本发明涉及生物制药领域，具体为一种降低硫氰酸红霉素溶剂残留的方法。
背景技术：
：硫氰酸红霉素(erythromycinthiocyanate)为大环内酯类抗生素，一般作为医药中间体用于后续红霉素衍生物的合成起始物料。目前硫氰酸红霉素结晶是在红霉素丙酮溶液加入硫氰酸钠，用乙酸或乙酸丙酮溶液调节ph至7.6±0.2，然后在结晶体系过程中进行减压蒸馏，降低丙酮-水体系中溶剂的含量促进硫氰酸红霉素形成过饱和度结晶，并通过继续降温使其结晶完全，工艺较传统工艺能够制备高纯度的硫氰酸红霉素，最后在保证其质量稳定的前提下减少污水的排放。但要进一步降低b、c组份有一定局限性，且成品溶剂残留较高。技术实现要素：本发明提供一种降低硫氰酸红霉素溶剂残留的方法，能够解决现有技术中硫氰酸红霉素溶剂残留偏高的问题。本发明的技术方案是，一种降低硫氰酸红霉素溶剂残留的方法，具体步骤为：s1、将粗品硫氰酸红霉素与溶剂混合，加氢氧化钠溶液调ph在9.0～9.5，然后加入氯化钠固体，搅拌后静置，分相，得上清液i；向上清液i中加入饱和氯化钠溶液，搅拌后再静置，分相，取上清液ii；s2、向上清液ii中加入硫氰酸钠，然后加入冰醋酸调节ph至7.4-7.8，再向其中加水析晶，降温结晶，过滤洗涤分离得硫氰酸红霉素湿品；s3、根据产品纯度要求重复s1和s2中的步骤，并至少在最后一次加水析晶的同时进行乳化搅拌，最后降温结晶，过滤洗涤分离得硫氰酸红霉素湿品；将湿品粉碎、干燥，即得硫氰酸红霉素。进一步地，s1中溶剂为丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙酸丁酯、二氯甲烷或其组合；且粗品硫氰酸红霉素与溶剂的重量比为1：1.5-2.3。进一步地，s1中溶剂升温至30～45℃时加入粗品硫氰酸红霉素，加氢氧化钠溶液调节ph后温度控制在40～49℃。进一步地，s1中氯化钠固体为：粗品硫氰酸红霉素重量×粗品硫氰酸红霉素干燥失重×8-20％。进一步地，s1中饱和氯化钠盐水为上清液i体积的5％-30％，搅拌时间为10-15min，静置时间为10-15min。进一步地，s2中硫氰酸钠质量浓度为30％-40％；硫氰酸钠的加量为粗品硫氰酸红霉素重量的15％-30％。进一步地，s2及s3中加水析晶时，加入当前溶液体积1.0-1.5bv的纯化水，降温结晶时，降温至10-15℃。进一步地，乳化搅拌时，采用乳化泵混合，时间为1.5～2.5h。进一步地，s2中粉碎时，筛网为14目；干燥时，真空度为0.070-0.10mpa，温度为80-95℃，干燥时间为6-8小时。本发明还涉及所述的方法得到的硫氰酸红霉素，硫氰酸红霉素的晶型为混合晶型，粒度明显下降。本发明有益效果：1、本发明在红霉素丙酮溶液中加入硫氰酸钠，用乙酸溶液调节ph，红霉素与乙酸反应转化为离子，然后再与硫氰酸根反应生成溶解度更小的硫氰酸红霉素。优选采用两次结晶工艺，得到硫氰酸红霉素结晶，优选最后一次结晶过程中通过使用乳化泵循环，然后继续降温使之结晶更为完全，产品溶剂残留进一步降低的同时可以小幅度的提升产品质量。2、本发明提供的方法具有显著进步：1)降低产品溶剂残留：产品溶剂残留能降低到3000ppm以内。2)提高生产收率：在保证重量收率不下降的基础上，精制a收率可以提升0.5％-1.0％；3)提高产品质量：红霉素a组分含量提升0.5-1.0％，红霉素b组分下降0.2-0.7％，其他杂质下降，更有利于工业化生产；3、通过加入氯化钠固体，氯化钠固体主要除去蛋白类等固体杂质，上清液i中加入饱和氯化钠溶液主要是洗涤溶液中的水溶性杂质。4、二次结晶过程中使用乳化泵，可以使产品溶剂残留降低的同时，在质量与原操作工艺的水平相当的基础上收率略提升，可用于生产更高等级的精品，可满足高要求的客户。