本发明涉及医药中间体的合成技术领域，具体涉及一种医药中间体2’,3’,5’-三乙酰阿扎胞苷的制备方法。
背景技术：
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2',3',5'-三乙酰阿扎胞苷是一种重要的医药中间体，是用于制备阿扎胞苷不可缺少的重要中间体。2004年5月19日fda宣布批准阿扎胞苷注射液为治疗骨髓增生异常综合症的第一个有效药物。2020年9月1日，美国食品药品管理局(fda)批准阿扎胞苷片用于继续治疗经强化诱导化疗后首次获得完全缓解(cr)或完全缓解伴不完全血细胞计数恢复(cri)且不能完成强化治愈性治疗的急性髓系白血病患者。用于乳腺癌、肠癌、黑色素瘤等也有一定疗效。随着其适应症的不断增加，其市场需求也急剧增加，2',3',5'-三乙酰阿扎胞苷的市场需求非常旺盛。
美国专利us8212021b2也公开了制备方法，5-氮杂胞嘧啶硅烷化得到的硅烷化保护物，与1-o-乙酰基-2',3',5'-三-o-苯甲酰基-β-d-呋喃核糖反应，在路易斯酸催化下得到中间体，脱保护后得阿扎胞苷。由于原料1-o-乙酰基-2',3',5'-三-o-苯甲酰基-β-d-呋喃核糖产品价格昂贵，分子量大，反应体系较大，收率低，导致生产成本很高，不适合工业化生产。
美国专利us20110245485a1也公开了制备方法，用价格昂贵的n,o-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺为保护剂，得到5-氮杂胞嘧啶保护物再与四乙酰核糖反应，得到2',3',5'-三乙酰阿扎胞苷，其原料成本难以控制，四乙酰核糖与5-氮杂胞嘧啶保护物反应收率低，副反应多，且后处理繁琐，不利于工业化生产。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种医药中间体2’,3’,5’-三乙酰阿扎胞苷的制备方法，以解决现有技术中原料成本高，产物收率低，杂质超标，后处理繁琐的缺陷。
一种医药中间体2’,3’,5’-三乙酰阿扎胞苷的制备方法，所述方法包括如下步骤：
取适量5-氮杂胞嘧啶和六甲基二硅胺烷到反应瓶中，加入催化剂反应得到硅烷化保护物；
将硅烷化保护物溶解于二氯甲烷中，加入2',3',5'-三乙酰尿苷以及适量的路易斯酸进行碱基交换反应，得到2',3',5'-三乙酰阿扎胞苷。
进一步的，取适量5-氮杂胞嘧啶和六甲基二硅胺烷到反应瓶中，加入催化剂反应得到硅烷化保护物的方法包括如下步骤：
将0.05～0.5mol5-氮杂胞嘧啶，1.0～10.0mol六甲基二硅胺烷，0.001～0.01mol催化剂加入到反应瓶中；
缓慢升温至100-140℃，反应10～20h，反应完全，降至40-80℃，蒸出多余的六甲基二硅胺烷，得到硅烷化保护物。
进一步的，所述催化剂包括硫酸铵、氯化铵、醋酸铵和碳酸铵中的一种或多种。
进一步的，将硅烷化保护物溶解于二氯甲烷中，加入2',3',5'-三乙酰尿苷以及适量的路易斯酸进行碱基交换反应，得到2',3',5'-三乙酰阿扎胞苷的方法包括如下步骤：
取0.05～0.5mol5-氮杂胞嘧啶硅烷化保护物溶解于50～150ml二氯甲烷中加入0.05～0.5mol2',3',5'-三乙酰尿苷；
温度控制在0～5℃，向反应液中缓慢滴加0.001～0.01mol路易斯酸，1～3h滴加完；
在0～5℃温度下，恒温反应5～15h，反应完全后，倒入冰水中搅拌，抽滤出碱基交换的副产物尿嘧啶；
将有机相分出，加入无水硫酸钠，干燥5～15h，抽滤得到母液，旋干，加入甲基叔丁基醚50～150ml，打浆，抽滤得到2',3',5'-三乙酰阿扎胞苷。
