(一)技术领域
本发明涉及一种具有光学活性的氧化吲哚螺二氢呋喃类化合物的合成方法。
(二)
背景技术：
靛红及其衍生物表现出多样的生理药理活性，包括抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗疟疾、抗癫痫，抗焦虑和应激等。靛红衍生物广泛而显著的生物活性激励着国内外化学工作者不断发展其合成方法，以更高效的方法合成出含有靛红结构的化合物供生物活性筛选，其中氧化吲哚螺二氢呋喃类化合物是研究热点之一。而带有三氟甲基(cf3)基团的分子在许多药物中作为活性成分起着至关重要的作用，尽管文献中已知含cf3的螺环系统，但很少有论文强调它们的独家合成方法。
此外，c–o成键的相关反应常用来构建呋喃、吡喃和噁唑类化合物，而碘不仅是具有温和路易斯酸特征的类金属元素，而且是一个高效的离去基团，可以发生多价态变化和产生自由基。受此启发，我们发现这些因素促使我们考虑是否可以将有机小分子氢键催化剂与“类金属”碘分子催化结合以开发新的化学方法来克服该反应中全碳季碳构建时的巨大空间位阻等问题，以此来合成具有光学活动的氧化吲哚螺二氢呋喃类化合物。
(三)
技术实现要素：
本发明采用有机小分子催化剂和碘催化剂，在温和的条件下通过michael加成反应和碘催化环化反应，探索一条简易的合成氧化吲哚螺二氢呋喃类化合物的路线，反应式如下：
本发明的目的在于制备带三氟甲基的氧化吲哚螺二氢呋喃类化合物，避免使用有毒的过渡金属，提供一种氢键催化剂和碘单质连续催化带三氟甲基的吲哚烯酯和吡唑啉酮合成氧化吲哚螺二氢呋喃类化合物的方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供一种式(i)所示氧化吲哚螺二氢呋喃类化合物的合成方法，所述的合成方法按如下步骤进行：
(a)将有机小分子氢键催化剂、式(ii)所示的氧化吲哚类化合物、式(iii)所示的吡唑啉酮类化合物在有机溶剂a中混合均匀，于0-25℃下反应12～48h，得到含中间体(iv)的混合物；所述式(ii)所示的氧化吲哚类化合物、式(iii)所示的吡唑啉酮类化合物和有机小分子氢键催化剂的物质的量之比为1：0.33～2：0.05～0.2；
所述的有机小分子氢键催化剂为式(v)～(xiii)所示的化合物之一：
(b)向步骤(a)中所述含中间体(iv)的混合物中加入碘源添加剂、氧化剂在0℃～25℃下反应1h-4h，所得反应液b经后处理得到式(i)所示的氧化吲哚螺二氢呋喃类化合物；所述中间体(iv)、碘源添加剂和氧化剂的物质的量之比为1:0.05～0.4:1～4(优选1:0.2:2)，其中所述中间体(iv)的物质的量以步骤(a)中式(ii)所示的氧化吲哚类化合物和式(iii)所示的吡唑啉酮类化合物中物质的量较小的计；
所述的碘源添加剂为下列之一：碘化亚铜、四丁基碘化铵、碘单质；所述的氧化剂为下列之一：双氧水、次氯酸钠、过氧化叔丁醇、间氯过氧苯甲酸；
其中，式(i)、(ii)和(iv)中，r1选自下列基团之一：5-氟、6-氟、7-氟、5-氯、6-氯、7-氯、5-溴、6-溴、7-溴、5-碘、5-甲基、5-甲氧基、5,7-二甲基；r2选自下列基团之一：叔丁氧羰基、苄基、甲基、苯基、苄氧基羰基；r3选自下列基团之一：甲基、乙基；
式(i)、(iii)和(iv)中，r4选自下列基团之一：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基；r5选自下列基团之一：4-氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氰基苯基、异丙基。
进一步，步骤(a)中所述有机溶剂a为下列之一：二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、乙醚、四氢呋喃、甲醇(优选二氯甲烷)。
优选地，步骤(a)中所述有机溶剂a的体积以式(ii)所示的氧化吲哚类化合物的物质的量计为5ml/mmol。
优选地，所述式(ii)所示的氧化吲哚类化合物、式(iii)所示的吡唑啉酮类化合物与有机小分子氢键催化的物质的量之比为1:0.5:0.05。
优选地，所述中间体(iv)、碘源添加剂和氧化剂的物质的量之比为1:0.2:2，其中所述中间体(iv)的物质的量以步骤(a)中式(ii)所示的氧化吲哚类化合物和式(iii)所示的吡唑啉酮类化合物中物质的量较小的计；
进一步，式(i)所示氧化吲哚螺二氢呋喃类化合物的合成方法，所述的式(i)所示氧化吲哚螺二氢呋喃类化合物为下列化合物之一：
优选地，步骤(b)中所述的有机小分子氢键催化剂为式(viii)所示的化合物。
优选地，步骤(b)中所述的碘源添加剂推荐碘单质。
优选地，步骤(b)中所述的氧化剂为双氧水。
具体地，所述的步骤(a)的反应条件为25℃下反应36-48h(更优选36h)，所述的步骤(b)的反应条件为25℃下反应2h。
进一步，步骤(b)中所述的后处理b为：将所述反应液b以体积比为1:15的乙酸乙酯：石油醚的混合溶剂为洗脱剂，柱层析分离提纯，以体积比为1:10的乙酸乙酯：石油醚的混合溶剂为展开剂进行tlc点板，监测到目标化合物后，收集含目标化合物的洗脱液，真空旋蒸至干燥，即得所述式(i)所示的氧化吲哚螺二氢呋喃类化合物。
本发明所述的氧化吲哚螺二氢呋喃类化合物是一类重要的合成中间体，与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
(1)这是一种新颖且有效的无金属方法，使用碘作为催化剂代替过渡金属催化剂合成氧化吲哚螺二氢呋喃类化合物。
(2)双氧水是一种环境友好的氧化剂，因此碘-双氧水催化体系操作简单，条件温和，在工业应用中显示出巨大的潜力。