具体实施方式下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例1：一种硫氰酸红霉素的制备方法，所述方法包括以下步骤：步骤1、取一份粗品硫氰酸红霉素，测量组分含量、化学效价、水分及重量，并计算出该批物料的效价十亿(单位u)。步骤2、向反应釜中加入丙酮，加入量为粗品硫氰酸红霉素重量的1.8倍，开启搅拌，然后升温，当丙酮的温度升至40℃时，将步骤1中的粗品硫氰酸红霉素投入，同时开始缓慢滴加氢氧化钠溶液，最终控制体系ph值为9.0，物料温度为45℃。步骤3、一次分相：当粗品硫氰酸红霉素溶解完全后向体系一次性加入所需的氯化钠(氯化钠的重量：粗品硫氰酸红霉素重量×粗品硫氰酸红霉素干燥失重×10％)。加入氯化钠后在按85rpm搅拌5min。停止搅拌，静置10min后开始分相，分相过程中控制釜内物料温度40-49℃不下降且没有析晶现象。步骤4、洗涤分相：开启搅拌至85rpm，在一次分相后的溶解液中加一次分相后溶解液体积10％的饱和氯化钠溶液进行洗涤，洗涤过程控制温度为43℃，洗涤时间15min。洗涤完成后，停止搅拌，静置10min再进行分相，控制此时溶液温度为45℃。步骤5、将溶液打料至结晶罐中，用钛棒过滤器进行过滤，打料过程中压力为0.24mpa。过滤完毕，用300l丙酮顶洗打料管道。步骤6、开启搅拌，控制物料温度为40℃。按0.283l/十亿的标准向溶解液中加入40％硫氰酸钠溶液。步骤7、当硫氰酸钠溶液加入完毕后，维持搅拌，在无析晶状态下流加冰醋酸丙酮溶液，控制最终物料ph为7.50。然后养晶30min。步骤8、加水析晶：结晶反应后维持搅拌转速60rpm，加入溶解液体积1.0bv体积的纯化水，加水过程中保持物料温度为42℃。步骤9、开启冷冻水降温到10-15℃后，将物料进行抽滤，纯化水淋洗5min，获得精制后的硫氰酸红霉素湿品。步骤11、上述湿精品化学效价按照730u/mg，并计算出该批物料的效价十亿(单位u)。步骤12、向反应釜中加入丙酮(十亿×丙酮系统3.0)，按照湿精品重量的10％进行补水，开启搅拌，然后升温，当丙酮的温度升至40℃时，将步骤11中的湿精品投入，同时开始缓慢滴加氢氧化钠溶液，最终控制体系ph值为9.4，物料温度为45℃。步骤13、将溶液打料至结晶罐中，用钛棒过滤器进行过滤，打料过程中压力为0.24mpa。过滤完毕，用300l丙酮顶洗打料管道。步骤14、开启搅拌，控制物料温度为40℃。按0.283l/十亿的标准向溶解液中加入40％硫氰酸钠溶液。步骤15、当硫氰酸钠溶液加入完毕后，维持搅拌，在无析晶状态下流加冰醋酸丙酮溶液，控制最终物料ph为7.50，养晶30min。步骤16、加水析晶：结晶反应后维持搅拌转速60rpm，加入溶解液体积1.0bv体积的纯化水，加水过程中保持物料温度为42℃，然后开启乳化泵1.5h。步骤17、开启冷冻水降温到12℃后，将物料进行抽滤，纯化水淋洗5min，获得精制后的硫氰酸红霉素湿品。步骤18、粉碎操作：将离心的湿品用14目的不锈钢筛网过筛。步骤19、控制热水温度87℃、真空度0.082mpa，双锥干燥时间6小时，直至干燥结束。实施例2一种硫氰酸红霉素的制备方法，所述方法包括以下步骤：步骤1、与实施例1相同。步骤2、向反应釜中加入丙酮，加入量为粗品硫氰酸红霉素重量的2.3倍，开启搅拌，然后升温，当丙酮的温度升至40℃时，将步骤1中的粗品硫氰酸红霉素投入，同时开始缓慢滴加氢氧化钠溶液，最终控制体系ph值为9.2，物料温度为47℃。步骤3、一次分相：当粗品硫氰酸红霉素溶解完全后向体系一次性加入所需的氯化钠(氯化钠的重量：粗品硫氰酸红霉素重量×粗品硫氰酸红霉素干燥失重×12％)。