进一步的，所述路易斯酸包括三氟甲磺酸三甲基硅酯、四氯化锡、对甲苯磺酸和三氟乙酸中的一种或多种。
本发明的优点在于：该种医药中间体2’,3’,5’-三乙酰阿扎胞苷的制备方法，原料易得且成本低，制备过程简单，没有高温高压等危险步骤，对设备要求相对较低，反应温和安全性高，产物的收率高，纯度高，三废产生少，不会对环境造成污染，适合工业化生产。
具体实施方式
为使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。
一种医药中间体2’,3’,5’-三乙酰阿扎胞苷的制备方法，所述方法包括如下步骤：
步骤一：取适量5-氮杂胞嘧啶和六甲基二硅胺烷到反应瓶中，加入催化剂反应得到硅烷化保护物；
具体步骤为：
将0.05～0.5mol5-氮杂胞嘧啶，1.0～10.0mol六甲基二硅胺烷，0.001～0.01mol催化剂加入到反应瓶中；
缓慢升温至100-140℃，反应10～20h，反应完全，降至40-80℃，蒸出多余的六甲基二硅胺烷，得到硅烷化保护物；
其中，催化剂可以从硫酸铵、氯化铵、醋酸铵和碳酸铵中选择；
化学反应方程式如下：
步骤二：将硅烷化保护物溶解于二氯甲烷中，加入2',3',5'-三乙酰尿苷以及适量的路易斯酸进行碱基交换反应，得到2',3',5'-三乙酰阿扎胞苷；
具体步骤为：取0.05～0.5mol5-氮杂胞嘧啶硅烷化保护物溶解于50～150ml二氯甲烷中加入0.05～0.5mol2',3',5'-三乙酰尿苷；
温度控制在0～5℃，向反应液中缓慢滴加0.001～0.01mol路易斯酸，1～3h滴加完；
在0～5℃温度下，恒温反应5～15h，反应完全后，倒入冰水中搅拌，抽滤出碱基交换的副产物尿嘧啶；
将有机相分出，加入无水硫酸钠，干燥5～15h，抽滤得到母液，旋干，加入甲基叔丁基醚50～150ml，打浆，抽滤得到2',3',5'-三乙酰阿扎胞苷。
其中，路易斯酸可以从三氟甲磺酸三甲基硅酯、四氯化锡、对甲苯磺酸和三氟乙酸中选择；
化学反应方程式如下：
以下通过实施例进一步阐述本发明的方法：
实施例1
取500ml四口反应瓶，称5-氮杂胞嘧啶5.6g(0.05mol)，六甲基二硅胺烷161g(1.0mol)，硫酸铵0.11g(0.001mol)缓慢升温至100℃，反应10h，hplc检测，无原料，反应完全，降温至40℃，减压旋干剩余六甲基二硅胺烷，得油状液体，24.8g，纯度为93％，收率94.88％；
将硅烷化保护物12.8g(0.05mol)溶解于100ml二氯甲烷中，加入2',3',5'-三乙酰尿苷18.51g(0.05mol)，在0℃下，缓慢滴加三氟甲磺酸三甲基硅脂0.235g(0.001mol)，1h滴完，0℃反应5h，反应完全后，抽滤，滤饼用二氯甲烷清洗，合并有机相，倒入水中，搅拌，分出有机相，干燥，旋干，加入甲基叔丁基醚50ml打浆，得2',3',5'-三乙酰阿扎胞苷25.3g，收率80％。
实施例2
取2l反应瓶，称5-氮杂胞嘧啶22.4g(0.2mol)，六甲基二硅胺烷805g(5.0mol)，氯化铵0.66g(0.005mol)缓慢升温至120℃，反应15h，hplc检测，无原料，反应完全，降温至60℃，减压旋干剩余六甲基二硅胺烷，得油状液体，24.8g，纯度为96％，收率96.88％；