(3)这是首例基于有机小分子氢键催化和碘连续催化反应实现合成具有光学活性的全碳季碳氧化吲哚螺二氢呋喃类化合物。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
下列实施例都在开放反应体系中进行。
实施例1：乙基-(4r,5r)-1'-苄基-3-甲基-2'-氧代-1-苯基-4-(三氟甲基)-1,4-二氢螺[呋喃[2,3-c]吡唑-5,3'-二氢吲哚]-4-羧酸酯的制备
(a)取10ml干净小试管，加入(z)-2-(1-苄基-2-氧吲哚-3-亚乙基)-3,3,3-三氟丙酸乙酯(ii-1，0.1500g，0.4mmol)，5-甲基-2-苯基-2,4-二氢-3h-吡唑-3-酮(iii-1，0.0348g，0.2mmol)，有机小分子氢键催化剂(v)(0.0101g，0.02mmol)，溶剂二氯甲烷(1ml)，并加入小磁子进行搅拌，在25℃下反应48h后，通过tlc监测原料完全反应完后，得到含有中间体化合物iv-1的混合溶液。
(b)在上一步得到的含有中间体化合物iv-1的混合物中，加入碘单质(0.0101g，0.04mmol)，双氧水(0.0136g，0.4mmol)，25℃反应2h后，用乙酸乙酯:石油醚＝1:15混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层析硅胶为填料，柱层析分离提纯，tlc(展开剂为1:10的乙酸乙酯与石油醚混合液)点板监测到目标化合物后，使用试管收集含目标化合物的洗脱液，真空旋蒸至干燥得到式i-1所示的化合物纯品(0.0831g，76％yield，91％ee)，1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.76–7.64(m,3h),7.45–7.29(m,8h),7.24–7.09(m,2h),6.79(d,j＝8.0hz,1h),5.04(d,j＝15.8hz,1h),4.76(d,j＝15.9hz,1h),4.42–4.21(m,2h),2.44(s,3h),1.32(t,j＝7.1hz,3h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ171.91,166.13,159.01,155.12,145.09,144.45,137.67,134.76,132.30,129.17(×2),128.87(×2),128.18,127.84,127.78,127.42(×2),124.36(j＝283hz),123.25,121.34,118.43(×2),110.15,77.21,63.44,44.29,29.70,13.81,13.61ppm.hrms(esi )calcdfor[c30h24f3n3o4 na] m/z570.1611,found570.1616.
实施例2：乙基-(4r,5r)-1'-苄基-3-甲基-2'-氧代-1-苯基-4-(三氟甲基)-1,4-二氢螺[呋喃[2,3-c]吡唑-5,3'-二氢吲哚]-4-羧酸酯的制备
除将(z)-2-(1-苄基-2-氧吲哚-3-亚乙基)-3,3,3-三氟丙酸乙酯(ii-1，0.4mmol)的摩尔数换成0.2mmol(0.0750g)，5-甲基-2-苯基-2,4-二氢-3h-吡唑-3-酮(iii-1，0.2mmol)的摩尔数换成0.4mmol(0.0696g)，其他操作不变，操作步骤同实施例1，得到式i-1所示的化合物纯品(0.0700g，64％yield，89％ee)。
实施例3：乙基-(4r,5r)-1'-苄基-3-甲基-2'-氧代-1-苯基-4-(三氟甲基)-1,4-二氢螺[呋喃[2,3-c]吡唑-5,3'-二氢吲哚]-4-羧酸酯的制备
除将(z)-2-(1-苄基-2-氧吲哚-3-亚乙基)-3,3,3-三氟丙酸乙酯(ii-1，0.4mmol)的摩尔数换成0.6mmol(0.2250g)，其他操作不变，操作步骤同实施例1，得到式i-1所示的化合物纯品(0.0821g，75％yield，89％ee)。
实施例4：乙基-(4r,5r)-1'-苄基-3-甲基-2'-氧代-1-苯基-4-(三氟甲基)-1,4-二氢螺[呋喃[2,3-c]吡唑-5,3'-二氢吲哚]-4-羧酸酯的制备
除将(a)的反应时间改为24h，其他操作不变，操作步骤同实施例1，得到式i-1所示的化合物纯品(0.0635g，58％yield，93％ee)。
实施例5：乙基-(4r,5r)-1'-苄基-3-甲基-2'-氧代-1-苯基-4-(三氟甲基)-1,4-二氢螺[呋喃[2,3-c]吡唑-5,3'-二氢吲哚]-4-羧酸酯的制备
(a)取10ml干净小试管，加入(z)-2-(1-苄基-2-氧吲哚-3-亚乙基)-3,3,3-三氟丙酸乙酯(ii-1，0.1500g，0.4mmol)，5-甲基-2-苯基-2,4-二氢-3h-吡唑-3-酮(iii-1，00348g，0.2mmol)，有机小分子氢键催化剂(v)(0.0101g，0.02mmol)，溶剂二氯甲烷(1ml)，并加入小磁子进行搅拌，在25℃下反应36h后，通过tlc监测原料完全反应完后，得到含有中间体化合物iv-1的混合溶液。
(b)在上一步得到的含有中间体化合物iv-1的混合物中，加入碘单质(0.0101g，0.04mmol)，双氧水(0.0136g，0.4mmol)，25℃反应2h后，用乙酸乙酯:石油醚＝1:15混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层析硅胶为填料，柱层析分离提纯，tlc(展开剂为1:10的乙酸乙酯与石油醚混合液)点板监测到目标化合物后，使用试管收集含目标化合物的洗脱液，真空旋蒸至干燥得到式i-1所示的化合物纯品(0.0853g，78％yield，92％ee)。
