h),3.35(t,j＝6.1hz,2h),3.03(s,2h),2.94(s,1h),2.89‑2.78(m,5h),2.38(d,j＝7.3hz,2h),2.01‑1.90(m,2h),1.83(s,3h),1.44(s,9h),1.30(s,6h)。[3407]步骤3：在0℃将吡啶(0.010ml，0.12mmol)添加至叔丁基(2‑(4‑((2‑羟基乙基)二磺酰基)‑n,4‑二甲基戊酰胺基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(27mg，0.068mmol)在dcm(4ml)中的溶液中，然后添加在甲苯(0.3ml)中的20％光气溶液。将反应物搅拌15分钟并且然后浓缩以给出5,5,9,12,15,15‑六甲基‑8,13‑二氧‑14‑氧杂‑3,4‑二硫杂‑9,12‑氯甲酸杂氮十六酯(li‑1)，其无需纯化而立即使用。[3408]实例1‑2：18‑(2,5‑二氧代‑2,5‑二氢‑1h‑吡咯‑1‑基)‑5,5,9,12‑四甲基‑8,13‑二氧代‑16‑氧杂‑3,4‑二硫杂‑9,12‑二氮杂十八烷基(4‑硝基苯基)碳酸酯(li‑2)的合成[3409][3410]步骤1：将三氟乙酸(tfa)(1ml)添加至含有叔丁基(2‑(4‑((2‑羟基乙基)二磺酰基)‑n,4‑二甲基戊酰胺基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(34mg，0.086mmol)的烧瓶中并将混合物立即浓缩以给出作为tfa盐的4‑((2‑羟基乙基)二磺酰基)‑n,4‑二甲基‑n‑(2‑(甲基氨基)乙基)戊酰胺。lcmsm 1＝295.3,tr＝0.619min。[3411]步骤2：将n,n‑二异丙基乙胺(diea)(0.075ml，0.431mmol)添加至3‑(2‑(2,5‑二氧代‑2,5‑二氢‑1h‑吡咯‑1‑基)乙氧基)丙酸(mal‑peg1‑酸)(18.4mg，0.086mmol)在dmf(2ml)中的溶液中，随后添加3‑[双(二甲基氨基)甲基鎓基]‑3h‑苯并三唑‑1‑氧化物六氟磷酸盐(hbtu)(33mg，0.086mmol)。将混合物在室温下搅拌5分钟，然后逐滴添加至4‑((2‑羟基乙基)二磺酰基)‑n,4‑二甲基‑n‑(2‑(甲基氨基)乙基)戊酰胺tfa盐(35mg，0.086mmol)在n,n‑二甲基甲酰胺(dmf)(1ml)中的溶液中。然后将混合物在室温下搅拌2小时，并使用c18柱通过质量触发反相hplc纯化，用含有0.05％tfa的10％‑40％乙腈‑h2o洗脱。浓缩含有所希望的产物的级分以获得n‑(2‑(3‑(2‑(2,5‑二氧代‑2,5‑二氢‑1h‑吡咯‑1‑基)乙氧基)‑n‑甲基丙酰胺基)乙基)‑4‑((2‑羟基乙基)二磺酰基)‑n,4‑二甲基戊酰胺(40.1mg，90％产率)。lcmsm 1＝490.3tr＝0.841min。[3412]步骤3：向步骤2中获得的n‑(2‑(3‑(2‑(2,5‑二氧代‑2,5‑二氢‑1h‑吡咯‑1‑基)乙氧基)‑n‑甲基丙酰胺基)乙基)‑4‑((2‑羟基乙基)二磺酰基)‑n,4‑二甲基戊酰胺(40.1mg，0.082mmol)在dcm(3ml)中的溶液中添加双(4‑硝基苯基)碳酸酯(125mg，0.409mmol)，然后添加diea(0.043ml，0.246mmol)。将其在室温下搅拌4天，并完成反应以形成所希望的产物。将其浓缩并将残余物溶解在acn中，并使用50gc18柱通过isco纯化，用含有0.035％tfa的25％‑75％acn水溶液洗脱。合并含有所希望的产物的级分并冻干以给出18‑(2,5‑二氧代‑2,5‑二氢‑1h‑吡咯‑1‑基)‑5,5,9,12‑四甲基‑8,13‑二氧代‑16‑氧杂‑3,4‑二硫杂‑9,12‑二氮杂十八烷基(4‑硝基苯基)碳酸酯(li‑2)(44mg，73％产率)。lcmsm 1＝655.2,tr＝1.177min。将其用少量的双(4‑硝基苯基)碳酸酯和水解的醇副产物污染。[3413]实例1‑3：4‑((s)‑2‑((s)‑2‑(3‑(2,5‑二氧代‑2,5‑二氢‑1h‑吡咯‑1‑基)丙酰胺基)‑3‑甲基丁酰胺基)‑5‑脲基戊酰胺基)苄基(4‑硝基苯基)碳酸酯(li‑3)的合成[3414][3415]步骤1：在室温下将(s)‑2‑((s)‑2‑氨基‑3‑甲基丁酰胺基)‑n‑(4‑(羟甲基)苯基)‑5‑脲基戊酰胺(valcit‑pab‑oh)(100mg，0.264mmol)(购自联宁生物制药公司(levenabiopharma)，圣地亚哥)添加至在dmf(5ml)中的2,5‑二氧代吡咯烷‑1‑基3‑(2,5‑二氧代‑2,5‑二氢‑1h‑吡咯‑1‑基)丙酸酯(77mg，0.29mmol)中，随后添加diea(70mg，0.54mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，浓缩，然后使用50gc18水性柱通过isco纯化，用含有0.05％tfa的10％‑25％acn‑水洗脱。合并含有(s)‑2‑((s)‑2‑(3‑(2,5‑二氧代‑2,5‑二氢‑1h‑吡咯‑1‑基)丙酰胺基)‑3‑甲基丁酰胺基)‑n‑(4‑(羟甲基)苯基)‑5‑脲基戊酰胺(mp‑valcit‑pab‑oh)的级分并浓缩(79.8mg，0.150mmol，57.1％产率)。lcmsm 1＝531.3,tr＝0.687min。[3416]步骤2：在室温下搅拌mp‑valcit‑pab‑oh(33mg，0.062mmol)、双(4‑硝基苯基)碳酸酯(189mg，0.622mmol)和diea(0.033ml，0.19mmol)在dmf‑dcm(1:4，5ml)中的溶液1周，然后浓缩并通过硅胶柱纯化，用meoh:dcm(2％至10％)洗脱。合并含有所希望的化合物的级分并浓缩以给出4‑((s)‑2‑((s)‑2‑(3‑(2,5‑二氧代‑2,5‑二氢‑1h‑吡咯‑1‑基)丙酰胺基)‑3‑甲基丁酰胺基)‑5‑脲基戊酰胺基)苄基(4‑硝基苯基)碳酸酯(li‑3)(20mg，0.029mmol，46％产率)。lcmsm 1＝696.3,tr＝1.039min。[3417]实例1‑4：(s)‑4‑(2‑(3‑(2,5‑二氧代‑2,5‑二氢‑1h‑吡咯‑1‑基)丙酰胺基)‑3‑苯基丙酰胺基)苄基(4‑硝基苯基)碳酸酯(li‑4)的合成[3418]步骤1：将n‑羟基苯并三唑(hobt)(509mg，3.77mmol)和dmf(6ml)添加至bocphe‑oh(500mg，1.89mmol)和(4‑氨基苯基)甲醇(464mg，3.77mmol)在dcm(30ml)中的溶液中，随后添加二异丙基碳二亚胺(476mg，3.77mmol)。将混合物在室温下搅拌的16小时，浓缩以除去dcm并且然后通过硅胶柱纯化，用在dcm中的10％meoh洗脱以给出叔丁基(s)‑(1‑((4‑(羟甲基)苯基)氨基)‑1‑氧代‑3‑苯基丙烷‑2‑基)氨基甲酸酯(1.12g，97％产率)。lcmsm 1＝275.2.tr＝0.561min。1hnmr(500mhz,氯仿‑d)δ7.99(s,1h),7.88(d,j＝7.1hz,1h),7.39‑7.18(m,9h),5.17(s,1h),4.60(s,2h),4.46(s,1h),3.12(d,j＝6.9hz,2h),1.40(s,9h)。[3419]步骤2：将tfa(5ml)和dcm(1ml)添加至叔丁基(s)‑(1‑((4‑(羟甲基)苯基)氨基)‑1‑氧代‑3‑苯基丙烷‑2‑基)氨基甲酸酯(1.12g，1.82mmol)中并将混合物立即浓缩。然后将固体溶解在meoh‑dcm(5％)中并从2mna2co3水溶液萃取，干燥并浓缩以获得(s)‑2‑氨基‑n‑(4‑(羟甲基)苯基)‑3‑苯基丙酰胺基(phe‑pab‑oh)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。lcmsm 1＝271.3tr＝0.618min。[3420]步骤3：将hobt(200mg，1.48mmol)添加至phe‑pab‑oh(400mg，1.48mmol)和3‑(2,5‑二氧代‑2,5‑二氢‑1h‑吡咯‑1‑基)丙酸(250mg，1.480mmol)在dcm‑dmf(5:1，24ml)中的溶液中，随后添加二异丙基碳二亚胺(187mg，1.48mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时，浓缩并通过硅胶柱纯化，用在dcm中的5％meoh洗脱。合并含有所希望的产物的级分并浓缩。将混合物使用50gc18水性柱通过反相isco进一步纯化，用含有0.05％tfa的10％‑50％乙腈‑h2o洗脱。浓缩含有所希望的产物的级分以获得作为游离碱的(s)‑2‑(3‑(2,5‑二氧代‑2,5‑二氢‑1h‑吡咯‑1‑基)丙酰胺基)‑n‑(4‑(羟甲基)苯基)‑3‑苯基丙酰胺基(mp‑phe‑pab‑oh)(0.214g，32.6％产率)。lcmsm 1＝422.2,tr＝0.851min。1hnmr(500mhz,乙腈‑d3)δ8.40(s,1h),7.45(d,j＝8.5hz,2h),7.25(ddd,j＝20.2,7.7,3.3hz,7h),6.80(d,j＝7.8hz,1h),6.70(s,2h),4.62(td,j＝8.0,6.2hz,1h),4.51(s,2h),3.64(t,j＝7.0hz,2h),3.13(dd,j＝13.9,6.2hz,1h),2.93(dd,j＝13.9,8.1hz,1h),2.54‑2.31(m,2h)。[3421]步骤4：将(s)‑2‑(3‑(2,5‑二氧代‑2,5‑二氢‑1h‑吡咯‑1‑基)丙酰胺基)‑n‑(4‑(羟甲基)苯基)‑3‑苯基丙酰胺基(mp‑phe‑pab‑oh)(89.3mg，0.212mmol)、双(4‑硝基苯基)碳酸酯(645mg，2.119mmol)和diea(0.111ml，0.636mmol)的溶液在室温下搅拌2天，然后浓缩并通过硅胶柱纯化，用2％‑6％meoh:dcm洗脱。收集含有所希望的产物的级分并浓缩以给出(s)‑4‑(2‑(3‑(2,5‑二氧代‑2,5‑二氢‑1h‑吡咯‑1‑基)丙酰胺基)‑3‑苯基丙酰胺基)苄基(4‑硝基苯基)碳酸酯(li‑4)(116mg，89％产率)。lcmsm 1＝587.2,tr＝1.268min。1hnmr(500mhz,dmso‑d6)δ10.21(s,1h),8.46(d,j＝8.1hz,1h),8.40‑8.23(m,2h),7.68‑7.56(m,4h),7.45(d,j＝8.6hz,2h),7.30(d,j＝4.4hz,4h),7.01(s,2h),5.28(s,2h),4.68(dt,j＝8.7,4.4hz,1h),3.63‑3.48(m,2h),3.36(s,4h),3.05(dd,j＝13.7,5.5hz,1h),2.92‑2.83(m,2h),2.44‑2.34(m,2h)。[3422]实例1‑5：4‑((s)‑2‑((s)‑2‑(3‑(2‑(2,5‑二氧代‑2,5‑二氢‑1h‑吡咯‑1‑基)乙氧基)丙酰胺基)‑3‑甲基丁酰胺基)‑5‑脲基戊酰胺基)苄基(4‑硝基苯基)碳酸酯(li‑5)的合成[3423][3424]步骤1：将diea(204mg，1.6mmol)添加至mal‑peg1‑酸(112mg，0.53mmol)在dmf(10ml)中的溶液中，随后添加1‑[双(二甲基氨基)亚甲基]‑1h‑1,2,3‑三唑[4,5‑b]吡啶鎓3‑氧化物六氟磷酸盐(hatu)(200mg，0.53mmol)。将混合物在室温下搅拌5分钟并且然后添加至(s)‑2‑((s)‑2‑氨基‑3‑甲基丁酰胺基)‑n‑(4‑(羟甲基)苯基)‑5‑脲基戊酰胺(valcit‑pab‑oh)(购自联宁生物制药公司(levenabiopharma)，圣地亚哥)(200mg，0.527mmol)在dmf(5ml)中的溶液中。将混合物在室温搅拌1h，然后浓缩，并使用50gc18柱通过反相isco纯化，用含有0.05％tfa的10％‑40％乙腈‑h2o洗脱。浓缩含有所希望的产物的级分以获得作为游离碱的(s)‑2‑((s)‑2‑(3‑(2‑(2,5‑二氧代‑2,5‑二氢‑1h‑吡咯‑1‑基)乙氧基)丙酰胺基)‑3‑甲基丁酰胺基)‑n‑(4‑(羟甲基)苯基)‑5‑脲基戊酰胺(mpeg1‑vc‑pab‑oh)(190mg，57％产率)。lcmsm 1＝575.3,tr＝0.658min。[3425]步骤2：将(s)‑2‑((s)‑2‑(3‑(2‑(2,5‑二氧代‑2,5‑二氢‑1h‑吡咯‑1‑基)乙氧基)丙酰胺基)‑3‑甲基丁酰胺基)‑n‑(4‑(羟甲基)苯基)‑5‑脲基戊酰胺(mpeg1‑valcit‑paboh)(57.5mg，0.100mmol)、双(4‑硝基苯基)碳酸酯(130mg，1.0mmol)和diea(0.056ml，0.32mmol)的溶液在室温下搅拌2天。然后浓缩混合物并通过硅胶柱纯化，用2％‑6％meoh:dcm洗脱并收集含有所希望的产物的级分并浓缩以给出4‑((s)‑2‑((s)‑2‑(3‑(2‑(2,5‑二氧代‑2,5‑二氢‑1h‑吡咯‑1‑基)乙氧基)丙酰胺基)‑3‑甲基丁酰胺基)‑5‑脲基戊酰胺基)苄基(4‑硝基苯基)碳酸酯(li‑5)(59mg，80％产率)。lcmsm 1＝740.2,tr＝1.02min。[3426]实例1‑6：叔丁基(2s,4s)‑2‑(((氯羰基)氧基)甲基)‑4‑氟吡咯烷‑1‑甲酸酯(li‑6)的合成[3427][3428]向干燥烧瓶中引入碳酸钾(257mg，1.7当量)，然后引入甲苯(5ml)。在‑35℃在氮气下添加在甲苯中的光气(2.4ml，15％在甲苯中，3.0当量)。向该剧烈搅拌的悬浮液中逐滴添加(2s,4s)‑叔丁基4‑氟‑2‑(羟甲基)吡咯烷‑1‑甲酸酯(1.093mmol，1.0当量)在甲苯(3.6ml)中的溶液。添加完成后，将混合物在低温(约‑35℃至0℃)下搅拌30分钟。除去冷浴，并将混合物在室温下再搅拌1h，然后通过具有0.45微米孔的注射器式过滤器过滤。用旋转蒸发仪在真空下除去挥发物，并将得到的澄清黄淡色油状物不经进一步纯化直接使用。[3429]实例1‑7：酮‑辅酶a类似物(li‑7)的合成[3430][3431]将辅酶a三锂盐(259mg，西格玛公司，测定>93％)溶解在2.0ml的含5mmedta的100mm磷酸盐缓冲液(ph7.5)中，然后添加3‑丁烯‑2‑酮(29.0μl，奥德里奇公司(aldrich)，99％)。反应在20℃进行75分钟。接下来，将反应混合物加载到反相rediseprfc18aq柱(特利丹蒂斯科公司(teledyneisco))上，在所述柱上将产物以100％h2o洗脱。合并含产物的级分并冻干，得到呈结晶固体的接头中间体(li‑7)。ms(esi )m/z838.2(m 1)。h‑nmr(400mhz,d2o)δ8.525(s,1h),8.235(s,1h),6.140(d,1h,j＝7.2hz),4.746(m,1h),4.546(bs,1h),4.195(bs,1h),3.979(s,1h),3.786(dd,1h,j＝4.8,9.6hz),3.510(dd,1h,j＝4.8,9.6hz),3.429(t,2h,j＝6.6hz),3.294s(t,2h,j＝6.6hz),2.812(t,2h,j＝6.8hz),2.676(t,2h,j＝6.8hz),2.604(t,2h,j＝6.8hz),2.420(t,2h,j＝6.6hz),2.168(s,3h),0.842(s,3h),0.711(s,3h)(注意：未报告与d2o重叠的一些峰)。[3432]实例1‑8：4‑((叔丁氧羰基)氨基)丁酸酐(li‑8)的合成[3433][3434]经由注射器向4‑((叔丁氧羰基)氨基)丁酸(1.0g，4.9mmol)在无水二氯甲烷(30ml)中的溶液中添加dcc(0.53g，2.56mmol)在无水二氯甲烷(5ml)中的溶液。搅拌1小时后，通过注射器式过滤器过滤尿素沉淀，并在真空下除去溶剂。获得呈白色固体的4‑((叔丁氧羰基)氨基)丁酸酐(li‑8)(1g，105％产率)，其无需进一步纯化即可使用。[3435]实例1‑9：(((4‑((s)‑2‑((s)‑2‑(3‑(2,5‑二氧代‑2,5‑二氢‑1h‑吡咯‑1‑基)丙酰胺基)‑3‑甲基丁酰胺基)‑5‑脲基戊酰胺基)苄基)氧基)羰基)甘氨酸(li‑9)的合成[3436][3437]将diea(25.8mg，0.2mmol)添加至溶解在1mldmf中的甘氨酸(16.7mg，0.06mmol)中并添加接头中间体(li‑3)(34.8mg，0.05mmol)，随后添加hoat(8.2mg，0.06mmol)。然后将混合物在室温搅拌过夜。完成后，减压除去dmf，并将粗产物通过反相isco纯化，用5％‑50％乙腈‑h2o洗脱。合并含有所希望的产物的级分并冻干以获得(((4‑((s)‑2‑((s)‑2‑(3‑(2,5‑二氧代‑2,5‑二氢‑1h‑吡咯‑1‑基)丙酰胺基)‑3‑甲基丁酰胺基)‑5‑脲基戊酰胺基)苄基)氧基)羰基)甘氨酸(li‑9)(16.4mg，49％产率)。lcmsm 1＝632.3,tr＝0.714min。[3438]实例2：环二核苷酸(cdn)中间体的合成[3439]实例2‑1：2‑(甲基氨基)乙基(9‑((2r,3r,3ar,5r,7ar,9r,10r,10ar,12r,14ar)‑9‑(6‑氨基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑3,10‑二氟‑5,12‑二巯基‑5,12‑二氧化八氢‑2h,7h‑二呋喃并[3,2‑d:3',2'‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷环十二烷‑2‑基)‑9h‑嘌呤‑6‑基)氨基甲酸酯(cdni‑1)的合成[3440]步骤1：[3441][3442]在‑78℃下向15％光气甲苯溶液(14.4ml，21.7mmol)在无水dcm(30ml)中的溶液中添加叔丁基(2‑羟基乙基)(甲基)氨基甲酸酯(1.76g，10.0mmol)和吡啶(1.85ml，23.4mmol)在dcm(10ml)中的溶液。将混合物在‑78℃下搅拌10分钟，温热至室温，搅拌另外的20分钟，然后浓缩，并在真空下进一步除去残余溶剂。将化合物(t1‑1)et3n盐(300mg，0.334mmol)溶解在吡啶(5ml)中，然后添加至残余物中，并将混合物在室温下搅拌1小时，得到约60％的转化率，约30％二元加合物。将水添加到混合物中，并将混合物搅拌10分钟，然后浓缩。将残余物悬浮在dmso中，并使用15.5gc18水性柱通过isco纯化，用含有10mmhoac‑et3n的acn‑水5％‑50％，水相洗脱。收集含有一元加合物et3n盐的级分并浓缩。(131mg)lcmsm 1＝896.1,tr＝0.770min。1hnmr(500mhz,甲醇‑d4)δ8.96(d,j＝6.0hz,1h),8.64(s,1h),8.57(s,1h),8.42(s,1h),8.18(s,1h),6.44(d,j＝16.8hz,1h),6.36(d,j＝17.3hz,1h),5.46(ddd,j＝51.9,15.5,3.8hz,2h),5.24‑4.99(m,2h),4.64‑4.50(m,2h),4.47‑4.30(m,4h),4.00(dt,j＝10.3,4.8hz,2h),3.64(t,j＝5.9hz,2h),3.58(s,2h),3.18(q,j＝7.3hz,22h),3.01‑2.83(m,7h),1.46(s,8h),1.41(d,j＝7.6hz,10h),1.29(t,j＝7.3hz,35h)。[3443]注意：收集含有二元加合物的级分并浓缩(218mg)。lcmsm 1＝1097.1,tr＝0.958min)。然后通过用naoh处理二元加合物获得一元加合物和起始化合物(t1‑1)。具体地，将二元加合物溶解在acn(10ml)中，然后添加水(20ml)，随后添加1.2gnaoh。将混合物在50℃下搅拌4小时，用10％hcl中和，然后浓缩。将残余物通过反相iscoc18柱进行纯化，用含有10mmet3nhoac的10％‑40％乙腈‑h2o洗脱以给出一元加合物(106mg)。[3444]步骤2：[3445][3446]向含有4‑甲基苯硫醇钠盐(318mg，2.16mmol)的烧瓶中添加tfa(5ml)，并搅拌混合物直至固体几乎完全溶解。然后将混合物添加至含有来自步骤1的一元加合物的烧瓶(237mg，0.216mmol)中，并将混合物搅拌2分钟，然后浓缩。lcms显示出完全的boc去保护，但是剩余约1/3的叔丁硫加合物。将残余物溶解在dmso中，并使用c18水性柱通过isco进行纯化，用含有0.05％tfa的5％‑30％acn‑水洗脱。收集含有所希望的产物的级分并浓缩以给出(cdni‑1)(107mg，39.2％产率)(lcmsm 1＝796.1,tr＝0.555min)。1hnmr(500mhz,dmso‑d6)δ10.34(s,1h),8.83(b,7h),8.09(s,1h),6.41(d,j＝15.2hz,1h),6.30(d,j＝15.2hz,1h),5.70‑5.51(m,1h),5.44(d,j＝51.8hz,1h),5.03(d,j＝25.7hz,2h),4.49‑4.33(m,4h),4.27(s,2h),3.90‑3.55(m,2h),3.10(d,j＝51.8hz,1h),2.91‑2.57(m,2h)[3447]注意：收集含有叔丁硫加合物的级分(lcmsm 1＝852.1,tr＝0.792min)，静置3天后，将叔丁硫加合物转化为(cdni‑1)(37mg，0.029mmol，13％产率)。[3448]实例2‑1：4‑((s)‑2‑((s)‑2‑氨基‑3‑甲基丁酰胺基)‑5‑脲基戊酰胺基)苄基(2‑(((9‑((2r,3r,3ar,5r,7ar,9r,10r,10ar,12r,14ar)‑9‑(6‑氨基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑3,10‑二氟‑5,12‑二巯基‑5,12‑二氧化八氢‑2h,7h‑二呋喃并[3,2‑d:3',2'‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷环十二烷‑2‑基)‑9h‑嘌呤‑6‑基)氨基甲酰基)氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(cdni‑2)的合成[3449][3450]步骤1：将4‑((s)‑2‑((s)‑2‑((((9h‑芴‑9‑基)甲氧基)羰基)氨基)‑3‑甲基丁酰胺基)‑5‑脲基戊酰胺基)苄基2‑(4‑硝基苯基)乙酸酯(fmoc‑val‑cit‑pabc‑pnp)(23.18mg，0.030mmol)(购自联宁生物制药公司(levenabiopharma)，圣地亚哥)、diea(0.024ml，0.137mmol)和3‑羟基三唑[4,5‑b]吡啶(hoat)(3.74mg，0.027mmol)添加至含有在dmf(2ml)中的(cdni‑1)(25mg，0.027mmol)的圆底烧瓶中。