将硅烷化保护物24.8克(0.09688mol)溶解于100ml二氯甲烷中，加入2',3',5'-三乙酰尿苷35.87g(0.09688mol)，在3℃缓慢滴加四氯化锡1.175g(0.005mol)，2h滴完，3℃反应10h反应完全后，抽滤，滤饼用二氯甲烷清洗，合并有机相，倒入水中，搅拌，分出有机相，干燥，旋干，加入甲基叔丁基醚100ml打浆，得2',3',5'-三乙酰阿扎胞苷29.4g，收率82％。
实施例3
取4l反应瓶，称5-氮杂胞嘧啶56g(0.5mol)，六甲基二硅胺烷1610g(10.0mol)，硫酸铵1.32g(0.01mol)缓慢升温至140℃，反应20h，hplc检测，无原料，反应完全，降温至80℃，减压旋干剩余六甲基二硅胺烷，得油状液体，118.3g，纯度为97％，收率96.9％；
将硅烷化保护物118.3g(0.47mol)溶解于150ml二氯甲烷中，加入2',3',5'-三乙酰尿苷185.1g(0.5mol),在5℃缓慢滴加三氟乙酸2.35g(0.01mol)，3h滴完，5℃反应15h，反应完全后，抽滤，滤饼用二氯甲烷清洗，合并有机相，倒入水中，搅拌，分出有机相，干燥，旋干，加入甲基叔丁基醚150ml打浆，得2',3',5'-三乙酰阿扎胞苷89.4g，收率88％。
由技术常识可知，本发明可以通过其它的不脱离其精神实质或必要特征的实施方案来实现。因此，上述公开的实施方案，就各方面而言，都只是举例说明，并不是仅有的。所有在本发明范围内或在等同于本发明的范围内的改变均被本发明包含。
1.一种医药中间体2’,3’,5’-三乙酰阿扎胞苷的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
取适量5-氮杂胞嘧啶和六甲基二硅胺烷到反应瓶中，加入催化剂反应得到硅烷化保护物；
将硅烷化保护物溶解于二氯甲烷中，加入2',3',5'-三乙酰尿苷以及适量的路易斯酸进行碱基交换反应，得到2',3',5'-三乙酰阿扎胞苷。
2.根据权利要求1所述的一种医药中间体2’,3’,5’-三乙酰阿扎胞苷的制备方法，其特征在于：取适量5-氮杂胞嘧啶和六甲基二硅胺烷到反应瓶中，加入催化剂反应得到硅烷化保护物的方法包括如下步骤：
将0.05～0.5mol5-氮杂胞嘧啶，1.0～10.0mol六甲基二硅胺烷，0.001～0.01mol催化剂加入到反应瓶中；
缓慢升温至100-140℃，反应10～20h，反应完全，降至40-80℃，蒸出多余的六甲基二硅胺烷，得到硅烷化保护物。
3.根据权利要求2所述的一种医药中间体2’,3’,5’-三乙酰阿扎胞苷的制备方法，其特征在于：所述催化剂包括硫酸铵、氯化铵、醋酸铵和碳酸铵中的一种或多种。
4.根据权利要求1-3任一项所述的一种医药中间体2’,3’,5’-三乙酰阿扎胞苷的制备方法，其特征在于：将硅烷化保护物溶解于二氯甲烷中，加入2',3',5'-三乙酰尿苷以及适量的路易斯酸进行碱基交换反应，得到2',3',5'-三乙酰阿扎胞苷的方法包括如下步骤：
取0.05～0.5mol5-氮杂胞嘧啶硅烷化保护物溶解于50～150ml二氯甲烷中加入0.05～0.5mol2',3',5'-三乙酰尿苷；
温度控制在0～5℃，向反应液中缓慢滴加0.001～0.01mol路易斯酸，1～3h滴加完；
在0～5℃温度下，恒温反应5～15h，反应完全后，倒入冰水中搅拌，抽滤出碱基交换的副产物尿嘧啶；
将有机相分出，加入无水硫酸钠，干燥5～15h，抽滤得到母液，旋干，加入甲基叔丁基醚50～150ml，打浆，抽滤得到2',3',5'-三乙酰阿扎胞苷。
5.根据权利要求4所述的一种医药中间体2’,3’,5’-三乙酰阿扎胞苷的制备方法，其特征在于：所述路易斯酸包括三氟甲磺酸三甲基硅酯、四氯化锡、对甲苯磺酸和三氟乙酸中的一种或多种。
技术总结