实施例6：乙基-(4r,5r)-1'-苄基-3-甲基-2'-氧代-1-苯基-4-(三氟甲基)-1,4-二氢螺[呋喃[2,3-c]吡唑-5,3'-二氢吲哚]-4-羧酸酯的制备
除将(b)的反应时间改为1h，其他操作不变，操作步骤同实施例1，得到式i-1所示的化合物纯品(0.0306g，28％yield，94％ee)。
实施例7：乙基-(4r,5r)-1'-苄基-3-甲基-2'-氧代-1-苯基-4-(三氟甲基)-1,4-二氢螺[呋喃[2,3-c]吡唑-5,3'-二氢吲哚]-4-羧酸酯的制备
除将(b)的反应时间改为8h，其他操作不变，操作步骤同实施例1，得到式i-1所示的化合物纯品(0.0514g，47％yield，90％ee)。
实施例8：乙基-(4r,5r)-1'-苄基-3-甲基-2'-氧代-1-苯基-4-(三氟甲基)-1,4-二氢螺[呋喃[2,3-c]吡唑-5,3'-二氢吲哚]-4-羧酸酯的制备
除将有机小分子氢键催化剂(v)换成相同摩尔数的(vi)(0.0096g，0.02mmol)，其他操作不变，操作步骤同实施例5，得到式i-1所示的化合物纯品(0.0711g，65％yield，-84％ee)。
实施例9：乙基-(4r,5r)-1'-苄基-3-甲基-2'-氧代-1-苯基-4-(三氟甲基)-1,4-二氢螺[呋喃[2,3-c]吡唑-5,3'-二氢吲哚]-4-羧酸酯的制备
除将有机小分子氢键催化剂(v)换成相同摩尔数的有机小分子氢键催化剂(vii)(0.0096g，0.02mmol)，其他操作不变，操作步骤同实施例5，得到式i-1所示的化合物纯品(0.0678g，62％yield，-70％ee)。
实施例10：乙基-(4r,5r)-1'-苄基-3-甲基-2'-氧代-1-苯基-4-(三氟甲基)-1,4-二氢螺[呋喃[2,3-c]吡唑-5,3'-二氢吲哚]-4-羧酸酯的制备
(a)取10ml干净小试管，加入(z)-2-(1-苄基-2-氧吲哚-3-亚乙基)-3,3,3-三氟丙酸乙酯(ii-1，0.1500g，0.4mmol)，5-甲基-2-苯基-2,4-二氢-3h-吡唑-3-酮(iii-1，00348g，0.2mmol)，有机小分子氢键催化剂(viii)(0.0101g，0.02mmol)，溶剂二氯甲烷(1ml)，并加入小磁子进行搅拌，在25℃下反应36h后，通过tlc监测原料完全反应完后，得到含有中间体化合物iv-1的混合溶液。
(b)在上一步得到的含有中间体化合物iv-1的混合物中，加入碘单质(0.0101g，0.04mmol)，双氧水(0.0136g，0.4mmol)，25℃反应2h后，用乙酸乙酯:石油醚＝1:15混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层析硅胶为填料，柱层析分离提纯，tlc(展开剂为1:10的乙酸乙酯与石油醚混合液)点板监测到目标化合物后，使用试管收集含目标化合物的洗脱液，真空旋蒸至干燥得到式i-1所示的化合物纯品(0.0853g，78％yield，95％ee)。
实施例11：乙基-(4r,5r)-1'-苄基-3-甲基-2'-氧代-1-苯基-4-(三氟甲基)-1,4-二氢螺[呋喃[2,3-c]吡唑-5,3'-二氢吲哚]-4-羧酸酯的制备
除将有机小分子氢键催化剂(v)换成相同摩尔数的有机小分子氢键催化剂(ix)(0.0099g，0.02mmol)，其他操作不变，操作步骤同实施例5，得到式i-1所示的化合物纯品(0.0656g，60％yield，94％ee)。
实施例12：乙基-(4r,5r)-1'-苄基-3-甲基-2'-氧代-1-苯基-4-(三氟甲基)-1,4-二氢螺[呋喃[2,3-c]吡唑-5,3'-二氢吲哚]-4-羧酸酯的制备
除将有机小分子氢键催化剂(v)换成相同摩尔数的有机小分子氢键催化剂(x)(0.0129g，0.02mmol)，其他操作不变，操作步骤同实施例5，得到式i-1所示的化合物纯品(0.0700g，64％yield，92％ee)。
实施例13：乙基-(4r,5r)-1'-苄基-3-甲基-2'-氧代-1-苯基-4-(三氟甲基)-1,4-二氢螺[呋喃[2,3-c]吡唑-5,3'-二氢吲哚]-4-羧酸酯的制备
除将有机小分子氢键催化剂(v)换成相同摩尔数的有机小分子氢键催化剂(xi)(0.0126g，0.02mmol)，其他操作不变，操作步骤同实施例5，得到式i-1所示的化合物纯品(0.0470g，43％yield，92％ee)。
实施例14：乙基-(4r,5r)-1'-苄基-3-甲基-2'-氧代-1-苯基-4-(三氟甲基)-1,4-二氢螺[呋喃[2,3-c]吡唑-5,3'-二氢吲哚]-4-羧酸酯的制备
除将有机小分子氢键催化剂(v)换成相同摩尔数的有机小分子氢键催化剂(xii)(0.0116g，0.02mmol)，其他操作不变，操作步骤同实施例5，得到式i-1所示的化合物纯品(0.0689g，63％yield，91％ee)。
实施例15：乙基-(4r,5r)-1'-苄基-3-甲基-2'-氧代-1-苯基-4-(三氟甲基)-1,4-二氢螺[呋喃[2,3-c]吡唑-5,3'-二氢吲哚]-4-羧酸酯的制备
除将有机小分子氢键催化剂(v)换成相同摩尔数的有机小分子氢键催化剂(xiii)(0.0094g，0.02mmol)，其他操作不变，操作步骤同实施例5，得到式i-1所示的化合物纯品(0.0591g，54％yield,89％ee)。
实施例16：乙基-(4r,5r)-1'-苄基-3-甲基-2'-氧代-1-苯基-4-(三氟甲基)-1,4-二氢螺[呋喃[2,3-c]吡唑-5,3'-二氢吲哚]-4-羧酸酯的制备