将反应物在室温下搅拌4小时，然后加热至45℃，并搅拌另外的1小时。然后将混合物浓缩并将使用15.5gc18水性柱通过isco纯化残余物，用含有0.05％tfa的5％‑60％acn‑水洗脱。获得fmoc‑vc‑pabc‑(cdni‑2)(34.4mg，81％产率)。lcmsm/2 1＝712.3,tr＝1.007min。[3451]步骤2：将哌啶(0.200ml)添加到fmoc‑vc‑pabc‑(cdni‑2)(34.4mg，0.022mmol)tfa盐在dmf(5ml)中的溶液中并将混合物在室温下搅拌30分钟，然后浓缩。使用c18水性柱通过反相isco纯化残余物，用含有0.05％tfa的5％‑35％乙腈‑h2o洗脱。浓缩含有所希望的产物的级分至作为tfa盐的(cdni‑2)(31.1mg，92％产率)。lcmsm 1＝1201.2tr＝0.671min。[3452]实例2‑3：(cdni‑3)的合成[3453]步骤1：a)将et3n(1ml)添加至在吡啶(30ml)中的化合物(t1‑2)铵盐(400mg，0.552mmol)中，并将混合物浓缩。重复所述过程两次以获得化合物(t1‑2)的三乙胺盐。[3454]b)在‑78℃下将叔丁基(2‑羟基乙基)(甲基)氨基甲酸酯(290mg，1.66mmol)在dcm(10ml)中的溶液与吡啶(0.313ml，3.86mmol)一起添加到15％光气甲苯溶液(4.4ml)在dcm(20ml)中的溶液中并将混合物搅拌15分钟，然后温热至室温并浓缩，以获得2‑((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)乙基氯甲酸酯。[3455]步骤2：将化合物(t1‑2)et3n盐重悬在无水吡啶(30ml)中，然后添加至步骤1b)的2‑((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)乙基氯甲酸酯中，并将混合物在室温下搅拌30分钟。然后添加水并将混合物浓缩。将残余物悬浮在dmso‑水中，然后使用c18柱，15.5g水性柱通过反相isco进行纯化，用含有10mmet3nhoac的2％‑40％乙腈‑h2o洗脱。收集含有所希望的boc保护的一元加合物的级分(387mg，57.7％产率)并冻干。m 1＝892.2.tr＝0.770min。1hnmr(500mhz,甲醇‑d4)δ8.83(s,1h),8.34(s,1h),8.24(s,1h),8.18(s,1h),6.33(dd,j＝25.9,6.9hz,2h),6.10(s,1h),5.51(s,1h),5.33(s,1h),4.68(s,1h),4.51‑4.14(m,7h),4.03(d,j＝9.5hz,1h),3.70‑3.56(m,1h),3.45(s,2h),3.17(d,j＝7.3hz,22h),2.88(s,4h),1.40(s,4h),1.29(t,j＝7.3hz,33h)。[3456]步骤3：将tfa(5ml)添加至含有4‑甲基苯硫醇钠盐(200mg，1.36mmol)的烧瓶中，并将混合物搅拌直至完全溶解。然后将混合物添加至含有来自步骤2的boc保护的一元加合物的另一个烧瓶(250mg，0.228mmol)中，并且在室温下1分钟后除去tfa。然后将混合物溶解在dmso中，并使用15gc18水性柱通过反相isco进行纯化，用含有0.05％tfa的2％‑20％乙腈‑h2o洗脱。浓缩含有所希望的产物的级分以获得作为tfa盐的去保护一元加合物(cdni‑3)。lcmsm 1＝792.0,tr＝0.611min。1hnmr(500mhz,dmso‑d6)δ9.37(d,j＝41.6hz,2h),8.89(s,1h),8.70(s,1h),8.43(s,1h),8.30(s,1h),6.33(d,j＝7.8hz,1h),6.21(d,j＝8.2hz,1h),5.51‑5.24(m,2h),4.72‑4.62(m,1h),4.49(s,1h),4.41(s,1h),4.31(s,3h),4.07(s,2h),3.85(s,1h),3.43(s,1h),3.23(s,1h),2.67(s,2h)。[3457]注意：收集含有叔丁硫加合物的级分，静置3天后，将叔丁硫加合物转化为(cdni‑3)。[3458]实例2‑4：(cdni‑4)的合成[3459][3460]步骤1：经10分钟将二碳酸二叔丁酯(4.26g，19.5mmol)逐滴添加到4‑(甲基氨基)丁酸盐酸盐(2.0g，13.0mmol)在meoh(25ml)和et3n(7.26ml，52.1mmol)中的混合物中。将反应混合物在室温搅拌22小时，然后浓缩。将残余物溶解在etoac(100ml)中，并用冰冷的0.1nhcl溶液(20.0ml)洗涤。然后将有机层用水洗涤至中性ph，然后用饱和nacl洗涤。将etoac层经na2so4干燥并浓缩以给出4‑((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)丁酸(2.08g，70％)。1hnmr(500mhz,氯仿‑d)δ3.28(t,j＝6.9hz,2h),2.84(s,3h),2.35(t,j＝7.2hz,2h),1.84(p,j＝7.1hz,2h),1.45(s,9h)。[3461]步骤2：在n2下将二环己基碳二亚胺(704mg，3.41mmol)在10ml无水dcm中的溶液逐滴添加到含有在无水dcm(20ml)中的4‑((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)丁酸(1.43g，6.56mmol)的烧瓶中。将混合物搅拌2小时，然后浓缩至约15ml，过滤并在真空下除去溶剂。将粗品经0.45微米过滤器过滤两次以得到呈浅黄色油状物的4‑((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)丁酸酐(1.36g，99％产率)。1hnmr(500mhz,氯仿‑d)δ3.28(t,j＝6.9hz,2h),2.84(s,3h),2.46(t,j＝7.3hz,2h),1.87(p,j＝7.2hz,2h),1.45(s,9h)。[3462]步骤3：将在dmf(1.6ml)中的4‑((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)丁酸酐(152.0mg，0.366mmol)添加至在吡啶(0.8ml)中的化合物(t1‑2)(63.1mg，0.091mmol)中。将反应混合物在室温下搅拌3天，然后除去溶剂。使用c18柱，50g水性柱通过反相isco对残余物进行纯化，用5％‑50％mecn/水(含有10mmet3nhoac)洗脱。收集含有所希望的boc保护的一元加合物的级分并冻干(45.3mg，56％产率)。lcmsm 1＝890.20,tr＝0.787min。[3463]步骤4：将tfa(2ml)添加到含有4‑甲基苯硫醇钠盐的烧瓶中，并搅拌混合物直至完全溶解，然后添加到含有来自步骤3的boc保护的一元加合物的另一个烧瓶中。立即除去tfa并将混合物溶解在dmso中，并通过反相iscoc18柱，15gc18水性柱进行纯化，用含有0.05％tfa的2％‑20％乙腈‑h2o洗脱。浓缩含有所希望的产物的级分以获得作为tfa盐的(cdni‑4)(35.0mg，89％产率)。lcmsm 1＝790.2,tr＝0.220min。[3464]实例2‑5：(cdni‑5)的合成[3465][3466]步骤1：a)将化合物(t1‑2)(20mg,0.028mmol)铵盐溶解在5ml吡啶中并且然后添加0.06mlet3n。将混合物浓缩，并将所述过程重复两次，以获得化合物(t1‑2)三乙铵盐。[3467]b)在‑78℃下将叔丁基(2‑羟基乙基)(甲基)氨基甲酸酯(84mg，0.44mmol)在dcm(3ml)中的溶液与吡啶(0.072ml，0.88mmol)一起添加至15％光气甲苯溶液(0.88ml)在dcm(10ml)中的溶液中。将混合物搅拌15分钟，然后温热至室温并浓缩，以给出1‑((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)丙‑2‑基氯甲酸酯。[3468]步骤2：将化合物(t1‑2)et3n盐重悬于无水吡啶(1ml)中，然后添加至1‑((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)丙‑2‑基氯甲酸酯。将混合物搅拌30分钟，然后添加水。将混合物浓缩，溶解在dmso‑水中，并使用c18柱，15.5g水性柱通过反相isco进行纯化，用含有10mmet3nhoac的2％‑40％乙腈‑h2o洗脱。收集含有所希望的boc保护的一元加合物的级分并冻干(33mg，43％产率)。m 1＝906.1,tr＝0.785min。[3469]步骤3：将tfa(2ml)添加到含有4‑甲基苯硫醇钠盐的烧瓶中，并搅拌混合物直至完全溶解，然后添加到含有来自步骤3的boc保护的一元加合物(33mg，0.030mmol)的另一个烧瓶中。立即除去tfa并然后将混合物溶解在dmso中，并使用15.5gc18水性柱通过反相isco进行纯化，用含有0.05％tfa的2％‑20％乙腈‑h2o洗脱。浓缩含有所希望的产物的级分以获得作为tfa盐的(cdni‑5)(21mg，55％产率)。lcmsm 1＝806.0,tr＝0.586min。[3470]实例2‑6：(cdni‑6)的合成[3471]使用针对中间体(cdni‑3)的合成所描述的方法制备中间体(cdni‑6)，除了使用化合物(t1‑5)代替化合物(t1‑2)。[3472]作为tfa盐的中间体(cdni‑6)(25.6mg，66.8％产率)。lcmsm 1＝794.1,tr＝0.518min。[3473]实例2‑7：(cdni‑7)的合成[3474][3475]使用针对中间体(cdni‑4)的合成所描述的方法制备中间体(cdni‑7)，除了使用化合物(t1‑5)代替化合物(t1‑2)。[3476]作为tfa盐的中间体(cdni‑7)(10.0mg，8％产率)。lcmsm 1＝792.2,tr＝0.381min。[3477]实例2‑8：(cdni‑8)的合成[3478]使用针对中间体(cdni‑3)的合成所描述的方法制备中间体(cdni‑8)，除了使用化合物(t1‑3)代替化合物(t1‑2)。[3479]实例2‑9：(cdni‑9a)和(cdni‑9b)的合成：[3480]a)(cdni‑9a)的合成：[3481]使用针对中间体(cdni‑3)的合成所描述的方法制备中间体(cdni‑9a)，除了使用化合物(t1‑6)代替化合物(t1‑2)。[3482]中间体(cdni‑9a)(32.1mg，39.0％产率)(lcmsm 1＝796.0,tr＝0.406min)。[3483]但是，对制备2‑((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)乙基氯甲酸酯的步骤1进行了如下修改：[3484]在n2下将叔丁基(2‑羟基乙基)(甲基)氨基甲酸酯(175mg，0.736mmol)和k2co3(43mg,0.626mmol)添加至烧瓶中，然后添加甲苯(10ml)并将混合物冷却至‑15℃。搅拌混合物，并逐滴添加光气在甲苯中的溶液(1.1mmol，15％在甲苯中)。将混合物在低温(‑15℃至0℃)下搅拌另外的30分钟，温热至室温，再搅拌1小时。用注射器过滤器(0.45微米孔)过滤混合物，除去溶剂以给出呈透明淡黄色油状物的2‑((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)乙基氯甲酸酯，其无需进一步纯化即可直接使用。[3485]b)(cdni‑9b)的合成：[3486]在中间体(cdni‑9a)合成过程中也获得了中间体(cdni‑9b)。cdn中间体(cdni‑9a)和cdn中间体(cdni‑9b)不能分离。(cdni‑9a).cdn中间体(cdni‑9a)和cdn中间体(cdni‑9b)(32.1mg，39.0％产率)(lcmsm 1＝796.0,tr＝0.406min)。[3487]实例2‑10：(2r,3r,3ar,5r,7ar,9r,10r,10ar,12r,14ar)‑2‑(6‑氨基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑9‑(6‑((3‑氨丙基)氨基)‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑3,10‑二氟‑5,12‑二巯基八氢‑2h,7h‑二呋喃并[3,2‑d:3',2'‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷环十二烷5,12‑二氧化物(cdni‑10)的合成[3488][3489]步骤1：将hoac(0.020ml)和叔丁基(3‑氧代丙基)氨基甲酸酯(10mg，0.058mmol)添加至化合物(t1‑1)(5mg，0.0056mmol)在meoh(1ml)中的悬浮液中，并将混合物在50℃下加热16小时(lcms显示亚胺形成缓慢，m 1850.2tr＝0.680min)，然后添加nabh3cn(0.35mg，0.0056mmol)，并将反应物在室温下搅拌2小时。lcms表明约25％的转化率。m 1＝852.1tr＝0.708min。添加另外的5mg叔丁基(3‑氧代丙基)氨基甲酸酯，并将混合物在50℃加热2小时，然后添加5mgnabh3cn。将混合物搅拌1小时，并通过lcms监测转化率。重复添加5mg另外的叔丁基(3‑氧代丙基)氨基甲酸酯和5mg另外的nabh3cn的过程，直到获得约50％的转化率。浓缩混合物，将残余物溶解在2mlmeoh中，并使用c18柱通过质量触发的反相hplc纯化，用含有0.05％tfa的13％‑29％乙腈‑h2o洗脱。浓缩含有所希望的产物的级分以获得作为tfa盐的叔丁基(3‑((9‑((2r,3r,3ar,5r,7ar,9r,10r,10ar,12r,14ar)‑9‑(6‑氨基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑3,10‑二氟‑5,12‑二巯基‑5,12‑二氧化八氢‑2h,7h‑二呋喃并[3,2‑d:3',2'‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷环十二烷‑2‑基)‑9h‑嘌呤‑6‑基)氨基)丙基)氨基甲酸酯。lcmsm 1＝852.1tr＝0.695min。[3490]步骤2：用tfa(1ml)处理叔丁基(3‑((9‑((2r,3r,3ar,5r,7ar,9r,10r,10ar,12r,14ar)‑9‑(6‑氨基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑3,10‑二氟‑5,12‑二巯基‑5,12‑二氧化八氢‑2h,7h‑二呋喃并[3,2‑d:3',2'‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷环十二烷‑2‑基)‑9h‑嘌呤‑6‑基)氨基)丙基)氨基甲酸酯(1mg，0.001mmol)并立即浓缩。添加h2o和acn(1:1)并冻干样品以给出作为tfa盐的(2r,3r,3ar,5r,7ar,9r,10r,10ar,12r,14ar)‑2‑(6‑氨基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑9‑(6‑((3‑氨丙基)氨基)‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑3,10‑二氟‑5,12‑二巯基八氢‑2h,7h‑二呋喃并[3,2‑d:3',2'‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷环十二烷5,12‑二氧化物(0.9mg，30％产率)。lcmsm 1＝748.0,tr＝0.227min。[3491]实例2‑11：[3492]a)((2s,4s)‑4‑氟吡咯烷‑2‑基)甲基(9‑((2r,3r,3ar,5r,7ar,9r,10r,10ar,12s,14ar)‑9‑(6‑氨基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑3,10‑二氟‑5,12‑二巯基‑5,12‑二氧化八氢‑2h,7h‑二呋喃并[3,2‑d:3',2'‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷环十二烷‑2‑基)‑9h‑嘌呤‑6‑基)碳酸酯(cdni‑11a)的合成[3493][3494]步骤1：经5分钟将化合物(t1‑6)et3n盐(224mg，0.25mmol)与在nmp(0.5ml)和dcm(1.5ml)中的吡啶(88ul，7.0当量)一起添加至在dcm(1.5ml)中的(2s,4s)‑叔丁基2‑(((氯羰基)氧基)甲基)‑4‑氟吡咯烷‑1‑甲酸酯(li‑6)。将混合物在室温下搅拌一小时。将水添加至反应物中，并将其再搅拌10分钟，然后浓缩。将混合物悬浮于dmso中并使用15.5gc18水性柱通过isco进行纯化，用含有10mmhoac‑et3n的acn‑水5％‑50％水相洗脱以给出二元加合物，二‑叔丁基5,5'‑(((((((2r,3r,3ar,5r,7ar,9r,10r,10ar,12s,14ar)‑3,10‑二氟‑5,12‑二巯基‑5,12‑二氧化八氢‑2h,7h‑二呋喃并[3,2‑d:3',2'‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷环十二烷‑2,9‑二基)双(9h‑嘌呤‑9,6‑二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(氧基))双(亚甲基))(3s,3's,5s,5's)‑双(3‑氟吡咯烷‑1‑甲酸酯)(149.5mg)。lcmsm 1＝1185.1,tr＝0.944min。[3495]步骤2：将来自步骤1的二元加合物(149.5mg)溶解在acn(5ml)中，然后添加水(10ml)，随后添加0.6gnaoh。将该混合物在50℃下搅拌4小时，然后用4mhcl中和，然后浓缩。将残余物通过反相isco，c18柱进行纯化，用含有10mmet3nhoac的10％‑50％乙腈‑h2o洗脱以给出保护的一元加合物，叔丁基(2s,4s)‑2‑((((9‑((2r,3r,3ar,5r,7ar,9r,10r,10ar,12s,14ar)‑9‑(6‑氨基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑3,10‑二氟‑5,12‑二巯基‑5,12‑二氧化八氢‑2h,7h‑二呋喃并[3,2‑d:3',2'‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷环十二烷‑2‑基)‑9h‑嘌呤‑6‑基)氨基甲酰基)氧基)甲基)‑4‑氟吡咯烷‑1‑甲酸酯(32.0mg)。lcmsm 1＝940.1,tr＝0.750min。[3496]步骤3：将tfa(2.0ml)添加至含有来自步骤2的一元加合物的烧瓶(32.0mg，0.028mmol)中，并将混合物搅拌2分钟，然后浓缩。将残余物溶解在dmso中，并使用c18水性柱通过isco进行纯化，用含有0.05％tfa的5％‑30％acn‑水洗脱以给出((2s,4s)‑4‑氟吡咯烷‑2‑基)甲基(9‑((2r,3r,3ar,5r,7ar,9r,10r,10ar,12s,14ar)‑9‑(6‑氨基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑3,10‑二氟‑5,12‑二巯基‑5,12‑二氧化八氢‑2h,7h‑二呋喃并[3,2‑d:3',2'‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷环十二烷‑2‑基)‑9h‑嘌呤‑6‑基)氨基甲酸酯(cdni‑11a)(13.1mg，44.0％产率)(lcmsm 1＝840.0,tr＝0.407min)。[3497]b)((2s,4s)‑4‑氟吡咯烷‑2‑基)甲基(9‑((2r,3r,3ar,5s,7ar,9r,10r,10ar,12r,14ar)‑9‑(6‑氨基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑3,10‑二氟‑5,12‑二巯基‑5,12‑二氧化八氢‑2h,7h‑二呋喃并[3,2‑d:3',2'‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷环十二烷‑2‑基)‑9h‑嘌呤‑6‑基)氨基甲酸酯(cdni‑11b)的合成[3498][3499]在中间体(cdni‑1a)合成过程中也获得了中间体(cdni‑11b)。cdn中间体(cdni‑11a)和cdn中间体(cdni‑11b)不能分离。(cdni‑1a).cdn中间体(cdni‑11a)和cdn中间体(cdni‑9b)(13.1mg，44.0％产率)(lcmsm 1＝840.0,tr＝0.407min)。[3500]实例2‑12：n‑(9‑((2r,3r,5r,7ar,9r,10r,12r,14ar)‑9‑(6‑氨基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑3,10‑二氟‑5,12‑二巯基‑5,12‑二氧化八氢‑2h,7h‑二呋喃并[3,2‑d:3',2'‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷环十二烷‑2‑基)‑9h‑嘌呤‑6‑基)‑4‑(甲基氨基)丁酰胺(cdni‑12)的合成[3501][3502]步骤1：将4‑((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)丁酸酐(241mg，0.580mmol)添加至化合物(t1‑1)et3n盐(40mg，0.045mmol)在吡啶(5ml)的溶液中并加热至50℃并搅拌72小时。