加入氯化钠后在按85rpm搅拌5min。停止搅拌，静置10min后开始分相，分相过程中控制釜内物料温度40-49℃不下降且没有析晶现象。步骤4-步骤15与实施例1相同。步骤16、加水析晶：结晶反应后维持搅拌转速60rpm，加入溶解液体积1.2bv体积的纯化水，加水过程中保持物料温度为43℃，然后开启乳化泵2h。步骤17-步骤19与实施例1相同。实施例3一种硫氰酸红霉素的制备方法，所述方法包括以下步骤：步骤1、与实施例1相同。步骤2、向反应釜中加入丙酮，加入量为粗品硫氰酸红霉素重量的2.0倍，开启搅拌，然后升温，当丙酮的温度升至43℃时，将步骤1中的粗品硫氰酸红霉素投入，同时开始缓慢滴加氢氧化钠溶液，最终控制体系ph值为9.3，物料温度为46.5℃。步骤3、一次分相：当粗品硫氰酸红霉素溶解完全后向体系一次性加入所需的氯化钠(氯化钠的重量：粗品硫氰酸红霉素重量×粗品硫氰酸红霉素干燥失重×15％)。加入氯化钠后在按85rpm搅拌5min。停止搅拌，静置10min后开始分相，分相过程中控制釜内物料温度40-49℃不下降且没有析晶现象。步骤4-步骤15与实施例1相同。步骤16、加水析晶：结晶反应后维持搅拌转速60rpm，加入溶解液体积1.5bv体积的纯化水，加水过程中保持物料温度为41℃，然后开启乳化泵2.5h。步骤17-步骤19与实施例1相同。对比例1、加水丙酮结晶工艺提纯硫氰酸红霉素步骤1、取一份粗品硫氰酸红霉素，测量组分含量、化学效价、水分及重量，并计算出该批物料的效价十亿。步骤2、向反应釜中丙酮，开启搅拌，然后升温，当丙酮的温度升至40℃时，调节搅拌至满速，将步骤1中的粗品硫氰酸红霉素投入，同时开始缓慢加入30％氢氧化钠溶液，最终控制体系ph值为9.5，物料温度为45℃。步骤3、一次分相：当粗品硫氰酸红霉素溶解完全后向体系一次性加入所需的氯化钠(氯化钠的重量：粗品硫氰酸红霉素重量×粗品硫氰酸红霉素干燥失重×10％)。加入氯化钠后在满速下搅拌5min。停止搅拌，静置10min后开始分相，分相过程中控制釜内物料温度不下降且没有析晶现象。步骤4、洗涤分相：开启搅拌至满速，在一次分相后的溶解液中加一次分相后溶解液体积7％的饱和氯化钠溶液进行洗涤，洗涤过程控制温度为43℃，洗涤时间7min。洗涤完成后，停止搅拌，静置10min再进行分相，控制此时溶液温度为45℃。步骤5、将溶液打料至结晶罐中，用钛棒过滤器进行过滤，打料过程中压力为0.24mpa。过滤完毕，用300l丙酮顶洗打料管道。步骤6、开启搅拌频率40rpm，控制物料温度为40℃。按0.283l/十亿的标准向溶解液中快速加入40％硫氰酸钠溶液。步骤7、当硫氰酸钠溶液加入完毕后，维持搅拌转速为60rpm，在无析晶状态下流加冰醋酸丙酮溶液，控制最终物料ph为7.4，加酸完成后养晶30min。步骤8、加水析晶：结晶反应后维持搅拌转速60rpm，加入溶解液体积0.4bv体积的纯化水，加水过程中保持物料温度为42℃。步骤9、开启冷冻水降温到15℃后，取反应釜内晶浆，测量体系ph值为6.70，将物料进行抽滤，纯化水淋洗5min，获得硫氰酸红霉素湿精品。步骤10、粉碎操作：将离心的湿品用14目的不锈钢筛网过筛。步骤11、控制热水温度87℃、真空度0.082mpa，双锥干燥时间6小时，直至干燥结束。对比例2、减压蒸馏结晶工艺提纯硫氰酸红霉素步骤1、取一批粗品硫氰酸红霉素，测量组分含量、化学效价、水分及重量，并计算出该批物料的十亿。步骤2、向反应釜中丙酮，开启搅拌，然后升温，当丙酮的温度升至40℃时，调节搅拌至满速，将步骤1中的粗品硫氰酸红霉素投入，同时开始缓慢加入30％氢氧化钠溶液，最终控制体系ph值为9.5，物料温度为45℃。