除将溶剂二氯甲烷换成相同体积数的氯仿(1ml)，其他操作不变，操作步骤同实施例10，得到式i-1所示的化合物纯品(0.0361g，33％yield，92％ee)。
实施例17：乙基-(4r,5r)-1'-苄基-3-甲基-2'-氧代-1-苯基-4-(三氟甲基)-1,4-二氢螺[呋喃[2,3-c]吡唑-5,3'-二氢吲哚]-4-羧酸酯的制备
除将溶剂二氯甲烷换成相同体积数的乙腈(1ml)，其他操作不变，操作步骤同实施例10，得到式i-1所示的化合物纯品(0.0459g，42％yield,69％ee)。
实施例18：乙基-(4r,5r)-1'-苄基-3-甲基-2'-氧代-1-苯基-4-(三氟甲基)-1,4-二氢螺[呋喃[2,3-c]吡唑-5,3'-二氢吲哚]-4-羧酸酯的制备
除将溶剂二氯甲烷换成相同体积数的乙酸乙酯(1ml)，其他操作不变，操作步骤同实施例10，得到式i-1所示的化合物纯品(0.0711g，65％yield,，80％ee)。
实施例19：乙基-(4r,5r)-1'-苄基-3-甲基-2'-氧代-1-苯基-4-(三氟甲基)-1,4-二氢螺[呋喃[2,3-c]吡唑-5,3'-二氢吲哚]-4-羧酸酯的制备
除将溶剂二氯甲烷换成相同体积数的甲苯(1ml)，其他操作不变，操作步骤同实施例10，得到式i-1所示的化合物纯品(0.0525g，48％yield，67％ee)。
实施例20：乙基-(4r,5r)-1'-苄基-3-甲基-2'-氧代-1-苯基-4-(三氟甲基)-1,4-二氢螺[呋喃[2,3-c]吡唑-5,3'-二氢吲哚]-4-羧酸酯的制备
除将溶剂二氯甲烷换成相同体积数的乙醚(1ml)，其他操作不变，操作步骤同实施例10，得到式i-1所示的化合物纯品(0.0722g，66％yield，47％ee)。
实施例21：乙基-(4r,5r)-1'-苄基-3-甲基-2'-氧代-1-苯基-4-(三氟甲基)-1,4-二氢螺[呋喃[2,3-c]吡唑-5,3'-二氢吲哚]-4-羧酸酯的制备
除将溶剂二氯甲烷换成相同体积数的四氢呋喃(1ml)，其他操作不变，操作步骤同实施例10，得到式i-1所示的化合物纯品(0.0689g，63％yield，68％ee)。
实施例22：乙基-(4r,5r)-1'-苄基-3-甲基-2'-氧代-1-苯基-4-(三氟甲基)-1,4-二氢螺[呋喃[2,3-c]吡唑-5,3'-二氢吲哚]-4-羧酸酯的制备
除将溶剂二氯甲烷换成相同体积数的甲醇(1ml)，其他操作不变，操作步骤同实施例10，得到式i-1所示的化合物纯品(0.0743g，68％yield，9％ee)。
实施例23：乙基-(4r,5r)-1'-苄基-3-甲基-2'-氧代-1-苯基-4-(三氟甲基)-1,4-二氢螺[呋喃[2,3-c]吡唑-5,3'-二氢吲哚]-4-羧酸酯的制备
除将(b)中的碘源添加剂碘单质换成相同摩尔数的碘化亚铜(0.0076g，0.04mmol)，其他操作不变，操作步骤同实施例10，得到式i-1所示的化合物纯品(0.0328g，30％yield，76％ee)。
实施例24：乙基-(4r,5r)-1'-苄基-3-甲基-2'-氧代-1-苯基-4-(三氟甲基)-1,4-二氢螺[呋喃[2,3-c]吡唑-5,3'-二氢吲哚]-4-羧酸酯的制备
除将(b)中的碘源添加剂碘单质换成相同摩尔数的四丁基碘化铵(0.0148g，0.04mmol)，其他操作不变，操作步骤同实施例10，得到式i-1所示的化合物纯品(0.0492g，45％yield，63％ee)。
实施例25：乙基-(4r,5r)-1'-苄基-3-甲基-2'-氧代-1-苯基-4-(三氟甲基)-1,4-二氢螺[呋喃[2,3-c]吡唑-5,3'-二氢吲哚]-4-羧酸酯的制备
除将(b)中的碘源添加剂碘单质的摩尔数换成0.01mmol(0.0025g)，双氧水的摩尔数换成0.2mmol(0.0068g)，其他操作不变，操作步骤同实施例10，得到式i-1所示的化合物纯品(0.0821g，75％yield，88％ee)。
实施例26：乙基-(4r，5r)-1'-苄基-3-甲基-2'-氧代-1-苯基-4-(三氟甲基)-1,4-二氢螺[呋喃[2,3-c]吡唑-5,3'-二氢吲哚]-4-羧酸酯的制备
除将(b)中的碘源添加剂碘单质的摩尔数换成0.08mmol(0.0200g)，双氧水的摩尔数换成0.8mmol(0.0272g)，其他操作不变，操作步骤同实施例10，得到式i-1所示的化合物纯品(0.0328g，30％yield，90％ee)。
实施例27：乙基-(4r,5r)-1'-苄基-3-甲基-2'-氧代-1-苯基-4-(三氟甲基)-1,4-二氢螺[呋喃[2,3-c]吡唑-5,3'-二氢吲哚]-4-羧酸酯的制备
除将(b)中的双氧水换成相同摩尔数的过氧化叔丁醇(0.0360g，0.4mmol)，其他操作不变，操作步骤同实施例10，得到式i-1所示的化合物纯品(0.0821g，75％yield，91％ee)。
实施例28：乙基-(4r,5r)-1'-苄基-3-甲基-2'-氧代-1-苯基-4-(三氟甲基)-1,4-二氢螺[呋喃[2,3-c]吡唑-5,3'-二氢吲哚]-4-羧酸酯的制备
除将(b)中的双氧水换成相同摩尔数的间氯过氧苯甲酸(0.0690g，0.4mmol)，其他操作不变，操作步骤同实施例10，得到式i-1所示的化合物纯品(0.0427g，39％yield，92％ee)。
实施例29：乙基-(4r,5r)-1'-苄基-3-甲基-2'-氧代-1-苯基-4-(三氟甲基)-1,4-二氢螺[呋喃[2,3-c]吡唑-5,3'-二氢吲哚]-4-羧酸酯的制备
除将(b)中的双氧水换成相同摩尔数的次氯酸钠(0.0298g，0.4mmol)，其他操作不变，操作步骤同实施例10，得到式i-1所示的化合物纯品(0.0427g，26％yield，90％ee)。