添加dmap(10mg)和50mg更多的酸酐，并将反应物在50℃搅拌8小时，然后浓缩并使用15gc18水性柱用反相isco纯化，并用5％‑45％乙腈‑h2o(含有10mmet3nhoac的水相)洗脱。收集含有所希望的产物的级分并冻干以获得作为et3n盐的boc保护的中间体cdni‑12(8mg，16％产率)。lcmsm 1＝894.0,tr＝0.776min。[3503]注意：如cdni‑4的合成中所述合成4‑((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)丁酸酐。[3504]步骤2：将tfa(1ml)添加到含有boc保护的中间体cdni‑12et3n盐(8mg，0.007mmol)的烧瓶中，然后立即浓缩。使用15gc18柱通过反相isco对残余物进行纯化，用含有0.05％tfa的5％‑45％乙腈‑h2o洗脱。浓缩含有所希望的产物的级分以获得作为tfa盐的中间体cdni‑12(3.7mg，49.6％产率)。lcmsm 1＝794.0,tr＝0.636min。[3505]实例2‑13：4‑氨基‑n‑(9‑((2r,3r,5r,7ar,9r,10r,12r,14ar)‑9‑(6‑氨基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑3,10‑二氟‑5,12‑二巯基‑5,12‑二氧化八氢‑2h,7h‑二呋喃并[3,2‑d:3',2'‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷环十二烷‑2‑基)‑9h‑嘌呤‑6‑基)丁酰胺(cdni‑13)的合成[3506][3507]步骤1：将4‑((叔丁氧羰基)氨基)丁酸酐(li‑8)添加至化合物(t1‑1)et3n盐(30mg，0.033mmol)在吡啶(5ml)中的溶液中(390mg，1.00mmol)，并在50℃下加热3天。然后将反应混合物浓缩并使用15gc18柱通过反相isco对粗品进行纯化，用5％‑60％乙腈‑h2o(含有10mmet3nhoac的水相)洗脱。分离含有所希望的产物的级分并浓缩以获得作为et3n盐的boc保护的中间体cdni‑13(10mg，28％产率)。lcmsm 1＝880.1,tr＝0.731min。[3508]步骤2：将tfa(2ml)添加到含有boc保护的中间体cdni‑12et3n盐(10mg，0.009mmol)的烧瓶中，并立即浓缩。使用15gc18水性柱通过反相isco对粗品进行纯化，用含有0.05％tfa的5％‑60％乙腈‑h2o洗脱。合并含有所希望的产物的级分并冻干以获得作为tfa盐的中间体cdni‑13(11.2mg，96％产率)。lcmsm 1‑h2o＝762.0,tr＝0.608min。[3509]实例2‑14：叔丁基((s)‑1‑((4‑((9‑((2r,3r,3ar,5r,7ar,9r,10r,10ar,12r,14ar)‑9‑(6‑氨基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑3,10‑二氟‑5,12‑二巯基‑5,12‑二氧化八氢‑2h,7h‑二呋喃并[3,2‑d:3',2'‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷环十二烷‑2‑基)‑9h‑嘌呤‑6‑基)氨基)‑4‑氧代丁基)氨基)‑1‑氧代‑5‑脲基戊烷‑2‑基)氨基甲酸酯(cdni‑14)的合成[3510][3511]步骤1：向(s)‑2‑((叔丁氧羰基)氨基)‑5‑脲基戊酸(boc‑cit‑oh购自巴亨公司(bachem))(2.7mg，0.01mmol)在dmf(1ml)中的溶液中添加diea(0.017ml，0.10mmol)并且然后添加hatu(3.8mg，0.01mmol)。将反应混合物在室温搅拌5分钟，然后添加到cdn中间体(cdni‑13)tfa盐(10mg，0.01mmol)在dmf中的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌5小时，然后浓缩。使用15gc18水性柱通过反相isco对残余物进行纯化，用5％‑40％乙腈‑h2o(含有10mmet3nhoac的水相)洗脱。浓缩含有所希望的产物的级分以获得作为et3n盐的boc保护的中间体cdni‑14(2.9mg，24％产率)。lcmsm 1＝1037.1,tr＝0.699min。[3512]步骤2：将tfa(1ml)添加到含有boc保护的中间体cdni‑14et3n盐(2.9mg，0.0028mmol)的烧瓶中，将溶液搅拌1分钟，然后浓缩以给出作为tfa盐的cdn中间体(cdni‑14)(2.9mg，100％产率)。lcmsm 1＝937.1,tr＝0.598min。[3513]实例2‑15：(s)‑2‑((s)‑2‑氨基‑3‑甲基丁酰胺基)‑n‑(4‑((9‑((2r,3r,3ar,5r,7ar,9r,10r,10ar,12r,14ar)‑9‑(6‑氨基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑3,10‑二氟‑5,12‑二巯基‑5,12‑二氧化八氢‑2h,7h‑二呋喃并[3,2‑d:3',2'‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷环十二烷‑2‑基)‑9h‑嘌呤‑6‑基)氨基)‑4‑氧代丁基)‑5‑脲基戊酰胺(cdni‑15)的合成[3514][3515]步骤1：向含有(叔丁氧羰基)‑l‑缬氨酸(boc‑val‑oh购自自诺伦生物公司(novabiochem))(1.2mg，0.0056mmol)的小瓶中添加dmf(1ml)，然后添加hatu(2.1mg，0.0056mmol)和diea(3.6mg，0.028mmol)。将混合物搅拌2分钟，然后添加到含有在dmf(1ml)中的中间体cdni‑14tfa盐(2.9mg，0.0028mmol)的溶液中。将反应物在室温下搅拌1天并且然后浓缩。使用15gc18水性柱通过反相isco对残余物进行纯化，用5％‑40％乙腈‑h2o(含有10mmet3nhoac的水相)洗脱。浓缩含有所希望的产物的级分以获得作为et3n盐的boc保护的中间体cdni‑15(1.8mg，48％产率)。lcmsm 1＝1136.2,tr＝0.791min。[3516]步骤2：将tfa(1ml)添加到含有boc保护的中间体cdni‑15et3n盐(1.8mg，0.0013mmol)的烧瓶中，将溶液搅拌1分钟，然后浓缩以给出作为tfa盐的中间体cdni‑15(1.7mg，100％)。将化合物不经进一步纯化而用于下一步骤。lcmsm 1＝1036.1,tr＝0.621min。[3517]实例2‑16：(2s,3s,4s,5r,6s)‑6‑(4‑((((2‑(((9‑((2r,3r,3ar,5r,7ar,9r,10r,10ar,12r,14ar)‑9‑(6‑氨基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑3,10‑二氟‑5,12‑二巯基‑5,12‑二氧化八氢‑2h,7h‑二呋喃并[3,2‑d:3',2'‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷环十二烷‑2‑基)‑9h‑嘌呤‑6‑基)氨基甲酰基)氧基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)‑2‑(3‑氨基丙酰胺基)苯氧基)‑3,4,5‑三羟基四氢‑2h‑吡喃‑2‑羧酸(cdni‑16)的合成[3518][3519]步骤1：向中间体cdni‑1tfa盐(15mg，0.015mmol)和(2s,3r,4s,5s,6s)‑2‑(2‑(3‑((((9h‑芴‑9‑基)甲氧基)羰基)氨基)丙酰胺基)‑4‑((((4‑硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)苯氧基)‑6‑(甲氧基羰基)四氢‑2h‑吡喃‑3,4,5‑三乙酸三酯(参见bioconjugatechem.[生物缀合化学]2006,17,831‑840)(16mg，0.018mmol)在dmf(1ml)中的溶液中添加diea(0.026ml，0.15mmol)和hoat(2.0mg，0.015mmol)。将反应物在室温搅拌16小时。然后通过高真空除去溶剂，并使用15gc18柱通过反相isaco对粗品进行纯化，用5％‑60％乙腈‑h2o(含有10mmet3nhoac的水相)洗脱。浓缩含有所希望的产物的级分以获得作为et3n盐的fmoc保护的中间体cdni‑16(20.2mg，78％产率)。lcmsm/2 1＝785.8,tr＝1.094min。[3520]步骤2：将lioh(9.3mg，0.388mmol)在水中的溶液添加到含有fmoc保护的中间体cdni‑16(20.2mg，0.011mmol)et3n盐和meoh(4ml)的小瓶中，并将混合物在室温下搅拌16小时。然后将其用hoac中和并浓缩。使用43gc18水性柱通过反相isco对粗品进行纯化，用5％‑35％乙腈‑h2o(含有10mmet3nhoac的水相)洗脱。浓缩含有所希望的产物的级分以获得作为et3n盐的中间体cdni‑16(23.2mg，135％产率)。lcmsm 1＝1207.9,tr＝0.811min。[3521]实例2‑17：((2s,4s)‑4‑氟吡咯烷‑2‑基)甲基(9‑((2r,3r,3ar,5r,7ar,9r,10r,10ar,12r,14ar)‑9‑(6‑氨基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑3,10‑二氟‑5,12‑二巯基‑5,12‑二氧化八氢‑2h,7h‑二呋喃并[3,2‑d:3',2'‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷环十二烷‑2‑基)‑9h‑嘌呤‑6‑基)氨基甲酸酯(cdni‑17)的合成[3522][3523]使用针对cdni中间体(cdni‑11)所述的方法合成中间体(cdni‑17)，除了用化合物(t1‑1)et3n盐代替化合物(t1‑6)et3n盐。[3524]实例2‑18：2‑叠氮基乙基(9‑((2r,3r,3ar,5r,7ar,9r,10r,10ar,12r,14ar)‑9‑(6‑氨基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑3,10‑二氟‑5,12‑二巯基‑5,12‑二氧化八氢‑2h,7h‑二呋喃并[3,2‑d:3',2'‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷环十二烷‑2‑基)‑9h‑嘌呤‑6‑基)氨基甲酸酯(cdni‑18)的合成[3525][3526]步骤1：在‑78℃下将双光气溶液(275mg，1.41mmol)添加到2‑叠氮基乙醇(87mg，1.00mmol)在dcm(10ml)中的溶液中，并将该混合物缓慢升温至室温。15分钟后，溶液变澄清。浓缩反应物，并在真空下除去溶剂和其他挥发性试剂，以获得2‑叠氮基乙基氯甲酸酯，其无需进一步纯化即可用于步骤2。[3527]步骤2：经30分钟，将在dcm(1ml)中的2‑叠氮基乙基氯甲酸酯(149mg，1.00mmol)分批添加至溶解在吡啶(2ml)中的化合物(t1‑1)et3n盐(30mg，0.033mmol)中。然后添加et3n(0.03ml)，并将混合物在室温下搅拌2小时。浓缩溶液，然后添加水和乙腈。然后添加1nnaoh(5ml)，并将反应物在60℃下搅拌2小时，形成一元和二元加合物。将反应物用hoac中和，浓缩，然后悬浮在dmso中，并使用43gc18水性柱通过反相isco纯化，用5％‑35％乙腈‑水(含有10mmet3nhoac的水相)洗脱。收集含有一元加合物的级分并浓缩，以给出作为et3n盐的cdni中间体(cdni‑18)(20mg，45％产率)。lcmsm 1＝808.0,tr＝0.764min。[3528]实例2‑19：n‑(9‑((2r,3r,3ar,5r,7ar,9r,10r,10ar,12r,14ar)‑9‑(6‑氨基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑3,10‑二氟‑5,12‑二巯基‑5,12‑二氧化八氢‑2h,7h‑二呋喃并[3,2‑d:3',2'‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷环十二烷‑2‑基)‑9h‑嘌呤‑6‑基)‑4‑叠氮基丁酰胺(cdni‑19)的合成[3529][3530]步骤1：将4‑叠氮基丁酸(259mg，2.01mmol)溶解在dcm(5ml)中，并添加草酰氯(190mg，1.5mmol)，然后添加dmf(0.005ml)。将反应物在室温搅拌1小时，然后浓缩以获得4‑叠氮基丁酰氯，其无需进一步纯化即可用于下一步。[3531]步骤2：将4‑叠氮基丁酰氯(94mg，0.64mmol)溶解在dcm(0.32ml)中并添加至二‑2’‑f‑rr‑cdaet3n盐(30mg，0.033mmol)在吡啶(3ml)中的溶液中。在70℃下搅拌反应物0.5小时，然后用2滴水淬灭并浓缩。使用50gc18水性柱通过反相isco对粗品进行纯化，用5％‑50％乙腈‑h2o(含有10mmet3nhoac的水相)洗脱。分离含有所希望的产物的级分并冻干以给出作为et3n盐的cdn中间体(cdni‑19)(19.7mg，58.4％产率)。lcmsm 1＝806.0,tr＝0.807min。[3532]实例2‑20：3‑叠氮基丙基(9‑((2r,3r,3ar,5r,7ar,9r,10r,10ar,12r,14ar)‑9‑(6‑氨基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑3,10‑二氟‑5,12‑二巯基‑5,12‑二氧化八氢‑2h,7h‑二呋喃并[3,2‑d:3',2'‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷环十二烷‑2‑基)‑9h‑嘌呤‑6‑基)氨基甲酸酯(cdni‑20)的合成[3533][3534]使用针对cdn中间体(cdni‑18)的合成所描述的方法合成cdn中间体(cdni‑20)，除了使用3‑叠氮基丙‑1‑醇代替2‑叠氮基乙醇。cdn中间体(cdni‑20)et3n盐(16.3mg，47％产率)。lcmsm 1＝822.0,tr＝0.830min。[3535]实例2‑21：4‑氨基‑n‑(9‑((2r,3r,5s,7ar,9r,10r,12r,14ar)‑9‑(6‑氨基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑3,10‑二氟‑5,12‑二巯基‑5,12‑二氧化八氢‑2h,7h‑二呋喃并[3,2‑d:3',2'‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷环十二烷‑2‑基)‑9h‑嘌呤‑6‑基)丁酰胺(cdni‑21a)和n‑(9‑((2r,3r,5r,7ar,9r,10r,12s,14ar)‑9‑(6‑氨基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑3,10‑二氟‑5,12‑二巯基‑5,12‑二氧化八氢‑2h,7h‑二呋喃并[3,2‑d:3',2'‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷环十二烷‑2‑基)‑9h‑嘌呤‑6‑基)‑4‑(甲基氨基)丁酰胺(cdni‑21b)的混合物的合成[3536][3537]步骤1：将nah(60％分散体在油中，38.5mg，0.962mmol)添加至化合物(t1‑6)et3n盐(86.3mg，0.096mmol)在dmf(3ml)中的溶液中并将混合物搅拌1分钟然后添加4‑((叔丁氧羰基)氨基)丁酸酐(347mg，0.894mmol)。将反应物在室温下搅拌1小时，然后用hoac(0.2ml)淬灭。将反应物浓缩并使用反相isco(15gc18水性柱)纯化，用5％‑45％乙腈‑h2o(含有10mmet3nhoac的水相)洗脱。收集含有所希望的产物的级分并冻干以获得作为et3n盐的boc保护的cdn中间体(cdni‑21a)和boc保护的cdn中间体(cdni‑21b)(20mg，19％产率)。lcmsm 1＝880.0,tr＝0.782min。所述混合物没有分离。注意：如cdni‑4的合成中所述合成4‑((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)丁酸酐。[3538]步骤2：向含有boc保护的cdn中间体(cdni‑21a)和boc保护的cdn中间体(cdni‑21b)et3n盐(20mg，0.018mmol)的烧瓶中添加乙腈(5ml)和tfa(1ml)，并搅拌混合物30分钟，然后浓缩。使用15gc18柱通过反相isco对残余物进行纯化，用含有0.05％tfa的5％‑50％乙腈‑h2o洗脱。浓缩含有所希望的产物的级分以获得作为tfa盐的cdn中间体(cdni‑21a)和cdn中间体(cdni‑21b)的混合物(13.4mg，72％产率)。lcmsm 1‑h2o＝762,tr＝0.268min。[3539]实例2‑22：4‑((s)‑2‑((s)‑2‑氨基‑3‑甲基丁酰胺基)‑5‑脲基戊酰胺基)苄基(2s,4s)‑2‑((((9‑((2r,3r,3ar,5r,7ar,9r,10r,10ar,12s,14ar)‑9‑(6‑氨基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑3,10‑二氟‑5,12‑二巯基‑5,12‑二氧化八氢‑2h,7h‑二呋喃并[3,2‑d:3',2'‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷环十二烷‑2‑基)‑9h‑嘌呤‑6‑基)氨基甲酰基)氧基)甲基)‑4‑氟吡咯烷‑1‑甲酸酯(cdni‑22a)和4‑((s)‑2‑((s)‑2‑氨基‑3‑甲基丁酰胺基)‑5‑脲基戊酰胺基)苄基(2s,4s)‑2‑((((9‑((2r,3r,3ar,5s,7ar,9r,10r,10ar,12r,14ar)‑9‑(6‑氨基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑3,10‑二氟‑5,12‑二巯基‑5,12‑二氧化八氢‑2h,7h‑二呋喃并[3,2‑d:3',2'‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷环十二烷‑2‑基)‑9h‑嘌呤‑6‑基)氨基甲酰基)氧基)甲基)‑4‑氟吡咯烷‑1‑甲酸酯(cdni‑22b)的合成[3540][3541]步骤1：将fmoc‑val‑cit‑pabc‑pnp(25.2mg，0.033mmol)添加到cdn中间体(cdni‑11a)和(cdni‑11b)(31.1mg，0.030mmol)在dmf(1ml)中的溶液中，然后添加diea(26.0ul，19.3mg，0.149mmol)和hoat(4.1mg，0.030mmol)。将反应物在室温搅拌过夜，然后添加水(1.0ml)，并将溶液浓缩。将残余物溶解在dmso中，并使用50.0gc18水性柱通过isco进行纯化，用含有10mmtea‑hoac的5％‑60％acn的水溶液洗脱。浓缩含有所希望的产物的级分以获得作为tea盐的化合物fmoc保护的cdn中间体(cdni‑22a和cdni‑22b)(42.2mg，80％产率)。lcmsm/2 1＝734.30,tr＝1.002min。[3542]步骤2：将哌啶(180.0ul，0.19mmol)添加到fmoc保护的cdn中间体(cdni‑22)(32.0mg，0.019mmol)tea盐在dmf中的溶液中(体积：3.0ml)，并将混合物在室温下搅拌30分钟，然后浓缩。将残余物通过反相isco50gc18水性柱进行纯化，用含有0.05％tfa的5％‑35％乙腈‑h2o洗脱。浓缩含有所希望的产物的级分以获得作为tfa盐的cdn中间体(cdni‑22a和cdn22b)(20.0mg，67.8％)。lcmsm/2 1＝623.3,tr＝0.790min。[3543]实例2‑23：2‑(甲基氨基)乙基(9‑((1s,3r,6r,8r,9s,11r,14r,16r,17r,18r)‑16‑(6‑氨基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑17,18‑二氟‑3,11‑二巯基‑3,11‑二氧化物‑2,4,7,10,12,15‑六氧杂‑3,11‑二磷三环[12.2.1.16,9]十八烷‑8‑基)‑9h‑嘌呤‑6‑基)氨基甲酸酯(cdni‑23)的合成[3544][3545]使用针对cdn中间体(cdni‑1)的合成所描述的方法合成cdn中间体(cdni‑23)，除了用化合物(t2‑46)et3n盐代替化合物(t1‑1)et3n盐。[3546]boc保护的cdn中间体(cdni‑23)：lcmsm 1＝796.0,tr＝0.625min。1hnmr(500mhz,dmso‑d6)δ10.71(s,1h),9.36(d,j＝6.1hz,2h),8.92(s,1h),8.73(s,2h),8.39(s,1h),6.27(dd,j＝44.7,8.4hz,2h),5.79‑5.33(m,4h),4.75‑4.55(m,3h),4.38(s,1h),4.00(dd,j＝12.5,5.4hz,4h),3.35(dd,j＝10.3,6.4hz,1h),3.25(s,1h),3.12(tt,j＝7.4,3.7hz,1h)。[3547]cdn中间体(cdni‑23)tfa盐(8.2mg，55.0％产率)。lcmsm 1＝796.0,tr＝0.625min。1hnmr(500mhz,dmso‑d6)δ10.71(s,1h),9.36(d,j＝6.1hz,2h),8.92(s,1h),8.73(s,2h),8.39(s,1h),6.27(dd,j＝44.7,8.4hz,2h),5.79‑5.33(m,4h),4.75‑4.55(m,3h),4.38(s,1h),4.00(dd,j＝12.5,5.4hz,4h),3.35(dd,j＝10.3,6.4hz,1h),3.25(s,1h),3.12(tt,j＝7.4,3.7hz,1h)。