步骤3、一次分相：当粗品硫氰酸红霉素溶解完全后向体系一次性加入所需的氯化钠(氯化钠的重量：粗品硫氰酸红霉素重量×粗品硫氰酸红霉素干燥失重×10％)。加入氯化钠后在满速下搅拌5min。停止搅拌，静置10min后开始分相，分相过程中控制釜内物料温度不下降且没有析晶现象。步骤4、洗涤分相：开启搅拌至满速，在一次分相后的溶解液中加一次分相后溶解液体积7％的饱和氯化钠溶液进行洗涤，洗涤过程控制温度为43℃，洗涤时间7min。洗涤完成后，停止搅拌，静置10min再进行分相，控制此时溶液温度为45℃。步骤5、将溶液打料至结晶罐中，用钛棒过滤器进行过滤，打料过程中压力为0.24mpa。过滤完毕，用300l丙酮顶洗打料管道。步骤6、开启搅拌频率40rpm，控制物料温度为40℃。按0.283l/十亿的标准向溶解液中快速加入40％硫氰酸钠溶液。步骤7、当硫氰酸钠溶液加入完毕后，维持搅拌，在无析晶状态下流加冰醋酸丙酮溶液，控制最终物料ph为7.40。然后继续搅拌5min，密封容器，准备减蒸。步骤8、开启抽真空系统进行减压蒸馏，结晶液减蒸初始温度为45℃，真空压力为0.042mpa。减蒸3h后，丙酮蒸发量为：原初始加入体积的40％，停止减蒸，结晶液减蒸结束温度为36℃，真空压力为0.071mpa。步骤9、开启冷冻水降温到15℃后，将物料进行离心放料，纯化水淋洗5min后干甩10min，获得精制后的硫氰酸红霉素。步骤10、粉碎操作：将离心的湿品用14目的不锈钢筛网过筛。步骤11、控制热水温度87℃、真空度0.082mpa，双锥干燥时间6小时，直至干燥结束。实验结果表1实施例与对比例硫氰酸红霉素的粒径分布和溶剂残留成品批号乳化泵运行d(0.1)d(0.5)d(0.9)丙酮残留ppm实施例11.5h3.975um16.743um91.745um1956实施例22.0h3.812um16.131um78.478um1661实施例32.5h3.751um14.903um75.209um1521对比例1--5.893um39.664um133.304um4972对比例2--5.351um56.692um156.674um4809实施批次粒度明显小于对比批次水平，且乳化泵运行时间长短对溶剂残留均值水平情况与对比组相比较，乳化泵运行2.5h试验组溶剂残留情况要比对照组情况略低外，乳化泵运行2.0h和1.5h的试验组溶剂残留情况均要比对照组情况好。硫氰酸红霉素成品溶剂残留得到了优化。在结晶过程中通过开启乳化泵可以使产品溶剂残留下降至3000ppm以内，而且通过对不同的乳化泵运行时间进行考察，随着乳化泵运行时间的延长，可以进一步的降低溶剂残留，但是幅度有限，且后期晶体粒度变的过小不利于离心、干燥。表2实施例与对比例硫氰酸红霉素的质量和收率情况组分红霉素a红霉素b红霉素c红霉素e红霉素fn-a干燥失重(％)a收率实施例186.4％0.21％0.64％2.0％0.39％0.51％3.6％92.7％实施例286.3％0.33％0.70％2.1％0.39％0.56％4.1％93.0％实施例386.6％0.35％0.65％2.0％0.45％0.54％4.5％92.6％对比例185.0％0.54％0.74％2.4％0.45％0.69％4.2％91.2％对比例286.0％0.39％0.71％2.2％0.42％0.60％4.3％92.0％综合实验结果可以得出以下结论，在结晶方式过程中开启乳化泵，可以使产品溶剂残留下降至3000ppm以内，且能够降低产品粒度，通知对产品质量和收率具有一定的促进作用。当前第1页1 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技术特征：1.一种降低硫氰酸红霉素溶剂残留的方法，其特征在于，具体步骤为：