实施例30：乙基-(4r,5r)-1'-苄基-5'-氟-3-甲基-2'-氧-1-苯基-4-(三氟甲基)-1,4-二氢螺[呋喃[2,3-c]吡唑-5,3'-二氢吲哚]-4-羧酸酯的制备
(a)取10ml干净小试管，加入(z)-2-(1-苄基-5-氟-2-氧吲哚-3-基亚乙基)-3,3,3-三氟丙酸酯(ii-2，0.1572g，0.4mmol)，5-甲基-2-苯基-2,4-二氢-3h-吡唑-3-酮(iii-2，0.0348g，0.2mmol)，有机小分子氢键催化剂(viii)(0.0101g，0.02mmol)，溶剂二氯甲烷(1ml)，并加入小磁子进行搅拌，在25℃下反应36h后，通过tlc监测原料完全反应完后，得到含有中间体化合物iv-1的混合溶液。
(b)在上一步得到的含有中间体化合物iv-1的混合物中，加入碘单质(0.0101g，0.04mmol)，双氧水(0.0136g，0.4mmol)，25℃反应2h后，用乙酸乙酯:石油醚＝1:15混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层析硅胶为填料，柱层析分离提纯，tlc(展开剂为1:10的乙酸乙酯与石油醚混合液)点板监测到目标化合物后，使用试管收集含目标化合物的洗脱液，真空旋蒸至干燥得到式i-2所示的化合物纯品(0.0655g，58％yield，92％ee)，1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.68–7.64(m,2h),7.48–7.45(m,1h),7.43–7.34(m,6h),7.35–7.30(m,1h),7.25–7.17(m,1h),7.10–7.05(m,1h),6.71–6.68(m,1h),5.03(d,j＝15.9hz,1h),4.73(d,j＝15.9hz,1h),4.32-4.27(m,2h),2.43(s,3h),1.33(t,j＝7.1hz,3h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ171.75,166.01,159.11(d，1jc-f＝241.9hz),158.83,145.04,140.45(d，4jc-f＝2.1hz),137.59,134.43,129.21(×2),128.96(×2),127.98,127.36(×2),125.89,123.78(j＝286hz),122.57(d,3jc-f＝8.82hz),118.82(d,2jc-f＝23.7hz),118.47(×2),116.33(d,2jc-f＝21.4hz),110.86(d,3jc-f＝8.82hz),100.40,98.32,77.22,63.59,44.45,13.82,13.60ppm.hrms(esi )calcdfor[c30h23f4n3o4 na] m/z588.1517,found588.1521.
实施例31：乙基-(4r,5r)-1'-苄基-5'-氯-3-甲基-2'-氧-1-苯基-4-(三氟甲基)-1,4-二氢螺[呋喃[2,3-c]吡唑恶唑-5,3'-二氢吲哚]-4-羧酸酯的制备
(a)取10ml干净小试管，加入(z)-2-(1-苄基-5-氯-2-氧吲哚-3-基亚乙基)-3,3,3-三氟丙酸酯(ii-3，0.1636g，0.4mmol)，5-甲基-2-苯基-2,4-二氢-3h-吡唑-3-酮(iii-3，00348g，0.2mmol)，有机小分子氢键催化剂(viii)(0.0101g，0.02mmol)，溶剂二氯甲烷(1ml)，并加入小磁子进行搅拌，在25℃下反应36h后，通过tlc监测原料完全反应完后，得到含有中间体化合物iv-3的混合溶液。
(b)在上一步得到的含有中间体化合物iv-1的混合物中，加入碘单质(0.0101g，0.04mmol)，双氧水(0.0136g，0.4mmol)，25℃反应2h后，用乙酸乙酯:石油醚＝1:15混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层析硅胶为填料，柱层析分离提纯，tlc(展开剂为1:10的乙酸乙酯与石油醚混合液)点板监测到目标化合物后，使用试管收集含目标化合物的洗脱液，真空旋蒸至干燥得到式i-1所示的化合物纯品(0.0906g，78％yield，96％ee)，1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.70–7.63(m,3h),7.42–7.37(m,6h),7.35-7.30(m,2h),7.25–7.19(m,1h),6.69(d,j＝8.5hz,1h),5.02(d,j＝15.9hz,1h),4.74(d,j＝15.9hz,1h),4.50–3.76(m,2h),2.44(s,3h),1.33(t,j＝7.1hz,3h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ171.55,165.97,158.80,145.07,142.99,137.47,134.28,132.27,129.24(×2),128.99(×2),128.82,128.58,128.04,127.35(×2),125.99,123.73(j＝286hz),122.10,118.51(×2),111.22,100.42,98.15,77.23,63.65,44.42,13.83,13.59ppm.hrms(esi )calcdfor[c30h23clf3n3o4 na] m/z604.1221,found604.1224.