[3548]实例2‑24：(2r,3r,3ar,5r,7ar,9r,10r,10ar,12s,14ar)‑2‑(2‑氨基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑9‑(6‑氨基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑10‑氟‑5,12‑二巯基‑5,12‑二氧化八氢‑2h,7h‑二呋喃并[3,2‑d:3',2'‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷环十二烷‑3‑基(2‑(甲基氨基)乙基)碳酸酯(cdni‑24)的合成[3549][3550]使用针对cdn中间体(cdni‑3)的合成所描述的方法合成cdn中间体(cdni‑24)，除了用化合物(t1‑13)et3n盐代替化合物(t1‑2)et3n盐。[3551]boc保护的cdn中间体(cdni‑24)：lcmsm 1＝910.1,tr＝0.731min。1hnmr(500mhz,甲醇‑d4)δ8.46(s,1h),8.20(d,j＝7.6hz,2h),6.36(d,j＝17.1hz,1h),6.07(d,j＝11.8hz,1h),5.77‑5.56(m,2h),5.34(s,1h),5.24‑5.04(m,1h),4.60(dt,j＝12.3,2.7hz,1h),4.42(d,j＝10.2hz,3h),4.32(d,j＝8.0hz,3h),4.08‑3.95(m,2h),3.64(t,j＝5.9hz,5h),3.58(s,2h),3.03(q,j＝7.3hz,31h),2.96(s,4h),2.92(s,9h),1.22(t,j＝7.3hz,42h)。[3552]cdn中间体(cdni‑24)tfa盐(8.1mg，71.7％产率)。lcmsm 1＝810.2,tr＝0.346min。1hnmr(500mhz,dmso‑d6)δ10.80(s,1h),9.36(d,j＝42.0hz,2h),8.48(d,j＝45.8hz,2h),8.27(s,1h),6.70(s,2h),6.41(d,j＝16.4hz,1h),6.06(d,j＝7.3hz,1h),5.70‑5.38(m,2h),5.16(dtd,j＝26.2,9.3,4.6hz,1h),4.90(ddd,j＝11.5,5.4,2.9hz,1h),4.59(ddd,j＝12.9,6.7,2.4hz,1h),4.40(dd,j＝11.4,5.3hz,2h),4.26(ddd,j＝17.0,8.5,5.9hz,1h),4.23‑4.06(m,1h),3.92‑3.71(m,2h),3.43‑3.17(m,2h),3.13(td,j＝7.3,4.8hz,1h),2.67(t,j＝5.2hz,3h)。[3553]实例2‑25：(2r,3r,3ar,5r,7ar,9r,10r,10as,12r,14ar)‑2,9‑双(2‑氨基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑10‑羟基‑5,12‑二巯基‑5,12‑二氧化八氢‑2h,7h‑二呋喃并[3,2‑d:3',2'‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷环十二烷‑3‑基(2‑(甲基氨基)乙基)碳酸酯(cdni‑25)的合成[3554][3555]使用针对cdn中间体(cdni‑3)的合成所描述的方法合成cdn中间体(cdni‑24)，除了用化合物(t1‑16)et3n盐代替化合物(t1‑2)et3n盐。[3556]boc保护的cdn中间体(cdni‑25)：lcmsm 1＝924.2.tr＝0.813min。[3557]cdn中间体(cdni‑25)tfa盐(5.9mg，46.2％产率)。lcmsm 1＝824.0tr＝0.410min。1hnmr(500mhz,dmso‑d6)δ10.64(d,j＝12.1hz,1h),9.26(d,j＝105.9hz,1h),8.04(d,j＝5.7hz,1h),6.59(s,2h),5.96(d,j＝7.8hz,1h),5.80‑5.61(m,1h),4.81(ddd,j＝72.1,9.8,4.4hz,1h),4.57‑4.43(m,1h),4.29‑3.88(m,3h),3.28‑2.97(m,1h。[3558]实例2‑26：((2r,3r,3ar,5r,7ar,9r,10r,10ar,12s,14ar)‑2,9‑双(6‑氨基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑10‑氟‑5,12‑二巯基‑5,12‑二氧化八氢‑2h,7h‑二呋喃并[3,2‑d:3',2'‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷环十二烷‑3‑基d‑脯氨酸(cdni‑26)的合成[3559][3560]步骤1：在氮气下伴随搅拌逐滴添加二环己基碳二亚胺(0.51当量)在5ml无水dcm中的溶液到(r)‑1‑(叔丁氧羰基)吡咯烷‑2‑羧酸(购自康美公司(combi‑blocks))(2.152g，10mmol)在无水二氯甲烷(45ml)中的溶液中。将溶液搅拌150分钟，并通过过滤除去所得的尿素沉淀，并将滤液浓缩至约5ml，然后通过注射器式过滤器过滤。在真空下除去溶剂，以给出呈粘稠油状物的(r)‑1‑(叔丁氧羰基)吡咯烷‑2‑羧酸酐(2.169g，100％产率)。[3561]步骤2：将在nmp(3ml)中的(r)‑1‑(叔丁氧羰基)吡咯烷‑2‑羧酸酐(501mg,1.117mmol)添加至在吡啶(1.5ml)中的化合物(t1‑20)钠盐(55mg，0.074mmol)中并将混合物在室温下搅拌两天。然后添加在水(1.0ml)中的正丁胺(0.1ml)，并将混合物在室温下搅拌10分钟。然后在真空下除去吡啶和水，并通过冻干除去nmp。使用50gc18水性柱通过反相isco对粗品进行纯化，用5％‑55％乙腈‑h2o(含有10mmet3nhoac的水相)洗脱至cdn中间体(cdni‑26)的boc保护的二元加合物。收集所有二元加合物，通过冻干干燥。[3562]步骤3：在配有teflon阀的30ml压力容器中，将boc保护的二元加合物溶解在meoh(5ml)中。将容器置于油浴中在110℃加热5小时。蒸发挥发物，并使用50gc18水性柱通过反相isco对残余物进行纯化，用5％‑55％乙腈‑h2o(含有10mmet3nhoac的水相)洗脱。合并含有所希望的产物的级分并冻干以获得作为et3n盐的boc保护的cdn中间体(cdni‑26)(18.9mg)。lcmsm 1＝890.0,tr＝0.722min。[3563]步骤4：向含有boc保护的cdn中间体(cdni‑26)et3n盐(30.0mg，0.034mmol)的小瓶中添加tfa(2ml)。立即浓缩混合物，然后浓缩。使用50gc18柱通过反相isco将粗品纯化，用5％‑40％乙腈‑h2o(含有10mmet3nhoac的水相)洗脱。浓缩含有所希望的产物的级分以获得作为tea盐的cdn中间体(cdni‑26)(12.4mg，37.1％产率)。lcmsm 1＝790.1,tr＝0.350min。[3564]实例2‑27：cdn中间体(cdni‑27a)和cdn中间体(cdni‑27b)的混合物的合成[3565][3566]使用针对中间体(cdni‑3)的合成所描述的方法制备cdn中间体(cdni‑27a)和cdn中间体(cdni‑27b)的混合物，除了使用化合物(t1‑56)代替化合物(t1‑2)，将步骤的反应混合物搅拌2小时而不是30分钟，并在步骤1中，纯化使用5％‑50％的乙腈‑h2o(含有10mmet3nhoac的水相)。[3567]作为tea盐的cdn中间体(cdni‑27a)和cdn中间体(cdni‑27b)(3.7mg，55.9％产率)。lcmsm 1＝822.0,tr＝0.319min。[3568]注意：混合物不分离，并且如cdni‑9的合成中所述合成2‑((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)乙基氯甲酸酯，除了初始温度为‑30℃而不是‑15℃。[3569]实例2‑28：(2r,3r,3ar,5s,7ar,9r,10r,10ar,12r,14ar)‑9‑(2‑氨基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑2‑(6‑氨基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑10‑氟‑5,12‑二巯基‑5,12‑二氧化八氢‑2h,7h‑二呋喃并[3,2‑d:3',2'‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷环十二烷‑3‑基(2‑(甲基氨基)乙基)碳酸酯(cdni‑28)的合成[3570][3571]使用针对cdn中间体(cdni‑3)的合成所描述的方法合成cdn中间体(cdni‑28)，除了使用化合物(t1‑11)et3n盐代替化合物(t1‑2)et3n盐，步骤2中的反应时间是2小时而不是30分钟，并且cdn中间体(cdni‑28)是使用15gc18柱通过反相isco纯化，用5％‑40％乙腈‑h2o洗脱(含有10mmet3nhoac的水相)。[3572]作为et3n盐的boc保护的cdn中间体(cdni‑28)(8.9mg，52.1％产率)。lcmsm 1＝910.1.tr＝0.731min。[3573]作为tea盐的cdn中间体(cdni‑28)(6.5mg，62.4％产率)。lcmsm 1＝810.0tr＝0.350min。[3574]实例2‑29：(2r,3r,3ar,7ar,9r,10r,10ar,14ar)‑2‑(6‑((3‑氨基‑2‑羟基丙基)氨基)‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑9‑(6‑氨基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑3,10‑二氟‑5,12‑二羟基八氢‑2h,7h‑二呋喃并[3,2‑d:3',2'‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷环十二烷5,12‑二氧化物(cdni‑29)的合成[3575][3576]步骤1：向化合物(t1‑1)et3n盐(30mg，0.033mmol)在dmf(3ml)中的溶液中添加叔丁基(环氧乙烷‑2‑基甲基)氨基甲酸酯(57.9mg，0.334mmol)和diea(43.2mg，0.334mmol)。将混合物加热至100℃保持4小时，并除去溶剂。使用50gc18水性柱通过反相isco对粗产物进行纯化，用5％‑45％乙腈‑h2o(含有10mmet3nhoac的水相)洗脱。分离含有boc保护的cdn中间体(cdni‑29)的级分，并冻干以获得作为et3n盐的boc保护的cdn中间体(cdni‑29)(20mg，58％产率)。lcmsm 1＝836.0,tr＝0.538min。[3577]步骤2：向含有boc保护的cdn中间体(cdni‑29)et3n盐(20mg,0.019mmol)的25ml圆底烧瓶中添加tfa(1ml，13mmol)。将混合物搅拌1分钟然后浓缩。使用50gc18水性柱通过反相isco对残余物进行纯化，用5％‑35％乙腈‑h2o(含有10mmet3nhoac的水相)洗脱。浓缩含有所希望的产物的级分以获得作为et3n盐的cdn中间体(cdni‑29)(11.1mg，62％产率)。lcmsm 1＝736.0,tr＝0.235min。[3578]实例3：示例性接头‑药物化合物的合成[3579]实例3‑1：化合物12(c12)的合成[3580][3581][3582]步骤1：将化合物(t1‑2)(5mg，0.007mmol)二钠盐溶解在无水吡啶(1ml)中，随后添加et3n(0.005ml)。将混合物超声处理，然后添加接头中间体(li‑1)(30mg，0.068mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，并通过lcms监测。将混合物浓缩，然后溶解在meoh‑水中，随后使用c18柱通过质量触发的反相hplc纯化，用含有0.05％tfa的5％‑55％乙腈‑h2o洗脱。收集含有所希望的boc保护的碳酸酯(2mg，22％)的级分lcmsm 1＝1111.1,tr＝0.898min。[3583]步骤2：将tfa(1ml)添加到包含来自步骤1的碳酸酯(2mg，0.0015mmol)的小瓶中，然后立即浓缩。然后将残余物溶解在meoh中，并使用1gc18柱通过isco进行纯化，用含有0.05％tfa的5％‑50％acn‑水洗脱。合并含有所希望的产物的级分并冻干以给出作为tfa盐的去保护的碳酸酯(1.0mg，11％产率)。lcmsm/2 1＝506.2,tr＝0.669min。[3584]步骤3：添加diea(15mg，0.116mmol)并然后添加hatu(3.4mg，0.0089mmol)至3‑(2‑(2,5‑二氧代‑2,5‑二氢‑1h‑吡咯‑1‑基)乙氧基)丙酸(mal‑peg1‑酸)(1.9mg，0.0089mmol)在dmf(1ml)中的溶液中并将反应混合物在室温下搅拌5分钟。然后将10％的该反应混合物添加到烧瓶中，所述烧瓶含有在0.5mldmf中的在步骤2中获得的去保护的碳酸酯(1.0mg，0.00089mmol)。将反应物在室温下搅拌2小时，并使用c18柱通过质量触发的反相hplc纯化，用含有0.05％tfa的5％‑37％乙腈‑h2o洗脱。浓缩含有所希望的产物的级分以获得作为tfa盐的化合物(c12)(0.7mg，57％产率)。lcmsm 1＝1206.3,m/2 1＝603.7,tr＝0.784min。[3585]实例3‑2：化合物13(c13)的合成[3586][3587]将18‑(2,5‑二氧代‑2,5‑二氢‑1h‑吡咯‑1‑基)‑5,5,9,12‑四甲基‑8,13‑二氧代‑16‑氧杂‑3,4‑二硫杂‑9,12‑二氮杂十八烷基(4‑硝基苯基)碳酸酯(li‑2)(2.5mg，0.0039mmol)和diea(0.013ml，0.077mmol)添加至cdn中间体(cdni‑3)(3.5mg，0.0039mmol)在dmf(1ml)中的溶液中并将混合物在室温下搅拌5小时。使用c18柱通过质量触发的反相hplc对粗品进行纯化，用含有0.05％tfa的20％‑33％乙腈‑h2o洗脱。浓缩含有所希望的产物的级分至作为tfa盐的化合物a2(2.2mg，38.1％产率)。lcmsm/2 1＝654.2,tr＝0.799min。[3588]实例3‑3：化合物14(c14)的合成[3589][3590]将cdn中间体(cdni‑3)((7.4mg，0.0073mol)tfa盐溶解在无水dmf(2ml)中并添加4‑((s)‑2‑((s)‑2‑(6‑(2,5‑二氧代‑2,5‑二氢‑1h‑吡咯‑1‑基)已烷胺基)‑3‑甲基丁酰胺基)‑5‑脲基戊酰胺基)苄基(4‑硝基苯基)碳酸酯(mc‑vc‑pab‑pnp购自联宁生物制药公司(levenabiopharma)，圣地亚哥)(6.3mg，0.009mmol)，随后添加diea(11mg，0.084mmol)和hoat(4mg，0.029mmol)。将混合物在室温下搅拌3天，并通过lcms监测直至反应完成。然后使用c18柱通过质量触发的反相hplc对混合物进行纯化，用含有0.05％tfa的5％‑35％乙腈‑h2o洗脱。合并含有所希望的产物的级分并浓缩以获得作为tfa盐的化合物(c14)(3.6mg，25.8％产率)。lcmsm/2 1＝695.8,tr＝0.783min。[3591]实例3‑4：化合物15(c15)的合成[3592][3593]将在dmf中的cdn中间体(cdni‑4)(13.5mg，0.015mmol)tfa盐添加至接头中间体(li‑3)(10.5mg，0.015mmol，1.0当量)的溶液中，随后添加diea(7.75mg，0.060mmol)和hoat(2.45mg，0.018mmol)。将混合物在室温搅拌16小时，然后浓缩。将残余物溶解在dmso中，并通过使用15.5克，c18水性柱通过isco进行纯化，用含有10mmtfa‑hoac的5％‑40％acn的水溶液洗脱。浓缩含有所希望的产物的级分以获得作为tea盐的化合物(c15)(12.2mg，50％产率)。m 1＝1346.20,tr＝0.732min。[3594]实例3‑5：化合物16(c16)的合成[3595][3596]使用针对化合物(c15)的合成所描述的方法合成化合物(c16)，除了使用cdn中间体(cdni‑5)tfa盐代替cdn中间体(cdni‑4)。[3597]作为tfa盐的化合物(c16)(7.6mg，31.3％产率)。lcmsm/2 1＝681.8,tr＝1.025min。[3598]实例3‑6：化合物17(c17)的合成[3599][3600]添加tea(6.7mg，0.066mmol)和hatu(5.0mg，0.013mmol)至3‑(2,5‑二氧代‑2,5‑二氢‑1h‑吡咯‑1‑基)丙酸(2.2mg，0.013mmol)在dmf(1ml)中的溶液中并将混合物搅拌5分钟。然后添加在dmf(1ml)中的cdn中间体(cdni‑3)(15mg，0.013mmol)并将混合物在室温下搅拌18小时然后浓缩。将残余物溶解在dmso(2ml)中，并使用c18柱通过质量触发的反相hplc纯化，用含有0.05％tfa的5％‑25％乙腈‑h2o洗脱。冻干含有所希望的产物的级分以获得作为tfa盐的化合物(c17)(14.3mg，88％产率)。lcmsm 1＝943.1tr＝0.561min。[3601]实例3‑7：化合物18(c18)的合成[3602][3603]将cdn中间体(cdni‑3)(20mg，0.018mmol)、diea(23mg，0.18mmol)和hoat(2.4mg，0.018mmol)添加至接头中间体(li‑3)(13.5mg，0.019mmol)在dmf(1ml)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌18小时，然后浓缩。将残余物溶解在dmso(2ml)中，并然后使用15.5gc18柱通过isco进行预纯化，用含有0.05％tfa的5％‑35％acn‑水洗脱。合并含有所希望的产物的级分并且然后通过质量触发的反相hplc，c18柱纯化，用含有0.05％tfa的10％‑30％乙腈‑h2o洗脱。合并含有所希望的产物的级分，并冻干以获得作为tfa盐的化合物(c18)(12.3mg，39.8％产率)。lcmsm 1＝1348.2,m/2 1＝674.8,tr＝0.842min。[3604]实例3‑8：化合物1(c1)的合成[3605][3606]将接头中间体(li‑3)(36.7mg，0.053mmol)添加至cdn中间体(cdni‑1)(60mg，0.053mmol)在dmf(5ml)中的溶液中，随后添加diea(68.2mg，0.527mmol)和hoat(7.2mg，0.053mmol)。将混合物在室温搅拌16小时，然后浓缩。将残余物溶解在dmso中，并通过使用15.5gc18水性柱通过isco进行预纯化，用含有0.05％tfa的5％‑35％acn水溶液洗脱。纯化后，浓缩级分并且然后通过质量触发的反相hplc，c18柱纯化，用含有0.05％tfa的5％‑33％乙腈‑h2o洗脱。浓缩含有所希望的产物的级分以获得作为tfa盐的化合物(c1)(55.4mg，68.1％产率)。lcmsm/2 1＝676.8,m 1＝1352.3,tr＝0.753min。1hnmr(500mhz,dmso‑d6)δ10.01(s,1h),9.42(b,1h),8.56(d,j＝15.2hz,1h),8.31(s,1h),8.16(dd,j＝13.1,7.4hz,1h),8.04(d,j＝8.4hz,1h),7.62(d,j＝8.1hz,1h),7.48(d,j＝8.0hz,1h),7.32(d,j＝8.1hz,1h),7.18(s,1h),7.02(s,2h),6.43(d,j＝16.6hz,2h),6.18(s,2h),5.61(s,1h),5.50(s,1h),5.13(m,3h),5.02(s,1h),4.93(s,1h),4.55‑4.34(m,6h),4.27(t,j＝5.3hz,2h),4.19(dd,j＝8.5,6.7hz,1h),3.87(d,j＝12.1hz,2h),3.63(q,j＝7.0,6.6hz,2h),3.54(s,2h),3.19‑2.88(m,5h),2.48(q,j＝7.4hz,1h),2.07‑1.94(m,1h),1.75(m,1h),1.65(m,1h),1.46(m,3h),0.87(dd,j＝13.9,6.8hz,6h)。[3607]实例3‑9：化合物2(c2)的合成[3608][3609]添加tea(1.3mg，0.013mmol)和hatu(5mg，0.013mmol)至3‑(2,5‑二氧代‑2,5‑二氢‑1h‑吡咯‑1‑基)丙酸(2.2mg，0.013mmol)在dmf(1ml)中的溶液中并将混合物搅拌5分钟。然后添加cdn中间体(cdni‑1)tfa盐(15mg，0.013mmol)在dmf(1ml)中的溶液并将混合物在室温下搅拌18小时然后浓缩。将残余物溶解在dmso(2ml)中，并使用c18柱通过质量触发的反相hplc纯化，用含有0.05％tfa的5％‑25％乙腈‑h2o洗脱。冻干含有所希望的产物的级分以获得作为tfa盐的化合物(c2)(8.7mg，59％产率)。lcmsm 1＝947.1,tr＝0.646min。[3610]实例3‑10：化合物3(c3)的合成[3611][3612]使用针对化合物(c2)的合成所描述的方法合成化合物(c3)，除了使用接头中间体(li‑4)代替3‑(2,5‑二氧代‑2,5‑二氢‑1h‑吡咯‑1‑基)丙酸。[3613]作为tfa盐的化合物(c3)(4.5mg，26％产率)。lcmsm 1＝1243.3,tr＝0.924min。[3614]实例3‑11：化合物4(c4)的合成[3615][3616]使用针对化合物(c2)的合成所描述的方法合成化合物(c4)，除了使用双(全氟苯基)3,3'‑氧二丙酸酯(购自博德制药公司(broadpharm)，圣地亚哥)代替3‑(2,5‑二氧代‑2,5‑二氢‑1h‑吡咯‑1‑基)丙酸。[3617]作为tfa盐的化合物(c4)(10.5mg，46.5％产率)。lcmsm 1＝1106.0,tr＝0.930min。