s1、将粗品硫氰酸红霉素与溶剂混合，加氢氧化钠溶液调ph在9.0～9.5，然后加入氯化钠固体，搅拌后静置，分相，得上清液i；向上清液i中加入饱和氯化钠溶液，搅拌后再静置，分相，取上清液ii；
s2、向上清液ii中加入硫氰酸钠，然后加入冰醋酸调节ph至7.4-7.8，再向其中加水析晶，降温结晶，过滤洗涤分离得硫氰酸红霉素湿品；
s3、根据产品纯度要求重复s1和s2中的步骤，并至少在最后一次加水析晶的同时进行乳化搅拌，最后降温结晶，过滤洗涤分离得硫氰酸红霉素湿品；将湿品粉碎、干燥，即得硫氰酸红霉素。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：s1中溶剂为丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙酸丁酯、二氯甲烷或其组合；且粗品硫氰酸红霉素与溶剂的重量比为1：1.5-2.3。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：s1中溶剂升温至30～45℃时加入粗品硫氰酸红霉素，加氢氧化钠溶液调节ph后温度控制在40～49℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：s1中氯化钠固体为：粗品硫氰酸红霉素重量×粗品硫氰酸红霉素干燥失重×8-20%。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：s1中饱和氯化钠盐水为上清液i体积的5%-30%，搅拌时间为10-15min，静置时间为10-15min。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：s2中硫氰酸钠质量浓度为30%-40%；硫氰酸钠的加量为粗品硫氰酸红霉素重量的15%-30%。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：s2及s3中加水析晶时，加入当前溶液体积1.0-1.5bv的纯化水，降温结晶时，降温至10-15℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：乳化搅拌时，采用乳化泵混合，时间为1.5~2.5h。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：s2中粉碎时，筛网为14目；干燥时，真空度为0.070-0.10mpa，温度为80-95℃，干燥时间为6-8小时。
10.根据权利要求1~9任意一项所述的方法得到的硫氰酸红霉素，其特征在于：硫氰酸红霉素的晶型为混合晶型。
技术总结本发明提供了一种降低硫氰酸红霉素溶剂残留的方法，S1、将粗品硫氰酸红霉素与溶剂混合，加氢氧化钠溶液调pH在9.0～9.5，然后加入氯化钠固体，搅拌后静置，分相，得上清液I；向上清液I中加入饱和氯化钠溶液，搅拌后再静置，分相，取上清液II；S2、向上清液II中加入硫氰酸钠，然后加入冰醋酸调节pH至7.4‑7.8，再向其中加入当前溶液体积1.0‑1.5BV的纯化水，开启乳化泵进行混合，降温至10‑15℃，离心，得硫氰酸红霉素湿品，将湿品通过粉碎、干燥，即得硫氰酸红霉素。本发明采用萃取、盐析进行初步除杂，接着在酸性条件下制得硫氰酸红霉素产品，再通过结晶、乳化泵进行提纯。本发明工艺简单，易于控制，得到的硫氰酸红霉素具有溶剂残留低、纯度高的优点。
技术研发人员：商清海;李峰;周扬;熊天乐
受保护的技术使用者：宜昌东阳光生化制药有限公司
技术研发日：2021.04.13
技术公布日：2021.08.03