实施例32：乙基-(4r,5r)-1'-苄基-6'-氯-3-甲基-2'-氧-1-苯基-4-(三氟甲基)-1,4-二氢螺[呋喃[2,3-c]吡唑恶唑-5,3'-二氢吲哚]-4-羧酸酯的制备
除将(z)-2-(1-苄基-2-氧吲哚-3-亚乙基)-3,3,3-三氟丙酸乙酯(ii-1)换成相同摩尔数的(z)-2-(1-苄基-6-氯-2-氧吲哚-3-基亚乙基)-3,3,3-三氟丙酸乙酯(ii-4，0.1636g，0.4mmol)，其他操作不变，操作步骤同实施例10，得到式i-4所示的化合物纯品(0.0953g，82％yield，92％ee)，1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.77–7.58(m,3h),7.42–7.38(m,7h),7.23–7.18(m,1h),7.14–7.09(m,1h),6.78(d,j＝1.9hz,1h),5.01(d,j＝15.9hz,1h),4.73(d,j＝15.9hz,1h),4.36–4.18(m,2h),2.43(s,3h),1.32(t,j＝7.1hz,3h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ171.96,166.03,158.81,145.79,145.08,138.50,137.63,134.22,129.26,129.22(×2),129.03(×2),128.10,127.42(×2),125.88,123.82(j＝286hz),123.32,119.66,118.43(×2),110.82,100.41,98.03,77.24,63.59,44.46,13.83,13.61ppm.hrms(esi )calcdfor[c30h23clf3n3o4 na] m/z604.1221,found604.1229.
实施例33：乙基-(4r,5r)-1'-苄基-7'-氯-3-甲基-2'-氧-1-苯基-4-(三氟甲基)-1,4-二氢螺[呋喃[2,3-c]吡唑-5,3'-二氢吲哚]-4-羧酸酯的制备
除将(z)-2-(1-苄基-2-氧吲哚-3-亚乙基)-3,3,3-三氟丙酸乙酯(ii-1)换成相同摩尔数的(z)-2-(1-苄基-7-氯-2-氧吲哚-3-亚乙基)-3,3,3-三氟丙酸乙酯(ii-5，0.1636g，0.4mmol)，其他操作不变，操作步骤同实施例10，得到式i-5所示的化合物纯品(0.0930g，80％yield，97％ee)，1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.69–7.61(m,3h),7.41–7.37(m,3h),7.36–7.33(m,4h),7.30–7.25(m,1h),7.24–7.20(m,1h),7.13–7.08(m,1h),5.40–5.20(m,2h),4.25–4.20(m,2h),2.41(s,3h),1.29(t,j＝7.1hz,3h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ172.63,165.92,158.76,145.07,140.63,137.61,136.59,134.96,129.23(×2),128.58(×2),127.36,126.97,126.73(×2),125.90,124.17,124.10,123.79(j＝283hz),118.43(×2),116.22,100.50,97.68,77.24,63.59,45.63,13.78,13.58ppm.hrms(esi )calcdfor[c30h23clf3n3o4 na] m/z604.1221,found604.1224.
实施例34：乙基-(4r,5r)-1'-苄基-5'-溴-3-甲基-2'-氧-1-苯基-4-(三氟甲基)-1,4-二氢螺[呋喃[2,3-c]吡唑-5,3'-二氢吲哚]-4-羧酸酯的制备
除将(z)-2-(1-苄基-2-氧吲哚-3-亚乙基)-3,3,3-三氟丙酸乙酯(ii-1)换成相同摩尔数的(z)-2-(1-苄基-5-溴-2-氧代吲哚-3-亚乙基)-3,3,3-三氟丙酸酯(ii-6,0.1816g，0.4mmol)，其他操作不变，操作步骤同实施例10，得到式i-6所示的化合物纯品(0.0861g，69％yield，88％ee)，1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.82(d,j＝1.9hz,1h),7.66(d,j＝8.0hz,2h),7.49(dd,j＝8.5,1.9hz,1h),7.42–7.36(m,6h),7.35–7.30(m,1h),7.25–7.18(m,1h),6.64(d,j＝8.4hz,1h),5.02(d,j＝15.9hz,1h),4.73(d,j＝15.8hz,1h),4.33–4.26(m,2h),2.44(s,3h),1.33(t,j＝7.1hz,3h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ171.46,165.99,158.79,145.05,143.47,137.54,135.16,134.25,131.28,129.24(×2),128.99(×2),128.04,127.35(×2),125.94,123.75(j＝283hz),123.11,118.49(×2),115.91,111.67,100.38,98.06,77.24,63.64,44.40,13.83,13.64ppm.hrms(esi )calcdfor[c30h23brf3n3o4 na] m/z648.0716,found648.0718.