[3618]实例3‑12：化合物5(c5)的合成[3619][3620]步骤1：将diea(0.033ml，0.186mmol)添加至cdn中间体(cdni‑2)(26.6mg，0.019mmol)和2,5‑二氧代吡咯烷‑1‑基2‑(((((9h‑芴‑9‑基)甲氧基)羰基)氨基)氧基)乙酸酯(15.28mg，0.037mmol)在dmf(1ml)中的溶液中。将混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩。将残余物通过反相iscoc1850g柱进行纯化，用含有10mmhoacet3n的10％‑50％乙腈‑h2o水溶液洗脱。浓缩含有所希望的产物的级分以获得作为et3n盐的4‑((9s,12s)‑1‑(9h‑芴‑9‑基)‑9‑异丙基‑3,7,10‑三氧代‑12‑(3‑脲基丙基)‑2,5‑二氧杂‑4,8,11‑三氮杂十三烷‑13‑酰胺基)苄基(2‑(((9‑((2r,3r,3ar,5r,7ar,9r,10r,10ar,12r,14ar)‑9‑(6‑氨基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑3,10‑二氟‑5,12‑二巯基‑5,12‑二氧化八氢‑2h,7h‑二呋喃并[3,2‑d:3',2'‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷环十二烷‑2‑基)‑9h‑嘌呤‑6‑基)氨基甲酰基)氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(6mg，25％产率)。lcmsm/2 1＝748.8,tr＝0.966min。[3621]步骤2：将4‑((9s,12s)‑1‑(9h‑芴‑9‑基)‑9‑异丙基‑3,7,10‑三氧代‑12‑(3‑脲基丙基)‑2,5‑二氧杂‑4,8,11‑三氮杂十三烷‑13‑酰胺基)苄基(2‑(((9‑((2r,3r,3ar,5r,7ar,9r,10r,10ar,12r,14ar)‑9‑(6‑氨基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑3,10‑二氟‑5,12‑二巯基‑5,12‑二氧化八氢‑2h,7h‑二呋喃并[3,2‑d:3',2'‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷环十二烷‑2‑基)‑9h‑嘌呤‑6‑基)氨基甲酰基)氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(6.0mg,0.0035mmol)三乙胺盐溶解在acn(2ml)中并添加水(2ml)和lioh(20mg)。将混合物在室温搅拌4小时，用hoac(0.06ml)中和然后浓缩。将残余物通过反相isco15.5gc18水性柱进行纯化，用含有0.05％tfa的5％‑40％乙腈‑h2o洗脱。浓缩含有所希望的产物的级分以获得作为tfa盐的化合物(c5)(2.8mg，36.9％产率)。lcmsm/2 1＝637.8tr＝0.676min。[3622]实例3‑13：化合物6(c6)的合成[3623][3624]使用针对化合物(c14)的合成所描述的方法合成化合物(c6)，除了使用cdn中间体(cdni‑1)代替cdn中间体(cdni‑3)。[3625]作为tfa盐的化合物(c6)(1.2mg，24％产率)。lcmsm/2 1＝697.8,m 1＝1394.5,tr＝0.782min。[3626]实例3‑14：化合物7(c7)的合成[3627][3628]使用针对化合物(c4)的合成所描述的方法合成化合物(c7)，除了使用cdn中间体(cdni‑2)代替cdn中间体(cdni‑1)。[3629]作为tfa盐的化合物(c7)(5.3mg，55.3％产率)。lcmsm/2 1＝756.3,tr＝0.975min。[3630]实例3‑15：化合物8(c8)的合成[3631][3632]将diea(0.01ml，0.056mmol)添加至cdn中间体(cdni‑2)(8mg，0.0056mmol)和双(2,5‑二氧代吡咯烷‑1‑基)3,3'‑氧二丙酸酯(5.98mg，0.017mmol)(bis‑peg1‑nhs酯购自博德制药公司(broadpharm)，圣地亚哥)在dmf(1ml)中的溶液中。将混合物在室温搅拌2小时，然后浓缩。使用c18柱通过质量触发的反相hplc对残余物进行纯化，用含有0.05％tfa的10％‑33％乙腈‑h2o洗脱。冻干含有所希望的产物的级分以获得作为tfa盐的化合物(c8)(5.7mg，62.2％产率)。lcmsm/2 1＝721.8,tr＝0.755min。[3633]实例3‑16：化合物9(c9)的合成[3634][3635]使用针对化合物(c1)的合成所描述的方法合成化合物(c9)，除了使用接头中间体(li‑5)代替接头中间体(li‑3)。[3636]作为tfa盐的化合物(c9)(6.8mg，52.6％产率)。lcmsm/2 1＝698.8,tr＝0.758min。[3637]实例3‑17：化合物10(c10)的合成[3638][3639]使用针对化合物(c1)的合成所描述的方法合成化合物(c10)，除了使用接头中间体(li‑2)代替接头中间体(li‑3)。[3640]作为tfa盐的化合物(c10)(7.3mg，55.3％产率)。lcmsm 1＝1311.2,m/2 1＝656.2,tr＝0.845min。[3641]实例3‑18：化合物11(c11)的合成[3642][3643]使用针对化合物(c1)的合成所描述的方法合成化合物(c11)，除了使用1‑(2,5‑二氧代‑2,5‑二氢‑1h‑吡咯‑1‑基)‑3,6,9,12‑四氧杂十五烷‑15‑酸(mpeg4‑酸购自博德制药公司(broadpharm)，圣地亚哥)代替接头中间体(li‑3)。[3644]化合物(c11)10.9mg(37.6％产率)lcmsm 1＝1123.1,tr＝0.722min。[3645]实例3‑19：化合物19(c19)的合成[3646][3647]使用针对化合物(c2)的合成所描述的方法合成化合物(c19)，除了使用cdn中间体(cdni‑10)代替cdn中间体(cdni‑1)，以及[3648]使用4‑((s)‑2‑((s)‑2‑(6‑(2,5‑二氧代‑2,5‑二氢‑1h‑吡咯‑1‑基)已烷胺基)‑3‑甲基丁酰胺基)‑5‑脲基戊酰胺基)苄基(4‑硝基苯基)碳酸酯(mc‑vc‑pab‑pnp购自联宁生物制药公司(levenabiopharma)，圣地亚哥)代替3‑(2,5‑二氧代‑2,5‑二氢‑1h‑吡咯‑1‑基)丙酸。[3649]作为tfa盐的化合物(c19)(1.1mg，20％产率)。lcmsm/2 1＝675.8tr＝0.776min。[3650]实例3‑20：化合物20(c20)的合成[3651][3652]使用针对化合物(c1)的合成所描述的方法合成化合物(c20)，除了使用cdn中间体(cdni‑6)代替cdn中间体(cdni‑1)。[3653]作为tfa盐的化合物(c20)(4.2mg，30％产率)。lcmsm/2 1＝675.8,m 1＝1350.3,tr＝0.751min。1hnmr(500mhz,dmso‑d6)δ9.99(s,1h),9.28(s,2h),8.98(s,3h),8.14(d,j＝7.4hz,2h),8.04(d,j＝8.3hz,2h),7.99(s,1h),7.64(d,j＝8.2hz,2h),7.36(d,j＝8.1hz,2h),7.03(s,2h),6.49(d,j＝46.4hz,2h),6.03(s,1h),5.70(d,j＝49.8hz,2h),5.21‑4.83(m,5h),4.68‑4.32(m,9h),4.28‑4.13(m,2h),3.13(qd,j＝7.3,4.9hz,2h),3.02(d,j＝11.7hz,6h),1.97(dt,j＝12.7,6.2hz,1h),1.86‑1.55(m,2h),1.45(d,j＝32.2hz,2h),1.31‑1.11(m,4h),0.86(dd,j＝16.0,6.7hz,8h)。[3654]实例3‑21：化合物21(c21)的合成[3655][3656]使用针对化合物(c1)的合成所描述的方法合成化合物(c21)，除了使用cdn中间体(cdni‑7)代替cdn中间体(cdni‑1)。[3657]作为tea盐的化合物(c21)(12.2mg，50％产率)。m 1＝1348.20,tr＝0.721min。[3658]实例3‑22：化合物22(c22)的合成[3659][3660]使用针对化合物(c19)的合成所描述的方法合成化合物(c22)，除了使用cdn中间体(cdni‑8)代替cdn中间体(cdni‑10)。[3661]作为tfa盐的化合物(c22)(0.9mg，34.1％产率)。lcmsm/2 1＝695.8,m 1＝1391,tr＝0.695min。[3662]实例3‑23：[3663]化合物23a(c23a)的合成[3664][3665]使用针对化合物(c1)的合成所描述的方法合成化合物(c23a)，除了使用cdn中间体(cdni‑9)代替cdn中间体(cdni‑1)。[3666]作为tfa盐的化合物(c23a)(12.7mg，51.7％产率)。lcmsm/2 1＝676.7,tr＝0.700min。[3667]b)化合物23b(c23b)的合成[3668][3669]在化合物(23a)的合成过程中获得化合物(23b)。化合物(c23a)和化合物(23b)不分离。作为tfa盐(12.7mg，51.7％产率)。lcmsm/2 1＝676.7,tr＝0.700min。[3670]实例3‑24：化合物24(c24)的合成[3671][3672]将hatu(1.9mg，0.005mmol)添加至(z)‑6‑(((1‑乙氧基亚乙基)氨基)氧基)己酸(1.2mg，0.0056mmol)和diea(2.2mg，0.017mmol)在dmf(1ml)中的混合物中。然后将混合物在室温下搅拌5分钟，然后添加至cdn中间体(cdni‑2)(4mg，0.0028mmol)在dmf(1ml)中的溶液中。然后将混合物搅拌5小时，在室温下搅拌16小时，然后浓缩以给出保护的衍生物乙基(z)‑n‑((6‑(((s)‑1‑(((s)‑1‑((4‑((((2‑(((9‑((2r,3r,3ar,5r,7ar,9r,10r,10ar,12r,14ar)‑9‑(6‑氨基‑9h‑嘌呤‑9‑基)‑3,10‑二氟‑5,12‑二巯基‑5,12‑二氧化八氢‑2h,7h‑二呋喃并[3,2‑d:3',2'‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷环十二烷‑2‑基)‑9h‑嘌呤‑6‑基)氨基甲酰基)氧基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯基)氨基)‑1‑氧代‑5‑脲基戊烷‑2‑基)氨基)‑3‑甲基‑1‑氧代丁烷‑2‑基)氨基)‑6‑氧代己基)氧基)亚氨酰乙酸酯。lcmsm/2 1＝700.8,tr＝0.890min。[3673]通过反相hplc，iscoc1850g柱纯化残余物，用含0.05％tfa的10％‑50％乙腈‑h2o洗脱导致保护基团的丢失。浓缩含有所希望的产物化合物(c‑24)的级分，通过反相iscoc18柱进一步纯化，用含有0.05％tfa的5％‑40％乙腈‑h2o洗脱以获得作为tfa盐的化合物(c‑24)(2.2mg，47.9％产率)。lcmsm/2 1＝665.8,tr＝0.697min。[3674]注意：使用biomacromolecules[生物大分子]6(5)2648,2005中所述的方法，在lioh存在下，由乙基n‑羟亚氨酰乙酸酯和6‑溴己酸制备(z)‑6‑(((1‑乙氧基亚乙基)氨基)氧基)己酸。[3675]实例3‑25：[3676]a)化合物25a(c25a)的合成[3677][3678]使用针对化合物(c1)的合成所描述的方法合成化合物(c25a)，除了使用cdn中间体(cdni‑11)代替cdn中间体(cdni‑1)。[3679]作为tfa盐的化合物(c25a)(7.5mg，37.1％产率)。lcmsm/2 1＝698.8,tr＝0.715min。[3680]b)化合物25b(c25b)的合成[3681][3682]在化合物(25a)的合成过程中获得化合物(25b)。化合物(c23a)和化合物(25b)不分离。作为tfa盐(7.5mg，37.1％产率)。lcmsm/2 1＝698.8,tr＝0.715min[3683]实例3‑26：化合物26(c26)的合成[3684][3685]将diea(0.019ml，0.110mmol)和hatu(9.2mg，0.024mmol)添加至1‑(2,5‑二氧代‑2,5‑二氢‑1h‑吡咯‑1‑基)‑3,6,9,12‑四氧杂十五烷‑15‑酸(mal‑peg4‑酸)(8.4mg，0.024mmol)在dmf(1ml)中的溶液中并将混合物搅拌5分钟，然后添加cdn中间体(cdni‑7)(25mg，0.022mmol)在dmf(1ml)中的溶液。然后将反应物在室温搅拌16小时，然后浓缩。将残余物通过反相iscoc18柱进行纯化，用5％‑40％乙腈‑h2o(含有10mmet3nhoac的水相)洗脱。冻干含有所希望的产物的级分以获得作为tea盐的化合物(c‑26)(23.2mg，76％产率)。lcmsm 1＝1121.1tr＝0.733min。1hnmr(500mhz,dmso‑d6)δ8.66(d,j＝3.7hz,2h),7.96‑7.75(m,2h),7.06(s,2h),6.32(d,j＝14.0hz,1h),6.26(d,j＝3.1hz,1h),5.81(t,j＝5.8hz,1h),5.63(d,j＝52.4hz,1h),5.24‑5.00(m,2h),4.58‑4.26(m,6h),3.89‑3.72(m,3h),3.72‑3.63(m,2h),3.64‑3.54(m,3h),3.54‑3.47(m,12h),3.16(s,2h),3.01(q,j＝7.2hz,15h),2.95(s,1h),2.74‑2.61(m,2h),1.94(s,1h),1.13(t,j＝7.2hz,21h)。[3686]实例3‑27：化合物27(c27)的合成[3687][3688]使用针对化合物(c15)的合成所描述的类似方法合成化合物(c27)，除了使用cdn中间体(cdni‑12)代替cdn中间体(cdni‑4)，并用5％‑50％乙腈‑h2o(含有10mmet3nhoac的水相)洗脱c18柱。浓缩含有所希望的产物的级分以获得作为et3n盐的化合物(c27)(1mg，11％产率)。lcmsm/2 1＝675.8,tr＝0.758min。[3689]实例3‑28：化合物28(c28)的合成[3690][3691]使用针对化合物(c15)的合成所描述的相似方法合成化合物(c28)，除了使用cdn中间体(cdni‑13)代替cdn中间体(cdni‑4)。化合物(c28)(5.8mg，30％产率)。lcmsm/2 1＝668.8,tr＝0.724min。[3692]实例3‑29：化合物29(c29)的合成[3693][3694]将2,5‑二氧代吡咯烷‑1‑基3‑(2,5‑二氧代‑2,5‑二氢‑1h‑吡咯‑1‑基)丙酸酯(购自康美公司(combi‑blocks))(0.5mg，0.002mmol)和diea(1.7mg，0.013mmol)添加至中间体cdni‑15tfa盐(1.7mg，0.0013mmol)在dmf(1ml)中的溶液中并将反应物在室温下搅拌72小时然后浓缩。使用15gc18水性柱通过反相isco对粗品进行纯化，用5％‑40％乙腈‑h2o(含有10mmet3nhoac的水相)洗脱。浓缩含有所希望的产物的级分以获得作为et3n盐的化合物29(c29)(2.3mg，111％产率)。lcmsm 1＝1187.1,tr＝0.675min。[3695]实例3‑30：化合物30(c30)的合成[3696][3697]使用针对化合物(c29)的合成所描述的类似方法合成化合物(c30)，除了使用cdn中间体(cdni‑16)代替cdn中间体(cdni‑15)，将反应混合物搅拌16小时，并用50gc18水性柱通过反相isco对粗品进行纯化，并用5％‑35％乙腈‑水(含有10mmet3nhoac的水相)洗脱。合并含有所希望的产物的级分并冻干以给出作为et3n盐的化合物30(c30)(3.8mg，14％产率)。lcmsm/2 1＝680.2,tr＝0.705min。[3698]实例3‑31：化合物31(c31)的合成[3699][3700]使用针对化合物(c1)的合成所描述的方法合成化合物(c31)，除了使用cdn中间体(cdni‑17)tfa盐代替cdn中间体(cdni‑1)，将反应物在室温下搅拌20小时，并使用15.5c18水性柱通过isco进行纯化，用5％‑40％乙腈‑h2o(含有10mmet3nhoac)洗脱。浓缩含有所希望的产物的级分以获得作为tea盐的化合物31(c31)(4.3mg，76％产率)。lcmsm/2 1＝698.8,tr＝0.800min。[3701]实例3‑32：化合物32(c32)的合成[3702][3703]将cdn中间体(cdni‑18)et3n盐(20mg，0.022mmol)和1‑(丙‑2‑炔‑1‑基)‑1h‑吡咯‑2,5‑二酮(11.7mg，0.087mmol)在水‑t‑buoh的1:2混合物(4.5ml)中的溶液用n2脱气，并添加l‑抗坏血酸钠(21.5mg，0.109mmol)在水中的脱气溶液，随后添加cuso4(10.4mg，0.065mmol)在水中的脱气溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后冻干。使用50gc18柱通过反相isco将粗品纯化，用10％‑30％乙腈‑h2o(含有10mmet3nhoac的水相)洗脱。合并含有所希望的产物的级分并冻干并使用50gc18柱用反相isco再纯化，用含有0.05％tfa的10％‑30％乙腈‑h2o洗脱。冻干含有所希望的产物的级分以获得作为tfa盐的化合物32(c32)(1.9mg，6％产率)。lcmsm 1＝943.0,tr＝0.725min。[3704]实例3‑33：化合物33(c33)的合成[3705][3706]使用针对化合物(c32)的合成所描述的方法合成化合物(c33)，除了使用cdn中间体(cdni‑19)tfa盐代替cdn中间体(cdni‑18)。化合物(c33)tfa盐(2.7mg，10％产率)。lcmsm 1＝941.0,tr＝0.725min。[3707]实例3‑34：化合物34(c34)的合成[3708][3709]使用针对化合物(c32)的合成所描述的方法合成化合物(c34)，除了使用cdn中间体(cdni‑20)tfa盐代替cdn中间体(cdni‑18)。lcmsm 1＝957.1,tr＝0.693min。[3710]实例3‑35：化合物35(c35)的合成[3711][3712]使用针对化合物(c1)的合成所描述的方法合成化合物(c35)，除了使用cdn中间体(cdni‑10)tfa盐代替cdn中间体(cdni‑1)，将反应物在室温下搅拌1天，并使用c18柱通过反相isco进行纯化，用5％‑35％乙腈‑h2o(含有10mmet3nhoac的水相)洗脱。浓缩含有所希望的产物的级分以获得作为et3n盐的化合物35(c35)(4.0mg，120％产率)。lcmsm 1＝1308.1,tr＝0.761min。[3713]实例3‑36：化合物36a(c36a)和化合物36b(c36b)的混合物的合成[3714][3715][3716]使用针对化合物(c1)的合成所描述的方法获得化合物36a(c36a)和化合物36b(c36b)的混合物，除了使用cdn中间体(cdni‑21a)和(cdni‑21b)tfa盐的混合物代替cdn中间体(cdni‑1)，并使用15gc18柱通过反相isco进行初始纯化，用5％‑45％的乙腈‑h2o(含有10mmet3nhoac的水相)洗脱。浓缩含有所希望的产物的级分并使用50gc18水性柱通过反相isco进一步纯化，用含有0.05％tfa的5％‑35％乙腈‑水洗脱。浓缩含有所希望的产物的级分并冻干以获得作为tfa盐的化合物36a(c36a)和化合物36b(c36b)的混合物(8.3mg，41％产率)。lcmsm 1＝1336.1,tr＝0.799min。[3717]实例3‑37：化合物37a(c37a)和化合物37b(c367b)的混合物的合成[3718]将diea(11.0mg，0.086mmol)添加至cdn中间体(cdni‑22a和cdi‑22b)(12.6mg，0.0086mmol)和双(全氟苯基)3,3'‑氧二丙酸酯(双‑peg1‑pfp酯购自博德制药公司(broadpharm))(12.7mg，0.026mmol)在dmf(1ml)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌2小时并且然后浓缩。使用30gc18水性柱通过反相isco对残余物进行纯化，用含有0.05％tfa的5％‑100％乙腈‑水洗脱。浓缩含有所希望的产物的级分并冻干以获得作为tfa盐的化合物37a和37b(c37a和c37b)的混合物(6.2mg，38.6％产率)。lcmsm/2 1＝778.3,tr＝0.974min。[3719]实例3‑38：化合物38(c38)的合成[3720][3721]使用针对化合物(c15)的合成所描述的类似方法合成化合物(c38)，除了使用cdn中间体(cdni‑12)代替cdn中间体(cdni‑23)，并用5％‑50％乙腈‑h2o(含有10mmet3nhoac的水相)洗脱c18柱。浓缩含有所希望的产物的级分以获得作为et3n盐的化合物(c38)(11.6mg，88％产率)。lcmsm/2 1＝676.8,tr＝0.742min。1hnmr(500mhz,dmso‑d6)δ10.80(s,1h),9.99(s,1h),9.37(s,1h),8.97(s,1h),8.68(s,1h),8.23(s,1h),8.13(d,j＝7.5hz,1h),8.04(d,j＝8.4hz,1h),7.62(t,j＝10.0hz,2h),7.44(s,2h),7.34(t,j＝9.9hz,2h),7.03(s,1h),6.27(d,j＝8.8hz,1h),6.17(d,j＝8.8hz,1h),6.02(s,1h),5.72‑5.55(m,1h),5.55‑5.39(m,3h),5.05(s,1h),4.54(ddd,j＝27.3,20.2,2.4hz,2h),4.41(td,j＝8.1,5.2hz,1h),4.31(s,2h),4.19(dd,j＝8.5,6.7hz,1h),4.05‑3.91(m,3h),3.72‑3.60(m,1h),3.59(d,j＝5.9hz,2h),3.11‑3.02(m,1h),3.00(d,j＝9.6hz,3h),2.80(qd,j＝13.5,6.4hz,16h),2.52‑2.42(m,1h),1.94(s,3h),1.73(s,1h),1.69‑1.57(m,1h),1.52‑1.34(m,2h),1.02(t,j＝7.2hz,20h),0.86(dd,j＝15.8,6.8hz,5h)。[3722]实例3‑39：化合物39(c39)的合成[3723][3724]使用针对化合物(c18)的合成所描述的类似方法合成化合物(c39)，除了使用cdn中间体(cdni‑24)代替cdn中间体(cdni‑3)，并用5％‑40％乙腈‑h2o(含有10mmet3nhoac的水相)洗脱c18柱。浓缩含有所希望的产物的级分以获得作为et3n盐的化合物(c39)：(4.9mg，41.6％产率)。lcmsm/2 1＝683.8,tr＝0.709min。1hnmr(500mhz,dmso‑d6)δ9.99(s,1h),8.35(s,1h),8.21(s,1h),8.17‑7.99(m,3h),7.68‑7.52(m,2h),7.33(s,5h),7.03(s,2h),6.57(s,2h),6.30(d,j＝16.6hz,1h),6.02(dd,j＝55.5,30.4hz,2h),5.60(dd,j＝52.2,3.8hz,1h),5.42(d,j＝30.9hz,3h),5.01(d,j＝12.8hz,2h),4.39(d,j＝12.6hz,2h),4.30(d,j＝10.7hz,4h),4.27‑4.06(m,4h),3.92‑3.74(m,2h),3.69‑3.50(m,3h),3.14‑2.83(m,5h),2.69(q,j＝7.2hz,33h),1.86‑1.56(m,1h),1.56‑1.31(m,2h),1.05(t,j＝7.2hz,44h),0.86(dd,j＝15.5,6.8hz,6h)。[3725]实例3‑40：化合物40(c40)的合成[3726][3727]使用针对化合物(c18)的合成所描述的类似方法合成化合物(c40)，除了使用cdn中间体(cdni‑25)代替cdn中间体(cdni‑3)。作为et3n盐的化合物(c40)：(8.0mg，74％产率)。lcmsm/2 1＝690.8,tr＝0.771min。1hnmr(500mhz,dmso‑d6)δ10.02(s,1h),8.14(d,j＝7.5hz,1h),8.04(t,j＝8.9hz,3h),7.63(d,j＝8.0hz,2h),7.33(d,j＝9.4hz,2h),7.03(s,2h),6.71(d,j＝67.7hz,5h),6.03(s,2h),5.78(d,j＝7.4hz,1h),5.59(s,1h),5.45(s,2h),5.15(dt,j＝9.2,4.2hz,1h),5.06‑4.83(m,3h),4.58(t,j＝6.3hz,1h),4.42(d,j＝6.6hz,1h),4.33‑4.09(m,6h),4.06‑3.86(m,2h),3.65(td,j＝8.1,6.7hz,1h),3.15‑2.82(m,4h),2.66(q,j＝7.2hz,33h),1.80‑1.54(m,1h),1.54‑1.34(m,2h),1.04(t,j＝7.2hz,45h),0.86(dd,j＝16.3,6.8hz,5h)。[3728]实例3‑41：化合物41(c41)的合成[3729][3730]使用针对化合物(c18)的合成所描述的类似方法合成化合物(c41)，除了使用cdn中间体(cdni‑26)tea盐代替cdn中间体(cdni‑3)，且使用接头中间体(li‑9)代替接头中间体(li‑3)。合并含有所希望的产物的级分并冻干以获得作为et3n盐的化合物(c41)(2.3mg，11％产率)。lcmsm/2 1＝702.3,tr＝0.691min。[3731]实例3‑42：化合物42a(c42a)和化合物42b(c42b)的混合物的合成[3732]使用针对化合物(c18)的合成所描述的类似方法合成化合物(c42a)和化合物(c42b)的混合物，除了使用cdn中间体(cdni‑27a)和cdn中间体(cdni‑27b)的混合物代替cdn中间体(cdni‑3)，以及用5％‑40％乙腈‑h2o(含有10mmet3nhoac的水相)洗脱c18柱。获得作为et3n盐的化合物(c42a)和化合物(c42b)的混合物(2.0mg，33％产率)。lcmsm/2 1＝689.8,tr＝0.694min。[3733]实例3‑43：化合物43(c43)的合成[3734][3735]使用针对化合物(c18)的合成所描述的类似方法合成化合物(c43)，除了使用cdn中间体(cdni‑28)tea盐代替cdn中间体(cdni‑3)。合并含有所希望的产物的级分并冻干以获得作为et3n盐的化合物(c43)(3.3mg，31.1％产率)。lcmsm/2 1＝683.8,tr＝0.813min。[3736]实例3‑44：化合物44a(c44a)和化合物44b(c44b)的混合物的合成[3737][3738]将化合物(c1)(20mg，0.013mmol)溶解在3:7的meoh和dmso(1ml)中，并在室温下保持1个月。使用50gc18水性柱通过反相isco对混合物进行纯化，用含有0.05％tfa的5％‑40％acn‑水洗脱。分离含有化合物(c44a)和化合物(c44b)的级分并冻干，以获得作为tfa盐的化合物(c44a)和化合物(c44b)的混合物(4.5mg，21％产率)。lcmsm/2 1＝668.8,tr＝0.694min。[3739]实例3‑45：化合物45(c45)的合成[3740][3741]使用针对化合物(c18)的合成所描述的类似方法合成化合物(c45)，除了使用cdn中间体(cdni‑29)tea盐代替cdn中间体(cdni‑3)。合并含有所希望的产物的级分并冻干以获得作为et3n盐的化合物(c45)(7.2mg，38％产率)。lcmsm 1＝1292.1,tr＝0.631min。[3742]实例4：抗dc‑sign抗体的产生[3743]人和食蟹猴dc‑sign的表达构建体的产生[3744]基于来自uniprot数据库的氨基酸序列(q9nnx6，seqidno:303)合成全长人dc‑signdna(seqidno:306)，基于食蟹猴dc‑sign氨基酸序列(seqidno:311)合成食蟹猴dc‑signdna(seqidno:312)。将所有合成的dna片段克隆到合适的表达运载体中。[3745]表21：dc‑sign蛋白的氨基酸和核苷酸序列信息[3746][3747][3748][3749][3750]稳定表达dc‑sign的细胞系的产生[3751]使用逆转录病毒转导产生稳定的表达全长dc‑sign和表达全长l‑sign的k562细胞系。遵循制造商的建议使用fugene6转染试剂(普洛麦格公司(promega)，美国，目录号e2692)、用dc‑sign逆转录病毒表达运载体和pcl‑10a1包装运载体(诺维斯公司(novus)，美国，目录号nbp2‑2942)共转染hek293t细胞。将细胞在37℃的湿润co2培养箱中孵育，并且在转染后48小时收集病毒上清液。使k562细胞生长到接近汇合。通过在8μg聚丙烯/ml(最终浓度)(emd密理博公司(emdmillipore)，目录号tr‑1003‑g)的存在下通过添加病毒上清液进行病毒转导。在37℃下孵育3‑6小时后，添加新鲜的培养基。然后在合适的选择条件下培养细胞以产生稳定的表达l‑sign或dc‑sign的细胞系。[3752]使用质粒dna产生稳定的表达人dc‑sign和食蟹猴dc‑sign的cho细胞系。在pd649表达运载体(dna2.0)中，用人或食蟹猴dc‑sign基因对专有的cho细胞进行核穿孔。使用龙沙集团(lonza)sg细胞系96孔核穿孔试剂盒(目录号v4sc‑3096)进行核穿孔。按照制造商的建议，将细胞和质粒dna与sg缓冲液和补充剂混合。将96孔核穿孔板置于nucleofectortm96孔shuttletm(龙沙集团(lonza))中，并使用程序chos(ff‑137)进行处理。在稀释前，将核穿孔的细胞在室温下静置30分钟。使用vicell(贝克曼库尔特公司(beckmancoulter))进行活力和细胞密度测量。将细胞以40,000个细胞/孔接种到100ul的专有dm122培养基中的96孔板中，并在接种后4小时于37℃，10％co2下孵育，将选择物添加到细胞中(4ug/ml的嘌呤霉素(欣博盛公司(invivogen))用于食蟹猴和100nm甲氨蝶呤(西格玛公司)用于人dc‑sign)。每7天，将细胞以1:5的比例传代到新鲜的选择培养基中，进行3代传代。将细胞在37℃，10％co2的摇瓶中扩增，密度保持在10万个细胞/ml至200万个细胞/ml。4周后，使用2008facsaria对细胞进行facs分选，以获得具有高表达水平的两种细胞系的细胞库。[3753]杂交瘤产生、抗体2b2和1g12[3754]使用要求在多个位点处重复免疫(rimms)的程序(kilpatrickke等人hybridoma[杂交瘤]16(4):381‑9(1997))，将bcl‑2转基因小鼠(c57bl/6‑tgn(bcl‑2)22wehi菌株)用抗原进行免疫。简而言之，在靠近外周淋巴结(pln)的8个特定位点给小鼠注射1‑3μgdc‑sign免疫原(重组人dc‑sign/cd209fc嵌合蛋白，cf，r&dsystems公司，目录号：161‑dc‑050)。将该过程在12天时段内重复8次。在第12天，收集测试出血并通过facs分析血清抗体滴度。增强后两天，收集测试出血并通过facs分析血清抗体滴度。在某些情况下，每月用抗原皮下免疫balb/c小鼠一次，持续3个月，然后进行静脉内增强。增强后两天，收集测试出血并通过facs分析血清抗体滴度。从高滴度小鼠中取出脾脏和汇集的pln。为收获淋巴细胞，将脾和pln用dmem洗涤两次，并然后通过70微米筛网(falcon#352350)解离。将所得淋巴细胞在cytofusion培养基(btxpress电穿孔培养基，目录号47001)中融合之前再洗涤2次。[3755]融合后十天，使用流式细胞术筛选杂交瘤板中是否存在人dc‑sign特异性抗体。为了确认候选抗体与细胞表面表达的人dc‑sign的特异性结合，使用了三种细胞系：稳定过表达人dc‑sign的k562、稳定过表达人l‑sign的k562或亲本k562。用pbs充分冲洗细胞。根据制造商的说明书，将细胞生物素化并用荧光染料(fluoreportertm细胞表面生物素化试剂盒，赛默飞世尔科技公司目录号f‑20650；pe‑cy7链霉亲和素，赛默飞世尔科技公司目录号sa1012；apc链霉亲和素，博奇公司(biolegend)目录号405207；apc/cy7链霉亲和素，博奇公司(biolegend)目录号405208)标记。将细胞以约1x106个细胞/ml重悬浮于facs缓冲液(具有2％fbs 0.1％nan3的pbs)中。在384孔板中，将20μl的杂交瘤上清液预接种并添加20μl的细胞悬浮液。将细胞在4℃下孵育1小时，用冷的facs缓冲液洗涤两次，并重悬浮于20μl的含有按1:400稀释的二抗的facs缓冲液(山羊抗小鼠iggbv421，sirigen公司，定制订单)中。在4℃下另外孵育45分钟后，将细胞用facs缓冲液洗涤两次并重悬浮于具有2μg/ml碘化丙啶(西格玛奥德里奇公司(sigmaaldrich)目录号p4864)的20μl的facs缓冲液中。使用flowjotm软件在活的单一细胞上计算几何平均荧光强度。[3756]杂交瘤产生2，抗体960k03、958n02、956p16、952g04、952d15、914m09、906c18、956e02、550e03、942k11[3757]使用要求在多个位点处重复免疫(rimms)的程序(kilpatrickke等人hybridoma[杂交瘤]16(4):381‑9(1997))，将ablexis阿利伐单抗κ(amm‑k)和λ(amm‑l)小鼠用抗原进行免疫。简而言之，在邻近外周淋巴结(pln)的8个特定位点处向小鼠注射22.5μg全长ecd‑avihis(seqidno:317)蛋白。将该过程在20天时段内重复8次。在第18天，收集测试出血并在杂交瘤融合之前通过facs和elisa分析血清抗体滴度。为收获淋巴细胞，在pbs中将脾和淋巴结机械解离，并然后通过70微米筛网(falcon#352350)传代。按照制造商的说明书，使用红细胞裂解缓冲液(西格玛公司r7757‑100ml)裂解rbc。使用来自美天旎公司(miltenyi)的微珠磁柱按照其说明书(抗igm#130‑047‑301和抗cd3#130‑094‑973)除去cd3阳性脾细胞。将所得淋巴细胞再洗涤两次，然后在electrofusionisoosmolar缓冲液(eppendorf，#4308070536)中融合。[3758]对于融合，将f0骨髓瘤细胞与淋巴细胞按1:4比率混合。将细胞混合物离心，悬浮在electrofusionisoosmolar缓冲液中，并随后添加到电融合室(哈佛仪器同轴腔室9ml部件编号470020)中。按照制造商的说明书，使用ceef‑50b杂交免疫(hybrimune)/杂交瘤系统(细胞波科学公司(cytopulsesciences,inc))进行电融合。允许融合的细胞在室中恢复5分钟，在不含次黄嘌呤‑氨蝶呤‑胸苷(hat)[dmem 20％fbs、1％青霉素‑链霉素‑谷氨酰胺(psg)、1x非必需氨基酸(neaa)、0.5x杂交瘤融合和克隆补充(罗氏公司(roche)；hfcs))的介质中按1:10稀释，并置于37℃和5％co2下持续一小时。接下来，添加4xhat介质(dmem 20％fbs、1％psg、1xneaa、4xhat、0.5xhfcs)以使hat浓度达到1x，并将密度调节至66,000个细胞/ml。将细胞以60μl/孔铺板于384孔板中。[3759]facs筛选[3760]融合后十天，使用流式细胞术筛选杂交瘤板中是否存在人dc‑sign特异性抗体。为了确认候选抗体与细胞表面表达的人dc‑sign的特异性结合，使用了三种细胞系：稳定过表达人dc‑sign的cho、稳定过表达食蟹猴dc‑sign的cho和亲本未转染的cho细胞。用pbs充分冲洗细胞。根据制造商的说明书，将细胞生物素化并用荧光染料(fluoreportertm细胞表面生物素化试剂盒，赛默飞世尔科技公司目录号f‑20650；pe‑cy7链霉亲和素，赛默飞世尔科技公司目录号sa1012；apc链霉亲和素，博奇公司(biolegend)目录号405207；apc/cy7链霉亲和素，博奇公司(biolegend)目录号405208)标记。将细胞以约1x106个细胞/ml重悬浮于facs缓冲液(具有2％fbs 0.1％nan3的pbs)中。在384孔板中，将20μl的杂交瘤上清液预接种并添加20μl的细胞悬浮液。将细胞在4℃下孵育1小时，用冷的facs缓冲液洗涤两次，并重悬浮于20μl的含有按1:400稀释的二抗的facs缓冲液(山羊抗小鼠iggbv421，sirigen公司，定制订单)中。在4℃下另外孵育45分钟后，将细胞用facs缓冲液洗涤两次并重悬浮于具有2μg/ml碘化丙啶(西格玛奥德里奇公司(sigmaaldrich)目录号p4864)的20μl的facs缓冲液中。使用flowjotm软件在活的单一细胞上计算几何平均荧光强度。[3761]如上所述，在二级流式细胞术筛选中确认了来自基于一级细胞的流式细胞术筛选的命中，但还有两个另外的细胞系：稳定过表达人dc‑sign的k562，和稳定过表达人l‑sign的k562细胞。表达抗体的杂交瘤被称为阳性，所述抗体与表达人dc‑sign的cho和表达人dc‑sign的k562细胞结合，但不与cho亲本细胞或l‑sign‑k562细胞结合。扩增阳性细胞以冷冻保存，并分裂到杂交瘤无血清培养基中的45ml蛋白质生产培养物中，所述培养基具有在autoflaskstm(greinerbio‑one)中的ht培养基补充物(50×)hybri‑maxtm(西格玛公司(sigma)，目录号h0137)。将生产培养物在振荡培养箱中于37℃和5％co2下保持约8天。然后沉淀细胞，并通过蛋白g树脂纯化获得上清液。使用nap‑10tm柱(ge医疗集团)随后将蛋白质缓冲液交换到pbs中。[3762]抗体测序和运载体制备[3763]针对每个选定的杂交瘤获得了杂交瘤的可变区(vh和vl)dna序列。使用标准方法，通过cdna末端快速扩增(race)从获自每种所选杂交瘤细胞系的rna扩增来自鼠单克隆抗体2b2和1g12的可变区dna。使用标准方法以及抗体基因的信号肽和恒定区的合并引物，通过pcr从选定的杂交瘤细胞系中扩增来自单克隆抗体960k03、958n02、956p16、952g04、952d15、914m09、906c18、956e02、550e03、942k11的可变区dna产物。[3764]为了制备重组抗体，将编码杂交瘤vl和vh结构域的dna序列亚克隆到表达运载体中，所述表达运载体含有对应的人重链或轻链恒定区序列(igg1，κ)。在一些情况下，这得到包含鼠可变区和人恒定区的嵌合抗体链。在一些情况下，这得到了完整的人抗体序列。在一些情况下，表达运载体含有野生型人恒定区序列。在一些情况下，表达运载体含有人恒定区序列，所述序列包含位点特异性半胱氨酸突变，如先前在wo2014/124316和wo2015/138615中所述的。例如在抗dc‑sign抗体的以下位置(所有位置根据eu编号)中的一个或多个处引入半胱氨酸：(a)抗体重链的位置152和/或375，以及(b)抗体轻链的位置165。在一些情况下，恒定区序列包含本领域已知的改变与fc受体的结合的突变(例如，重链中的d265a/p329a突变)，以包括具有降低的fc效应子功能的构建体。在一些情况下，表达运载体含有恒定区，所述恒定区包含上述修饰的组合。在一些情况下，表达运载体含有野生型的或具有与上述突变类似的一个或多个突变(例如e152c、a375c、d265a、p329a)的小鼠恒定区序列(igg2a，κ)，从而得到完整的小鼠抗体序列。将重链和轻链克隆到单独的表达运载体中以允许共转染。[3765]抗体2b2和1g12的人源化[3766]针对序列的人源化和优化设计可变区构建体(例如，去除翻译后修饰、非优选位点等)。[3767]编码人源化vl和vh结构域的相应dna序列以geneart(生命技术公司(lifetechnologiesinc.)，雷根斯堡(regensburg)，德国)订购，包含针对灰仓鼠(cricetulusgriseus)优化的密码子。将编码vl和vh结构域的序列从geneart来源的载体亚克隆到适于在哺乳动物细胞中产生蛋白质的表达运载体中，如上文针对亲本序列所述。在一些情况下，用于重链的表达运载体包含导致fab片段表达的截短，并且在一些情况下，该恒定区序列被如上所述在位置152处的位点特异性半胱氨酸突变修饰，并且另外地在一些情况下，存在编码与fab重链编码序列的c末端融合的his标签的序列。将重链和轻链克隆到单独的表达运载体中以允许共转染。[3768]抗体960k03、958n02、956p16、952g04、952d15的优化[3769]通过去除翻译后修饰、非优选位点等针对序列的优化设计可变区构建体。使用标准方法通过定点诱变进行取代。将重链和轻链克隆到单独的表达运载体中以允许共转染。[3770]抗体产生[3771]使用本领域已知以及与之前在meissner等人,biotechnolbioeng.[生物技术与生物工程]75:197‑203(2001)中描述的方法相似的标准方法，将重链和轻链运载体共转染到freestyletm293表达细胞(英杰公司(invitrogen)，美国)中，产生重组抗体(igg1，κ)。[3772]转染后，将细胞培养一至两周，然后从上清液中纯化抗体。[3773]可替代地，通过使用本领域已知的方法将重链和轻链运载体共转染到cho细胞中来产生重组抗体。转染后，在从上清液中纯化抗体之前，将细胞培养长达两周。[3774]为了产生用于抗体产生的稳定细胞系，使用制造商的建议将运载体通过核转染(nucleofectortm96孔shuttletm；龙沙集团(lonza))共转染到cho细胞中，并且在振荡烧瓶中在选择条件下培养长达四周。通过离心收获细胞，并且回收上清液用于抗体纯化。[3775]使用蛋白a、蛋白g或mabselectsure(ge医疗集团生命科学部门(gehealthcarelifesciences))柱纯化抗体和抗体片段。在加载上清液之前，用pbs平衡树脂。结合样品后，用pbs洗涤柱，并且用赛默(thermo)(pierce)igg洗脱缓冲液ph2.8(目录号21004)洗脱抗体。将洗脱液级分用柠檬酸三钠脱水缓冲液，ph8.5(西格玛奥德里奇公司目录号s4641‑1kg)中和。通过过夜透析或通过nap‑10tm柱(ge医疗集团)进行缓冲液交换，通常交换至ph7.2的pbs中。在一些情况下，可以进一步纯化抗体。一个实例是将抗体应用于体积排阻色谱(sec)柱，例如带有superdextm200树脂的色谱柱(ge医疗集团)，并收集与单体种类相对应的峰。[3776]抗体汇总[3777]表8阐述了衍生自鼠类杂交瘤的亲本抗dc‑sign抗体和人源化抗dc‑sign抗体的有关序列信息。在整个申请中，当描述抗体时，术语“杂交瘤”可互换使用，并且可以指衍生自杂交瘤的抗体。[3778]实例5：抗体的生物化学表征[3779]抗dc‑sign抗体对dc‑sign的亲和力[3780]各种抗体和adc对dc‑sign及其物种直向同源物的亲和力使用facs测定。将纯化的igg滴定以确定结合细胞表面表达的dc‑sign的ec50值。[3781]为此目的，使用vicell(贝克曼库尔特公司(beckmancoulter))检查表达人dc‑sign或食蟹猴dc‑sign的稳定cho细胞系或者表达dc‑sign的k562或表达l‑sign的k562细胞系的密度和活力，并用4℃pbs洗涤一次。将细胞用在pbs中稀释的dapi(0.5ug/ml)在冰上染色30分钟。将细胞稀释至4℃facs缓冲液(pbs、10mmedta、2％fbs)中。将125μl的细胞接种(10,000个细胞/孔)到96孔v底板(nunc目录号442587)中，并在4℃以1500rpm离心4分钟。除去上清液。将细胞与每种抗dc‑sign抗体在facs缓冲液中的系列稀释液以范围跨越数个对数的浓度(最高浓度不超过50μg/ml)在4℃下孵育60分钟。