实施例35：乙基-(4r,5r)-1'-苄基-6'-溴-3-甲基-2'-氧-1-苯基-4-(三氟甲基)-1,4-二氢螺[呋喃[2,3-c]吡唑-5,3'-二氢吲哚]-4-羧酸酯的制备
除将(z)-2-(1-苄基-2-氧吲哚-3-亚乙基)-3,3,3-三氟丙酸乙酯(ii-1)换成相同摩尔数的(z)-2-(1-苄基-6-溴-2-氧吲哚-3-基亚乙基)-3,3,3-三氟丙酸乙酯(ii-7，0.1816g，0.4mmol)，其他操作不变，操作步骤同实施例10，得到式i-7所示的化合物纯品(0.0986g，79％yield，96％ee)，1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.68–7.62(m,2h),7.58–7.52(m,1h),7.42–7.36(m,6h),7.31–7.25(m,2h),7.24–7.21(m,1h),6.93(d,j＝1.8hz,1h),5.00(d,j＝15.8hz,1h),4.73(d,j＝15.8hz,1h),4.38–4.09(m,2h),2.42(s,3h),1.31(t,j＝7.1hz,3h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ171.86,166.02,158.82,145.82,145.07,137.65,134.23,129.47,129.23(×2),129.04(×2),128.11,127.43(×2),126.63,126.33,125.89,123.77(j＝281hz),120.24,118.44(×2),113.61,100.42,98.09,77.24,63.59,44.46,13.84,13.61ppm.hrms(esi )calcdfor[c30h23brf3n3o4 na] m/z648.0716,found648.0719.
实施例36：乙基-(4r,5r)-1'-苄基-5'-碘-3-甲基-2'-氧-1-苯基-4-(三氟甲基)-1,4-二氢螺[呋喃[2,3-c]吡唑-5,3'-二氢吲哚]-4-羧酸酯的制备
除将(z)-2-(1-苄基-2-氧吲哚-3-亚乙基)-3,3,3-三氟丙酸乙酯(ii-1)换成相同摩尔数的(z)-2-(1-苄基-5-碘-2-氧代吲哚-3-亚乙基)-3,3,3-三氟丙酸乙酯(ii-8，0.2004g，0.4mmol)，其他操作不变，操作步骤同实施例10，得到式i-8所示的化合物纯品(0.0915g，68％yield，91％ee)，1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.97(s,1h),7.76–7.57(m,3h),7.43–7.35(m,6h),7.35–7.30(m,1h),7.25–7.17(m,1h),6.54(d,j＝8.3hz,1h),5.01(d,j＝15.9hz,1h),4.73(d,j＝15.9hz,1h),4.33–4.15(m,2h),2.44(s,3h),1.32(t,j＝7.1hz,3h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ171.25,165.96,158.78,145.04,144.11,141.06,137.48,136.80,134.22,129.23(×2),128.97(×2),128.02,127.33(×2),125.96,123.73(j＝286hz),123.37,118.50(×2),112.17,100.39,97.92,85.49,77.28,63.63,44.34,13.83,13.61ppm.hrms(esi )calcdfor[c30h23f3in3o4 na] m/z696.0578,found696.0578.
实施例37：乙基-(4r,5r)-1'-苄基-3,5'-二甲基-2'-氧-1-苯基-4-(三氟甲基)-1,4-二氢螺[呋喃[2,3-c]吡唑-5,3'-二氢吲哚]-4-羧酸酯的制备
除将(z)-2-(1-苄基-2-氧吲哚-3-亚乙基)-3,3,3-三氟丙酸乙酯(ii-1)换成相同摩尔数的(z)-2-(1-苄基-5-甲基-2-氧吲哚-3-亚乙基)-3,3,3-三氟丙酸酯(ii-9,0.1556g，0.4mmol)，其他操作不变，操作步骤同实施例10，得到式i-9所示的化合物纯品(0.0561g，50％yield，95％ee)，1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.70–7.67(m,2h),7.53(s,1h),7.43–7.35(m,6h),7.33–7.29(m,1h),7.23–7.14(m,2h),6.67(d,j＝8.1hz,1h),5.01(d,j＝15.8hz,1h),4.74(d,j＝15.8hz,1h),4.32–4.22m,2h),2.45(s,3h),2.35(s,3h),1.31(t,j＝7.1hz,3h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ171.83,166.10,159.06,145.10,142.00,137.67,134.89,132.92,132.63,129.18(×2),128.89,128.85(×2),127.80,127.41(×2),125.77,123.90(j＝286hz),121.30,118.45(×2),109.91,100.65,98.99,77.25,63.41,44.27,21.11,13.82,13.63ppm.hrms(esi )calcdfor[c31h26f3n3o4 na] m/z584.1768,found584.1773.
实施例38：甲基-(4r,5r)-1'-苄基-5'-氯-3-甲基-2'-氧-1-苯基-4-(三氟甲基)-1,4-二氢螺[呋喃[2,3-c]吡唑-5,3'-二氢吲哚]-4-羧酸酯的制备
除将(z)-2-(1-苄基-2-氧吲哚-3-亚乙基)-3,3,3-三氟丙酸乙酯(ii-1)换成相同摩尔数的(z)-2-(1-苄基-5-氯-2-氧代吲哚-3-亚甲基)-3,3,3-三氟丙酸酯(ii-10，0.1580g，0.4mmol)，其他操作不变，操作步骤同实施例10，得到式i-10所示的化合物纯品(0.0873g，77％yield，93％ee)，1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.71–7.60(m,3h),7.42–7.31(m,8h),7.25–7.19(m,1h),6.72(d,j＝8.5hz,1h),5.05(d,j＝15.8hz,1h),4.71(d,j＝15.9hz,1h),3.77(s,3h),2.42(s,3h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ171.49,166.33,158.78,145.08,142.93,137.53,134.28,132.30,129.23(×2),129.00(×2),128.89,128.57,128.08,127.42(×2),125.94,123.81(j＝279hz),122.78,118.48(×2),111.20,100.29,98.16,77.22,53.88,44.43,13.50ppm.hrms(esi )calcdfor[c29h21clf3n3o4 na] m/z590.1065,found590.1061.