孵育后，将细胞旋转沉降(1500rpm，4min，4℃)并用facs缓冲液洗涤两次。以1:400添加荧光团缀合的抗hfcγ‑af‑647(南方生物技术公司(southernbiotechnology))检测抗体，并且将样品在黑暗中在冰上孵育1h。孵育后，添加facs缓冲液，并将细胞旋转沉降(1500rpm，4min，4℃)，并用facs缓冲液洗涤两次。最终洗涤后，将细胞重悬于fixative缓冲液(博奇公司(biolegend)，420801)和90μlfacs缓冲液中，然后在流式细胞术机器(bdlsrfortessa细胞分析仪；目录号647177)上读取。在flowjo10.4.2中计算活的单一细胞的几何平均荧光强度(mfi)，并且输出到graphpadprism7中用于ec50测定。[3782]通过测量对被工程化为过表达dc‑sign的同基因细胞对以及表达dc‑sign旁系同源物l‑sign的细胞系的表观结合亲和力来评估选择性。抗dc‑sign抗体以特异性方式仅与表达dc‑sign的细胞结合，如下表22所示。[3783]在类似的实验中，使用工程化的同基因匹配细胞系测试了抗体的交叉反应性。发现所有抗体(除了892d15和942k11)均以相似的表观亲和力特异性结合人和食蟹猴dc‑sign，如下表22所示。[3784]表22：各种抗dc‑sign抗体与表达dc‑sign和l‑sign的细胞的结合[3785][3786][3787]抗dc‑sign抗体对dc‑sign的亲和力[3788]使用biacore确定了各种抗体对dc‑sign碳水化合物识别结构域(crd)的亲和力。通过下述两种方法滴定用于亲本抗体的纯化的igg，以确定与纯化的抗原结构域结合的kd值。[3789]在方法1中，dc‑sign用作配体(表面附接的)，抗体用作分析物(以不同浓度注射)。dc‑signcrd是经由cm5芯片上的his标签捕获的，所述芯片是通过固定12000runeutravidin，然后捕获约550ru的tris‑nta生物素而制备的。每个剂量使用新鲜的dc‑sign。每个循环由以下组成：用120s脉冲的5mmnicl2给表面充电，捕获相同量的dc‑sign，以所需浓度注射抗体，并用350mmedta和500mm咪唑脉冲剥离ni2 以除去所有dc‑sign。将抗体以250和31nm之间的浓度注入180s，并允许解离600s。在方法2中使用了相反方向‑抗体用作配体以及dc‑sign用作分析物。首先用小鼠抗人iggfc制备cm5芯片，并用于捕获抗体。将新鲜抗体用于每个剂量，其中每个循环由以下组成：捕获相同量的抗体(约100ru)，注射所希望浓度的dc‑sign，并用10mm甘氨酸(ph2.0)的两个30s脉冲剥离所有捕获的抗体的表面。将dc‑sign以500和1.95nm之间的浓度注射180s，并解离600s。所有实验均在25℃在gebiacore8k上于10mmhepes、500mmnacl、2.5mm咪唑、0.05％tween20(ph7.4)中以30ul/min的流速进行。使用8k分析软件计算动力学参数。[3790]表23：通过biacore的各种抗dc‑sign抗体与dc‑sign碳水化合物识别结构域的结合[3791][3792]使用octetred96系统的表位分级(epitopebinning)[3793]使用测量生物膜层干涉技术(bli)的octetred96系统(fortebio公司，美国)进行抗dc‑sign亲本抗体的表位分级。为此目的，根据制造商的建议(avidity有限公司，美国，目录号bira500)，使用bira生物素连接酶经由avitagtm对具有avihis标签(seqidno:317)的dc‑sign细胞外结构域进行生物素化。将生物素化的免疫原支架以0.4μg/ml加载到预平衡的链霉亲和素传感器(fortebio公司，美国)上。然后将传感器转移到在1x动力学缓冲液(fortebio公司，美国)中含有100nm抗体a的溶液中。将传感器在1x动力学缓冲液中简单洗涤并转移至含有33.3nm竞争者抗体b的第二溶液中。使用octetred96系统分析软件(版本6.3，fortebio公司，美国)根据原始数据测定结合动力学参数。在所有成对组合(作为抗体a和作为竞争者抗体b)中测试抗体。[3794]表24：抗体分级结果[3795]表位仓抗体12b2、892d15、960k03、906c18、952p16、942g042914m09、956e023942k11[3796]使用氢/氘交换质谱(hdxms)进行表位作图[3797]使用hdxms对抗体2b2进行了另外的表位作图。使用10kdamwco微浓缩器将dc‑signecd(seqidno:319)浓缩5x。每个样品中使用5μg蛋白质，并通过分别混合等摩尔量的dc‑signecd(seqidno:319)和每个mab制备dcsignecd/mab复合物。在室温下在贴标签之前使复合物形成持续30分钟。[3798]对于非氘代、氘代对照和氘代复合物，将每个样品用适当体积的标记缓冲液(50mm磷酸盐缓冲液，ph7.6或ph8.6，150mmnacl在h2o中)稀释，以使总体积达到10μl。将溶液置于1.5ml小瓶中，并置于0℃或20℃的架子中。所有样品的标记步骤均伴随向每个样品中添加50μl标记缓冲液(50mm磷酸盐缓冲液，ph7.6或8.6，150mmnacl在h2o中)进行。将溶液孵育5分钟。将小瓶转移到冰水浴中，添加250μl还原缓冲液(8mgndhcl，1mtcep，ph2.5)并混合。2分钟后，添加300μl冰冷淬灭缓冲液(0.25％甲酸，12.5％甘油)，并将溶液立即在液氮中冷冻。将小瓶转移到与pal自动进样器相连的‑70℃冰箱中进行hdx分析。将样品解冻2分钟，然后通过一列式(in‑line)胃蛋白酶柱将500μl注入lc‑ms系统。通过串联质谱(ms/ms)对蛋白水解肽进行测序，并使用hdexaminer提取氘代值。[3799]表25：抗体2b2保护的具有如下序列的肽中的酰胺氢的交换[3800]保护的肽氨基酸序列1vviksaeeqnfseqidno:3202lqlqssrsnrftwmglsdlseqidno:3213nqegtwqwvdgspllseqidno:3224nqegtwqwvdgspllpsfseqidno:323[3801]实例6：抗dc‑sign‑sting激动剂缀合物的制备[3802]a)具有特定半胱氨酸(cys)突变的抗dc‑sign抗体的制备[3803]先前在wo2014/124316和wo2015/138615中描述了抗dc‑sign抗体和具有位点特异性半胱氨酸突变的其他抗体的制备，所述文献各自通过引用并入本文。[3804]cys突变型抗dc‑sign抗体对sting激动剂的还原、再氧化和缀合[3805]将本文所述的包含接头的一些化合物与工程化为与junutulajr等人,naturebiotechnology[自然生物技术]26:925‑932(2008)中描述的类似的抗体的cys残基缀合。[3806]因为在哺乳动物细胞中表达的抗体中的工程化cys残基在生物合成期间通过加合物(二硫化物)如谷胱甘肽(gsh)和/或半胱氨酸修饰(chen等人2009)，所以最初表达的经修饰的cys对硫醇反应性试剂(如马来酰亚胺基或溴乙酰胺或碘乙酰胺基团)不起反应。为了缀合工程化的cys残基，需要通过还原二硫化物除去谷胱甘肽或半胱氨酸加合物，这通常需要还原表达的抗体中的所有二硫化物。这可以通过首先将抗体暴露于还原剂(例如二硫苏糖醇(dtt))，然后将抗体的所有天然二硫键再氧化以恢复和/或稳定功能性抗体结构来实现。因此，为了还原天然二硫键和一个或多个工程化cys残基的半胱氨酸或gsh加合物之间的二硫键，将新鲜制备的dtt添加至先前纯化的cys突变型抗体中，至最终浓度为10mm。将抗体与dtt在37℃孵育30分钟后，通过将混合物通过pd‑10柱(ge医疗集团)进行缓冲液交换至pbsph8.0。可替代地，可以通过透析步骤除去dtt。样品在室温下孵育长达两天。通过反相hplc监测再氧化过程，所述反相hplc能够将抗体四聚体与各个重链和轻链分子分离。在加热至80oc的prlp‑s4000a柱(50mm×2.1mm，安捷伦(agilent))上分析反应物，并且通过含有0.1％tfa的30％‑60％乙腈的水溶液的线性梯度进行柱洗脱，流速为1.5ml/min。在280nm处监测来自柱的蛋白质的洗脱。使孵育继续直至再氧化完成。再氧化后，将选自化合物(c1)、(c2)、(c3)、(c4)、(c5)、(c6)、(c7)、(c8)、(c9)、(c10)、(c11)、(c12)、(c13)、(c14)、(c15)、(c16)、(c17)、(c18)、(c19)、(c20)、(c21)、(c22)、(c23a)、(c23b)、(c24)、(c25a)、(c25b)、(c26)、(c27)、(c28)、(c29)、(c30)、(c31)、(c32)、(c33)、(c34)、(c35)、(c36a)、(c36b)、(c37a)、(c37b)、(c38)、(c39)、(c40)、(c41)、(c42a)、(c42b)、(c43)、(c44a)、(c44b)或(c45)的含有马来酰亚胺的化合物添加至在pbs缓冲液(ph7.2)中的再氧化的抗体中，与工程化的cys通常为1:1、1.5:1、2.5:1、或5:1的摩尔比，并在室温下孵育长达60分钟。通过标准方法在蛋白a树脂上纯化除去过量的游离化合物，接着缓冲液交换至pbs中。[3807]可替代地，使用树脂上方法(on‑resinmethod)将cys突变型抗体或抗体片段还原并再氧化。将蛋白a琼脂糖珠(每10mg抗体1ml)在pbs(无钙或镁盐)中平衡，并且然后以分批模式添加至抗体样品中。对于具有c末端his标签的fab样品，用ni‑nta树脂(凯杰公司(qiagen))取代该步骤，并且在所有其他方面，类似于全长抗体对样品进行处理。通过将850mg半胱氨酸hcl溶解在10ml通过将3.4gnaoh添加至250ml0.5m磷酸钠ph8.0中制备的溶液中制备0.5m半胱氨酸原液，并且然后将20mm半胱氨酸添加至抗体/珠中，并且在室温下轻轻混合30‑60分钟。将珠加载到重力柱上并且在不到30分钟内用50个床体积的pbs洗涤，然后用重悬于一个床体积的pbs中的珠对柱封顶。为了调节再氧化速率，任选地添加50nm至1μm氯化铜。通过以下方式监测再氧化过程：通过取出树脂的小测试样品、在igg洗脱缓冲液(赛默公司(thermo))中洗脱、并如上所述通过rp‑hplc分析。一旦再氧化进行到所期望的完全性，可以通过添加相对于工程化半胱氨酸1‑5摩尔当量的化合物立即引发缀合，并且使混合物在室温下反应5‑10分钟，然后用至少20个柱体积的pbs洗涤柱。用igg洗脱缓冲液洗脱抗体缀合物，并且用0.1体积0.5m磷酸钠ph8.0中和，并且将缓冲液交换至pbs。可替代地，不是在树脂上引发与抗体的缀合，而是用至少20个柱体积的pbs洗涤柱，并且用igg洗脱缓冲液洗脱抗体并用ph8.0的缓冲液中和。然后将抗体用于缀合反应或快速冷冻以备将来使用。[3808]使用类似的树脂上方法还原、再氧化和缀合抗dc‑signfab片段。对于具有c末端his标签的fab样品，用ni‑nta树脂(凯杰公司(qiagen))取代该步骤，并且类似于全长抗体对样品进行处理，以进行还原和再氧化。与全长抗体一样，还原反应用于释放天然和工程化的半胱氨酸(例如hc‑e152c或hc‑e152c‑lc‑s165c)，并且天然二硫键(包括链间二硫键)的再氧化仅留下可组合使用的引入的半胱氨酸。[3809]通常将缀合物缓冲液交换至pbsph7.2，并通过以下方法进行分析。在某些情况下，通过标准制备型尺寸排阻色谱法进一步纯化缀合物。[3810]下面给出将化合物(c1)、(c2)、(c3)、(c4)、(c5)、(c6)、(c7)、(c8)、(c9)、(c10)、(c11)、(c12)、(c13)、(c14)、(c15)、(c16)、(c17)、(c18)、(c19)、(c20)、(c21)、(c22)、(c23a)、(c23b)、(c24)、(c25a)、(c25b)、(c26)、(c27)、(c28)、(c29)、(c30)、(c31)、(c32)、(c33)、(c34)、(c35)、(c36a)、(c36b)、(c37a)、(c37b)、(c38)、(c39)、(c40)、(c41)、(c42a)、(c42b)、(c43)、(c44a)、(c44b)或(c45)与具有游离硫醇的抗体(使用上述方法获得)缀合的一般反应方案：[3811]在此，d‑l‑r15表示化合物(c1)、(c2)、(c3)、(c4)、(c5)、(c6)、(c7)、(c8)、(c9)、(c10)、(c11)、(c12)、(c13)、(c14)、(c15)、(c16)、(c17)、(c18)、(c19)、(c20)、(c21)、(c22)、(c23a)、(c23b)、(c24)、(c25a)、(c25b)、(c26)、(c27)、(c28)、(c29)、(c30)、(c31)、(c32)、(c33)、(c34)、(c35)、(c36a)、(c36b)、(c37a)、(c37b)、(c38)、(c39)、(c40)、(c41)、(c42a)、(c42b)、(c43)、(c44a)、(c44b)或(c45)中的任一种，其中d表示各个化合物中的环二核苷酸，l是各个化合物中的接头部分，并且r15是各个化合物中的马来酰亚胺基团。[3812]抗dc‑sign‑sting激动剂缀合物的性质[3813]分析抗体‑sting激动剂缀合物以确定缀合的程度。从针对还原和去糖基化样品的lc‑ms数据外推化合物对抗体比率。lc‑ms允许定量缀合物样品中连接至抗体的接头‑有效负载(化合物)的平均分子数。hplc将抗体分离成轻链和重链，并且根据每条链的接头‑有效负载基团的数量分离重链(hc)和轻链(lc)。质谱数据能够鉴定混合物中的组分种类，例如lc、lc 1、lc 2、hc、hc 1、hc 2等。根据lc和hc链上的平均负载，可以计算抗体缀合物的平均化合物对抗体比率。给定缀合物样品的化合物对抗体比率表示与含有两条轻链和两条重链的四聚体抗体连接的化合物(接头‑有效负载)分子的平均数。[3814]在zenixc‑3003um7.8x150mm柱(赛分科技(sepaxtechnologies))上使用分析尺寸排阻色谱法(ansec)对缀合物进行分析。可替代地，在kw‑803柱(tic目录号6960940)上测试样品。基于分析尺寸排阻色谱法(ansec)对关于聚集的纯度进行分析，并报告为基于所分配单体峰的auc的单体百分比。[3815]大多数缀合物实现了高的化合物与抗体比率，并且主要是单体。通过这种方法进行缀合，对于大多数化合物而言，导致缀合效率大于90％(下表26)。通过ansec评估，大多数缀合物的纯度高于95％(表26)。这些结果表明，可以有效地制备本文所述的缀合物并具有有利的特性。[3816]在下面的实例中，除非另有说明，否则所有使用的dc‑sign缀合物均为dar4版本。[3817]表26.抗dc‑sign‑sting激动剂缀合物的性质[3818][3819][3820]and：未确定的[3821]btbd：待确定的[3822]c在制备型sec之前和之后报告的值。[3823]实例7：dc‑sign免疫缀合物能够在体外激活人dc和巨噬细胞。[3824]使用磁珠选择从白细胞去除术中分离出初级人单核细胞，并冷冻储存在液氮中。对于单核细胞dc(modc)分化，将细胞解冻并在含有gm‑csf和il‑4的培养基中孵育7天。对于m2巨噬细胞(m2momac)，将细胞解冻，并与含m‑csf的培养基孵育6天，然后添加il‑4极化24小时。在针对modc和momac的分化过程之后，将培养基洗掉并换成含有同种型对照(曲妥珠单抗的dapa版本)c1或dc‑sign抗体c1缀合物的新鲜培养基。将游离t1‑1化合物用作对照。与指示的化合物一起孵育24小时后，通过流式细胞术评估细胞的活化。[3825]如图1所示，所有dc‑sign抗体c1免疫缀合物均诱导单核细胞树突细胞和巨噬细胞上dc‑sign的下调，这表明靶标接合(图1a和1c)。如通过cd86上调所测量的，所有dc‑sign抗体c1免疫缀合物均诱导单核细胞树突细胞和巨噬细胞活化(图1b和1d)。[3826]分化的modc和momac也用同种型对照(dapa)或与c1、c18或c31有效负载缀合的人源化2b2(dapa)处理。将游离t1‑1化合物用作对照。与指示的化合物一起孵育24小时后，通过流式细胞术评估细胞的活化。[3827]如图2所示，c1、c18和c31的2b2(dapa)免疫缀合物诱导单核细胞树突细胞和巨噬细胞上dc‑sign的下调(图2a和2c)，这表明靶标接合。如通过cd86上调所测量的，c1、c18和c31的2b2(dapa)免疫缀合物诱导单核细胞树突细胞和巨噬细胞活化(图2b和2d)。[3828]测试了2b2(dapa)c1免疫缀合物的dar2版本对人单核细胞dc和巨噬细胞的活性。分化过程后，将modc和momac用人源化(hz)2b2(dapa)c1、同种型对照(dapa)c1、hz2b2(dapa)dar2c1或t1‑1处理。与指示的化合物一起孵育24小时后，通过流式细胞术评估细胞的活化。[3829]如图3所示，hz2b2(dapa)c1和hz2b2(dapa)dar2c1诱导单核细胞树突细胞和巨噬细胞上dc‑sign的下调(图3a和3c)，这表明靶标接合。如通过cd86上调所测量的，hz2b2(dapa)c1和hz2b2(dapa)dar2c1诱导单核细胞树突细胞和巨噬细胞活化(图3b和3d)。[3830]使用磁珠选择从白细胞去除术中分离出初级人单核细胞，并冷冻储存在液氮中。对于单核细胞dc(modc)分化，将细胞解冻并在含有gm‑csf和il‑4的培养基中孵育7天。在针对modc和momac二者的分化过程之后，将培养基洗掉并替换成含有与c31有效负载缀合的同种型对照(dapa)或960k03(dapa)的新鲜培养基。将游离t1‑1化合物用作对照。与指示的化合物一起孵育24小时后，通过流式细胞术评估细胞的活化。[3831]如图26所示，960k03(dapa)c31缀合物诱导单核细胞树突细胞上dc‑sign的下调，这表明靶标接合(图26a)。960k03(dapa)c31诱导单核细胞树突细胞活化(如通过cd86上调所测量的)，其有效负载比同种型对照(dapa)c31缀合物或未缀合的t1‑1少(图26b)。960k03(dapa)c31还诱导ip‑10分泌到更高浓度的培养上清液中，其有效负载比同种型对照(dapa)c31缀合物或未缀合的t1‑1少(图26c)。[3832]实例8：dc‑sign免疫缀合物在tg 小鼠中诱导dc活化和细胞因子产生。[3833]对表达人dc‑sign基因(tg )或dc‑sign阴性对照同窝仔畜(tg‑)的转基因小鼠用1mg/kg的与以下有效负载缀合的hz2b2(dapa)静脉内处理：c1、c2、c31、c23a/b、c36a/b或c28。给药后6小时收集血液以分析血浆细胞因子和趋化因子水平，并在给药后24小时分析脾脏以查看树突细胞活化。[3834]如图4所示，在此处使用的转基因小鼠模型中，除了c2诱导的促炎性细胞因子外，在给药后6小时所有hz2b2(dapa)免疫缀合物均释放，包括il‑6(图4c)、tnfα(图4d)和ip‑10(图4b)。除c2外，所有hz2b2(dapa)免疫缀合物均诱导树突细胞成熟，如在给药后24小时通过cd86上调所测量的(图4a)。[3835]将表达人dc‑sign基因(tg )的转基因小鼠或转基因阴性同窝仔畜对照(tg‑)小鼠用hz2b2(dapa)、2b2(dapa)‑c1或同种型对照(dapa)c1静脉内(i.v.)处理，剂量为1毫克/千克体重(mpk)。给药后6小时将小鼠放血以收集血浆用于分析循环细胞因子水平。[3836]如图5所示，tg 小鼠显示了循环血浆ip‑10(图5a)、ifnβ(图5b)、il‑6(图5c)、tnfα(图5d)和il‑12p70(图5e)的明显增加。[3837]给药后24小时收获脾脏，并通过流式细胞术分析以查看cd11c 树突细胞。[3838]如图6所示，在用人源化2b2(dapa)‑c1处理的tg 小鼠中，dc‑sign水平显著降低(图6a)，这表明靶标接合。在来自用人源化2b2(dapa)‑c1处理的小鼠的cd8 和cd11b dc中，cd80和cd86均大幅上调(图6b‑6e)，这表明树突细胞活化。[3839]将表达人dc‑sign基因(tg )的转基因小鼠或转基因阴性同窝仔畜对照(tg‑)小鼠用1mg/kg与c1缀合的所示的抗dc‑sign抗体(dapa形式)静脉内(i.v.)处理。给药后24小时收获脾脏，并通过流式细胞术分析以查看cd11c 树突细胞。[3840]如图7所示，用抗dc‑sign(dapa)c1缀合物处理的tg 小鼠的表面dc‑sign明显下调(图7a和7c)，这表明靶标接合。用抗dc‑sign(dapa)c1缀合物处理的tg 小鼠在树突细胞表面上也具有cd86的明显上调，这表明dc活化(图7b和7d)。[3841]将表达人dc‑sign基因(tg )的转基因小鼠或转基因阴性同窝仔畜对照(tg‑)小鼠用1mg/kg与c1缀合的所示的抗dc‑sign抗体(dapa形式)静脉内(i.v.)处理。给药后6小时将小鼠放血以收集血浆用于分析循环细胞因子水平。[3842]如图8所示，用抗dc‑sign(dapa)c1缀合物处理的tg 小鼠显示了血浆ip‑10(图8a和8c)和tnfα水平(图8b和8d)的明显增加，这表明活化。[3843]用960k03(dapa)dar4c31以0.01、0.03、0.1、0.3或1毫克/千克体重(mpk)静脉内(i.v.)处理表达人dc‑sign基因(tg )或转基因‑阴性同窝仔畜对照(tg‑)的转基因小鼠。给药后6小时将小鼠放血以收集血浆用于分析循环细胞因子水平。[3844]如图24所示，tg 小鼠显示循环血浆ip‑10(图24a)和tnfα(图24b)的明显增加。[3845]用960k03(dapa)dar4c31以0.01、0.03、0.1、0.3或1毫克/千克体重(mpk)静脉内(i.v.)处理表达人dc‑sign基因(tg )或转基因‑阴性同窝仔畜对照(tg‑)的转基因小鼠。给药后24小时收获脾脏，并通过流式细胞术分析以查看cd11c 树突细胞。[3846]如图25所示，在用960k03(dapa)dar4c31处理的tg 小鼠中，dc‑sign水平显著降低(图25a)，这表明靶标接合。在用960k03(dapa)dar4c31处理的tg 小鼠中，cd86在cd11c 树突细胞上以剂量依赖性方式大幅上调(图25b)，这表明树突细胞活化。[3847]实例9：2b2c1免疫缀合物的wt、fc沉默型、fab2和fab版本在tg 小鼠中诱导细胞因子生成和dc活化。[3848]用1mg/kg的hz2b2(dapa)c1、1mg/kg的2b2c1(wtfc)、1.33mg/kg2b2fab2dar2c1、1.3mg/kg2b2fabdar1c1或1mg/kg的同种型对照(dapa)c1缀合物静脉内处理表达人dc‑sign基因(tg )和tg‑对照的转基因小鼠。给药后6小时收集血液以分析血浆ip‑10和il‑12p70水平。给药后24小时分析脾脏以查看树突状细胞活化。[3849]如图9所示，dapa和wtfc形式以及fab2和fabc1缀合物诱导ip‑10产生(图9a)。dapa、wt和fab2形式以靶标依赖性方式诱导tg 小鼠中il‑12p70的产生(图9b)。[3850]如图10所示，2b2c1缀合物的dapa和wtfc形式以及fab2和fab版本诱导dc‑sign下调(图10a)，这表明靶标接合，并且诱导dc上的cd86上调(图10b)，这表明tg 小鼠中的dc活化。[3851]测试了2b2c1免疫缀合物的wt和fc沉默型形式对人单核细胞衍生的dc的活性。使用磁珠选择从白细胞去除术中分离出初级人单核细胞，并冷冻储存在液氮中。对于单核细胞dc(modc)分化，将细胞解冻并在含有gm‑csf和il‑4的培养基中孵育7天。分化过程后，将培养基洗掉并换成新鲜培养基，所述培养基含有同种型对照(dapa)、人源化2b2(dapa)、同种型对照(wt)或与c1缀合的2b2(wt)。将游离t1‑1化合物用作对照。与指示的化合物一起孵育24小时后，通过流式细胞术评估细胞的活化。[3852]如图11所示，wt和dapa2b2c1缀合物均诱导单核细胞树突细胞上dc‑sign的下调，这表明靶标接合(图11a)。如通过cd86上调所测量的，wt和dapa2b2c1缀合物均诱导单核细胞树突细胞活化(图11b)。[3853]用5mg/kg的hz2b2(dapa)‑c1免疫缀合物、2b2(fc沉默型)c1免疫缀合物或作为对照的盐水静脉内处理表达人dc‑sign基因(tg )和tg‑对照的转基因小鼠。给药后6小时收集血液以分析血浆ip‑10和tnfα水平。[3854]如图12所示，2b2c1免疫缀合物的dapa和fc沉默型版本均诱导高水平的循环ip‑10(图12a)和tnfα(图12b)。给药后24小时分析脾脏以查看树突状细胞活化。2b2c1缀合物的dapa和fc沉默型版本均诱导dc‑sign下调(图12c)，这表明靶标接合，并且诱导dc上的cd86上调(图12d)，这表明tg 小鼠中的dc活化。[3855]实例10：dc‑sign免疫缀合物以靶标依赖性方式诱导细胞因子产生和dc活化。[3856]比较了dc‑sign免疫缀合物和游离有效负载诱导的细胞因子产生和树突细胞活化。用1mg/kg的2b2(dapa)c1缀合物(约相当于0.5微克(μg)的t1‑1化合物)、10μg或100μg的游离t1‑1化合物静脉内处理表达人dc‑sign基因(tg )的转基因小鼠。给药后6小时将小鼠放血，并收集血浆用于循环细胞因子分析。[3857]如图13所述，与未处理的tg 小鼠相比并且与用10μg游离t1‑1化合物处理的小鼠相比，给药1mg/kg的2b2(dapa)c1或100μg游离t1‑1的tg 小鼠的循环血浆il‑12p70(图13c)、tnfα(图13b)和ip‑10(图13a)水平升高。[3858]用1mg/kg的2b2(dapa)‑c1免疫缀合物(约相当于0.5微克(μg)的t1‑1化合物)、10μg或100μg的游离t1‑1化合物静脉内处理表达人dc‑sign基因(tg )的转基因小鼠。给药后24小时处死小鼠，并通过流式细胞术分析脾的cd11c dc活化。[3859]如图14所示，在用人源化2b2(dapa)‑c1处理的tg 小鼠中，dc‑sign水平显著降低(图14a)，这表明靶标接合。在来自用2b2(dapa)c1处理的小鼠的dc表面上，cd80和cd86均显著上调，其程度大于在用游离t1‑1处理的动物中观察到的程度(图14b和14c)。[3860]实例11：具有不同抗dc‑sign抗体且呈dar2形式的dc‑sign免疫缀合物诱导细胞因子的产生和dc活化。[3861]评价了另一种dc‑sign免疫缀合物诱导细胞因子产生和dc活化的活性。将表达人dc‑sign基因(tg )的转基因小鼠或转基因阴性同窝仔畜对照(tg‑)小鼠用亲本1g12(dapa)c1(migg2a同种型)静脉内(i.v.)处理，剂量为1毫克/千克体重(mpk)。给药后6小时将小鼠放血以收集血浆用于分析循环细胞因子水平。给药后24小时收获脾脏，并通过流式细胞术分析以查看cd11c 树突细胞。[3862]如图15所示，用1g12(dapa)c1处理的tg 小鼠的表面dc‑sign的显著下调(图15a)，这表明靶标接合。用1g12(dapa)c1处理的tg 小鼠在树突细胞表面上也具有cd86的显著上调，这表明活化(图15b)。在给药后6小时用1g12(dapa)c1处理的tg 小鼠中，ip‑10(图15d)和il‑12p70(图15c)血浆水平显著升高，这表明通过dc‑sign的正中靶标活化。[3863]比较了dar4和dar2版本的dc‑sign免疫缀合物对树突状细胞活化的诱导作用。用1mg/kg的hz2b2(dapa)c1免疫缀合物、2mg/kg的hz2b2(dapa)dar2c1免疫缀合物(给药以递送与1mg/kg剂量的2b2(dapa)c1等同的t1‑1有效负载)、1mg/kg的hz2b2(dapa)dar2c1免疫缀合物(以与1mg/kg剂量的2b2(dapa)c1等同的抗体剂量给药)或1mg/kg的同种型对照(dapa)c1静脉内处理表达人dc‑sign基因(tg )的转基因小鼠。给药后6小时收集血液以分析血浆ip‑10和il‑12p70水平，并在给药后24小时分析脾脏以查看树突状细胞活化。[3864]如图16所示，抗体和有效负载匹配剂量的2b2(dapa)dar2‑c1以靶标依赖性方式诱导如通过cd86上调所测量的dc活化(图16a)，以及il‑12p70分泌(图16c)和ip‑10分泌(图16b)。[3865]实例12：dc‑sign免疫缀合物增强了对dnp‑klh的抗体应答，并促进了tg 小鼠的同种型转换。[3866]用作为对照的在明矾中配制的dnp‑klh或pbs免疫表达人dc‑sign基因(tg )的转基因小鼠。免疫后一天，一些小鼠静脉内接受1mg/kg的hz2b2(dapa)c1或同种型对照(dapa)c1。给药后10天，收集血浆并通过elisa分析dnp结合抗体。[3867]如图17所示，用2b2(dapa)c1处理的小鼠的总dnp结合igg(图17a)以及dnp结合抗体的igg2a(图17c)和igg3(图17d)亚类均显著增加，但igg1没有增加(图17b)。[3868]实例13：dc‑sign免疫缀合物延迟了表达dc‑sign的转基因小鼠中的肿瘤生长。[3869]在表达人dc‑sign基因(tg )或tg‑动物的雌性转基因小鼠的后胁中，皮下植入2.5x105个mc38肿瘤细胞。在整个研究过程中，每周测量肿瘤3次。当肿瘤达到100‑200立方毫米(mm3)时，用单剂量的1mg/kg2b2(dapa)或1mg/kg2b2(dapa)‑c1处理小鼠。给药后7天处死小鼠。[3870]如图18所示，用1mpk的2b2(dapa)c1缀合物处理的dc‑signtg 小鼠具有显著延迟的肿瘤生长动力学，而用任何剂量的缀合物处理的tg‑小鼠均未显示出任何肿瘤生长损害。[3871]给药后24小时通过流式细胞术分析脾脏和肿瘤的pdl1表达。如图19所示，脾脏cd11c高树突细胞(图19a)和肿瘤驻留树突细胞以及单核细胞性骨髓源性抑制细胞(mmdsc)(图19b)在给药1mg/kg2b2(dapa)c1的tg 小鼠中显示出表面pdl1的显著上调。[3872]还评估了dc‑sign免疫缀合物对肿瘤t细胞浸润的影响。在表达人dc‑sign基因(tg )或tg‑动物的雌性转基因小鼠的后胁中，皮下植入2.5x105个mc38肿瘤细胞。在整个研究过程中，每周测量肿瘤3次。当肿瘤达到100‑200立方毫米(mm3)时，用单剂量的媒介物对照(pbs)或1mpk2b2(dapa)‑c1处理小鼠。在给药后7天处死小鼠后，通过流式细胞术分析肿瘤的t细胞浸润和活化。[3873]如图20所示，在给药2b2(dapa)c1的tg 小鼠中，给药后24和48小时观察到cd3 t细胞增加(图20a和20b)。给药后第7天，在来自给药2b2(dapa)c1的tg 小鼠的肿瘤中观察到cd8 t细胞的显著增加(图20c)和foxp3 t调节细胞的显著减少(图20d)。给药后24小时，在来自给药2b2(dapa)c1的tg 小鼠的肿瘤中，在cd4和cd8t细胞上观察到如通过cd69上调所测量的增强的t细胞活化(图20e和20f)。[3874]实例14：与抗pdl1疗法组合，dc‑sign免疫缀合物具有增强的抗肿瘤活性。[3875]在表达人dc‑sign基因(tg )的雌性转基因小鼠的后胁中，皮下植入2.5x105个mc38肿瘤细胞。在整个研究过程中，每周测量肿瘤3次。当肿瘤达到100‑200立方毫米(mm3)时，用单剂量的1mg/kg同种型(dapa)c1或1mg/kg人源化的2b2(dapa)c1处理小鼠。在整个研究过程中(每3‑4天)，一些组以10mg/kg给予2剂量的来自bioxcell的抗pdl1克隆10f.9g2。[3876]如图21所示，用2b2(dapa)c1和抗pdl1克隆10f.9g2的组合处理的小鼠显示出肿瘤体积的减少增加(图21a)。给药2b2(dapa)c1或同种型(dapa)c1后7天，通过流式细胞术分析肿瘤的t细胞浸润。用2b2(dapa)c1和抗pdl1克隆10f.9g2的组合处理的小鼠显示出在其肿瘤中cd8t细胞的浸润增强(图21b)。[3877]还评估了dar2版本的dc‑sign免疫缀合物的作用。如图22所示，与同种型对照处理的动物相比，用人源化2b2(dapa)c1和抗pdl1克隆10f.9g2或人源化2b2(dapa)dar2c1和抗pdl1克隆10f.9g2的组合治疗的小鼠显示肿瘤体积减小(图22a)。给药免疫缀合物后7天，通过流式细胞术分析肿瘤的t细胞浸润。与同种型对照组相比，用人源化2b2(dapa)c1或人源化2b2(dapa)dar2c1和抗pdl1的组合处理的小鼠显示出在其肿瘤中cd8t细胞的浸润增强(图22b)。[3878]还评估了不同有效负载的dc‑sign免疫缀合物的作用。如图23所示，用2b2(dapa)c31与抗pdl1抗体的组合处理的tg 动物的肿瘤明显小于tg‑动物(图23a)。与以相同方案治疗的tg‑动物相比，以0.3mg/kg的2b2(dapa)c31和2b2(dapa)c18与抗pdl1的组合治疗的tg 动物的肿瘤cd8 t细胞浸润明显增强(图23b)。[3879]在表达人dc‑sign基因(tg )或dc‑sign阴性同窝仔畜对照(tg‑)的雌性转基因小鼠的后胁中，皮下植入2.5x105个mc38肿瘤细胞。在整个研究过程中，每周测量肿瘤3次。当肿瘤达到100‑200立方毫米(mm3)时，对小鼠进行0.1、0.3或1mg/kg960k03(dapa)dar4c31的单次处理。对照组未接受960k03(dapa)dar4c31。在整个研究过程中(每3‑4天)，所有组均以10mg/kg给予2剂量的抗pdl1克隆10f.9g2。给药960k03(dapa)dar4c31后7天，通过流式细胞术分析肿瘤的t细胞浸润。[3880]如图27所示，用960k03(dapa)dar4c31和抗pdl1的组合处理的小鼠，在0.3mg/kg以及1mg/kg的960k03(dapa)dar4c31的剂量水平下均显示出肿瘤体积减小增加(图27a)。与剂量匹配的tg‑对照相比时，用960k03(dapa)dar4c31和抗pdl1处理的小鼠显示出在其肿瘤中cd8t细胞的浸润增强(图27b)。[3881]实例中使用的材料和方法[3882]小鼠肿瘤实验和药物抗体缀合物处理。[3883]植入前，mc38细胞以80％汇合在10％杜尔贝科改良伊格尔培养基(dulbecco’smodifiedeaglemedium，dmem)中生长。收获对数生长期的细胞，并在植入前用汉克平衡盐溶液(hbss)洗涤。使用规格为31的胰岛素注射器将100ul的2.5x10e6个mc38细胞皮下植入小鼠的后胁。用异氟烷麻醉小鼠，在植入前剃毛并测量体重。从植入后第5‑7天开始，使用数字卡尺测量小鼠，使用公式v＝(w(2)xl)/2，以mm3为单位确定肿瘤体积(w＝肿瘤宽度，l＝肿瘤长度)。每隔一天对小鼠进行测量，并监测其痛苦、体重减轻和可能的溃疡形成的迹象。当肿瘤在100‑200mm3之间时，使用带有271/2规格针头的1ml注射器静脉内施用化合物。在麻醉下进行眼眶后静脉注射免疫缀合物(200μl)和/或检查点阻断。除非另有说明，否则在整个研究过程中，药物‑抗体缀合物给药一次，抗pdl1处理2‑3次，两次给药之间间隔3‑4天。抗pdl1克隆10f.9g2购自bioxcell，并以10mg/kg的用量按指示使用。按指示，在给药后6和24小时收集血液。给药后在指定的时间点处死小鼠，并收集肿瘤、脾脏和淋巴结进行分析。[3884]dnp‑klh免疫[3885]麻醉小鼠并沿后胁剃毛，并测量基线体重。第0天，向小鼠腹膜内注射总体积100μl的明矾(serva公司)中的磷酸盐缓冲盐水(pbs)或100μg的明矾(serva公司)中的dnp‑klh(凯尔生物公司(calbiochem))(参见下面的制备说明)。24小时后，在麻醉下对小鼠进行眼眶后静脉给药(200μl)同种型对照或dcsign抗体药物缀合物。在整个研究中对小鼠的体重减轻进行了测量。用dnp‑klh/明矾免疫后10天，将小鼠放血，并取出脾脏进行分析。将血液以5000rpm的转速离心5分钟，收集血浆并在‑20℃冷冻直至通过elisa进行分析。通过流式细胞术分析脾脏。[3886]dnpelisa[3887]用碳酸盐缓冲液中的0.05mg/mldnp‑bsa(赛默飞世尔科技公司)包被nuncelisa板。用pbstween缓冲液洗涤板，并用pbs中的bsa封闭。以连续稀释度添加来自动物的血浆，并以1/1000、1/10000、1/100000、1/1000000稀释度进行测试。洗涤板并按指示添加二抗(山羊抗小鼠igg1‑hrp、山羊抗小鼠igg2a‑hrp、山羊抗小鼠igg3‑hrp或山羊抗小鼠总h l链igg‑hrp)。洗涤后，用tmb底物使板显色，并在5‑30分钟后添加1nhcl来终止反应。使用板读数器测定450nm处的od。[3888]肿瘤和脾脏处理及流式细胞术方案：[3889]在指示的时间点从动物提取肿瘤和/或脾脏。使用载玻片将脾脏处理成单细胞悬浮液，并通过100微米筛孔过滤器。在室温下，将脾脏在1mlack裂解缓冲液(生命科技公司(lifetechnologies))中裂解5分钟。裂解后，将细胞沉淀并重悬于完全rmpi培养基(rpmi培养基1640，含10％胎牛血清(fbs)、0.05mm2‑巯基乙醇、1％青霉素‑链霉素‑谷氨酰胺、1％非必需氨基酸、1％hepes、1％丙酮酸钠，所有培养基试剂均来自赛默飞世尔科技公司)。提取肿瘤并将其置于gentlemacsc管中的消化培养基中。消化培养基由含有0.04u/ml分散酶(干细胞技术公司(stemcelltechnologies))、0.1mg/ml胶原酶p(西格玛公司)和0.1mg/mldna酶(西格玛公司)的杜尔贝科改良伊格尔培养基组成。将肿瘤与消化培养基一起孵育，然后使用gentlemacs解离器(美天旎公司(miltenyibiotecinc)，圣地亚哥，加利福尼亚州)处理以获得单细胞悬浮液。处理后，将细胞在100um过滤器(美天旎公司(miltenyibiotecinc))中过滤。[3890]然后用抗体混合物将每个样品的1‑2百万个细胞染色，以确定处理对树突细胞、髓样细胞和t细胞的影响。对于facs分析，将细胞用固定的胺反应性染料染色以标记pbs中的死细胞(zombieuvtm可固定活力试剂盒，博奇公司(biolegend))。为了进行抗体染色，将指示的抗体(见下表)在含有0.5％牛血清白蛋白(bsa，得自西格玛公司)的pbs中稀释。将样品在4℃孵育30分钟，然后用含0.5％bsa的pbs洗涤2次。用稳定固定剂(stabilizingfixative，bd)固定细胞。为了对foxp3进行细胞内分析以评估t调节细胞，根据制造商的建议(赛默飞世尔科技公司)将细胞固定并用foxp3转录因子试剂盒渗透。然后将细胞用foxp3克隆fjk‑16s(赛默飞世尔科技公司)染色。染色后，在bdlsrfortessatm细胞分析仪(bd生物科学公司(bdbiosciences)，圣何塞，加利福尼亚州)上评估细胞。[3891]t细胞被鉴定为cd3 mhcii‑细胞。cd8 t细胞和cd4 t细胞分别进一步定义为cd8和cd4阳性。从cd4 t细胞中鉴定出treg为foxp3 。[3892]树突细胞被鉴定为mhcii高cd11c高细胞，并特别说明进一步在cd8和cd11b的表达上进行门控以鉴定cd8 dc子集和cd11b dc。单核细胞性骨髓源性抑制细胞被鉴定为表达cd11b、mhcii、f4/80、ly6c且是ly6g中间体的肿瘤中的cd45 细胞。[3893]表27：facs抗体[3894][3895]单核细胞分离[3896]来自正常人供体的外周血leukopak从hemacare获得。将leukopak等分至50ml锥形管(bdfalcon公司)中，并以300g离心30分钟以沉淀细胞。将细胞重悬于含有2％fbs和1mmedta的磷酸盐缓冲盐水(pbs)中，至终浓度为108/ml。easysep人cd14阳性选择混合物(干细胞技术公司(stemcelltechnologies))以100μl/ml细胞的量添加。通过遵循制造商推荐的方案通过正磁选择获得cd14 细胞。选择后，将细胞以300g离心10分钟以沉淀细胞，然后在冷冻小瓶中以0.5‑1亿个细胞/ml悬浮在recoverytm细胞培养冷冻培养基(赛默飞世尔科技公司)中。将细胞在‑80℃的冰箱中冷冻至少一天，并转移至液氮中进行储存。将细胞保持在液氮中直至使用。[3897]modc和m2巨噬细胞分化[3898]如所述分离人cd14 单核细胞并冷冻。在分化的当天，将先前收集和冷冻的cd14 单核细胞在37℃水浴中解冻，直到刚好解冻，并立即添加到预温热的完全rpmi培养基(crpmi)中。然后在台式离心机中以每分钟1500转(rpm)旋转细胞5分钟以沉淀细胞。除去培养基，将细胞重悬于新鲜的、预温热的crpmi培养基中。计数细胞并以每孔40,000‑80,000个细胞铺板在384孔平底组织培养板(greiner公司)中。[3899]对于单核细胞树突细胞(modc)分化，将细胞以40μl终体积与53ng/ml重组人gm‑csf(r4dsystems)和20ng/ml重组人il‑4(r&dsystems公司)一起培养7天。洗涤细胞并在用化合物或抗体药物缀合物刺激之前添加新鲜crpmi。[3900]为了分化m2巨噬细胞，将细胞以40μl终体积与终浓度为100ng/ml的重组人mcsf一起培养。分化后6天，添加20ng/ml的il‑4以使巨噬细胞极化为m2表型。极化后24小时，洗涤细胞并在用化合物或抗体药物缀合物刺激之前添加新鲜crpmi。[3901]用化合物活化后24小时，根据所描述的方案，使用流式细胞术方案部分中所述的抗体克隆，通过流式细胞术评估细胞。鉴定dc‑sign cd11c hla‑dr 细胞并评估cd86表达和dc‑sign水平。[3902]ip‑10elisa[3903]在指定的时间点收集血浆，并使用小鼠ip‑10platinumelisa试剂盒(ebioscienceaffymetrix)进行分析。将血浆按1:100的比例稀释，并按照制造商的建议实施方案。使用enspire分光光度计以450nm作为主要波长收集数据。[3904]ifnβelisa[3905]在指定的时间点收集血浆，并根据制造商的建议使用小鼠ifn‑βelisa试剂盒(r&dsystems公司)进行分析。使用enspire分光光度计以450nm作为主要波长收集数据。[3906]mesoscalediscovery细胞因子分析(msd)[3907]在指定的时间点收集血浆，并用来自mesoscalediscovery的小鼠proinflammatorypanel1(小鼠)试剂盒v‑plextm10plex进行分析。使用25μl血浆/样品，并按照制造商的建议实施方案。收集数据并使用sectorimager6000分析。[3908]小鼠信息和繁殖[3909]使人dc‑sign转基因小鼠(tg )(schaefer等人,j.immunol.[免疫学杂志](2008)180(10)6836‑6845)与signr1缺陷小鼠(‑/‑或ko)交配(orr等人,glycobiology[糖生物学](2013)23(3):363‑380)。使用pcr检查人dc‑sign表达以对小鼠进行基因分型。用上述实例中所示的化合物测试人dc‑signtg signr1‑/‑小鼠或人dc‑signtg‑signr1‑/‑小鼠。[3910]除非另有定义，否则本文使用的技术和科学术语具有与熟知本披露所属领域的专业人员通常理解的相同含义。[3911]除非另外指明，否则没有详细地具体描述的所有方法、步骤、技术和操作可以并且已经按照本身已知的方式进行，这应是技术人员所清楚的。再次对例如本文提及的标准手册和普通
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：和其中引用的另外的参考文献进行引用。除非另外指明，否则本文引用的每个参考文献都通过引用以其整体而并入。[3912]本发明的权利要求是非限制性的并且提供于下文中。[3913]尽管本文已经详细披露了具体方面和权利要求，但是这仅是出于说明的目的以举例方式来进行的，并且这并不旨在对所附权利要求的范围或任何相应的未来申请的权利要求主题的范围加以限制。具体而言，本发明人考虑到，在不脱离如由权利要求定义的本披露的精神和范围的情况下，可以对本披露进行多种替代、改变和修饰。核酸起始材料、目的克隆或文库类型的选择被认为对于具有本文描述的方面的知识的本领域普通技术人员而言是常规的。其他方面、优点和修饰被认为落入下列权利要求的范围内。使用不超过常规的实验，本领域技术人员应认识到或能够确认本文描述的本发明的具体方面的很多等效物。此类等效物旨在为下列权利要求所涵盖。在今后提交的相应申请中重写权利要求的范围可能是由于不同国家专利法的限制，而不应当被理解为放弃权利要求的主题。当前第1页12当前第1页12
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