实施例39：乙基-(4r,5r)-1'-苄基-5'-甲氧基-3-甲基-2'-氧-1-苯基-4-(三氟甲基)-1,4-二氢螺[呋喃[2,3-c]吡唑-5,3'-二氢吲哚]-4-羧酸酯的制备
除将(z)-2-(1-苄基-2-氧吲哚-3-亚乙基)-3,3,3-三氟丙酸乙酯(ii-1)换成相同摩尔数的(z)-2-(1-苄基-5-甲氧基-2-氧吲哚-3-亚乙基)-3,3,3-三氟丙酸乙酯(ii-11，0.1620g，0.4mmol)，其他操作不变，操作步骤同实施例10，得到式i-11所示的化合物纯品(0.0819g，71％yield，97％ee)，1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.68(d,j＝8.0hz,2h),7.43–7.34(m,6h),7.33–7.29(m,2h),7.25–7.17(m,1h),6.93–6.85(m,1h),6.66(d,j＝8.7hz,1h),5.00(d,j＝15.8hz,1h),4.73(d,j＝15.8hz,2h),4.32-4.14(m,2h),3.79(s,3h),2.44(s,3h),1.32(t,j＝7.1hz,3h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ171.65,166.02,159.03,156.15,145.10,137.67,137.58,134.83,129.20(×2),128.87(×2),127.83,127.40(×2),125.85,123.83(j＝279hz),122.27,118.49(×2),117.17,115.16,110.64,100.62,99.00,77.24,63.47,55.89,44.35,13.82,13.61ppm.hrms(esi )calcdfor[c31h26f3n3o5 na] m/z600.1717,found600.1720.
实施例40：乙基-(4r,5r)-1'-苄基-3,5',7'-三甲基-2'-氧代-1-苯基-4-(三氟甲基)-1,4-二氢螺[呋喃[2,3-c]吡唑-5,3'-二氢吲哚]-4-羧酸酯的制备
除将(z)-2-(1-苄基-2-氧吲哚-3-亚乙基)-3,3,3-三氟丙酸乙酯(ii-1)换成相同摩尔数的(z)-2-(1-苄基-5,7-二甲基-2-氧吲哚-3-亚乙基)-3,3,3-三氟丙酸乙酯(ii-12，0.1612g，0.4mmol)，其他操作不变，操作步骤同实施例10，得到式i-12所示的化合物纯品(0.0702g，61％yield，96％ee)，1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.71–7.64(m,2h),7.43–7.32(m,6h),7.32–7.24(m,2h),7.20(t,j＝7.5hz,1h),6.97(s,1h),5.31–4.98(m,1h),4.32–4.20(m,1h),2.42(s,3h),2.32(s,3h),2.24(s,3h),1.31(t,j＝7.2hz,3h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ172.89,166.20,159.07,145.12,139.95,137.48,136.93,136.86,132.88,129.22(×2),128.86(×2),127.31,126.77,125.90,125.85(×2),123.89(j＝286hz),122.05,120.35,118.60(×2),98.73,63.46,45.66,26.92,22.66,20.77,18.77,13.81,13.58ppm.hrms(esi )calcdfor[c32h28f3n3o6 na] m/z614.1276,found614.1274.
实施例41：1'-(叔丁基)4-乙基(4r,5r)-5'-氯-3-甲基-2'-氧-1-苯基-4-(三氟甲基)-1,4-二氢螺[呋喃[2,3-c]吡唑-5,3'-二氢吲哚]-1',4-二羧酸酯的制备
除将(z)-2-(1-苄基-2-氧吲哚-3-亚乙基)-3,3,3-三氟丙酸乙酯(ii-1)换成相同摩尔数的(z)-5-氯-3-(3-乙氧基-1,1,1-三氟-3-氧代丙烷-2-亚烷基)-2-氧代吲哚-1-羧酸叔丁酯(ii-13，0.1676g，0.4mmol)，其他操作不变，操作步骤同实施例10，得到式i-13所示的化合物纯品(0.0792g，67％yield，93％ee)，1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.02(d,j＝8.9hz,1h),7.74–7.69(m,1h),7.68–7.61(m,2h),7.56–7.50(m,1h),7.42–7.34(m,2h),7.24–7.17(m,1h),4.41–4.16(m,2h),2.42(s,3h),1.61(s,9h),1.31(t,j＝7.1hz,3h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ169.62,165.47,158.76,148.26,145.09,139.78,137.38,132.70,130.53,129.23(×2),128.00,126.05,123.45(j＝286hz),121.73,118.52(×2),116.92,99.91,97.60,85.53,77.24,63.73,27.97(×3),13.62,13.51ppm.hrms(esi )calcdfor[c28h25clf3n3o6 na] m/z614.1276,found614.1274.
实施例42：乙基-(4r,5r)-1'-苄基-5'-氯-3-乙基-2'-氧-1-苯基-4-(三氟甲基)-1,4-二氢螺[呋喃[2,3-c]吡唑-5,3'-二氢吲哚]-4-羧酸酯的制备
除将5-甲基-2-苯基-2,4-二氢-3h-吡唑-3-酮(iii-3)换成相同摩尔数的5-乙基-2-苯基-2,4-二氢-3h-吡唑-3-酮(iii-14，0.0376g，0.2mmol)，其他操作不变，操作步骤同实施例31，得到式i-14所示的化合物纯品(0.0656g，55％yield，95％ee)，1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.72–7.63(m,3h),7.44–7.35(m,6h),7.36–7.31(m,2h),7.27–7.18(m,1h),6.69(d,j＝8.5hz,1h),5.02(d,j＝15.9hz,1h),4.74(d,j＝15.9hz,1h),4.28(dd,j＝10.6,7.1hz,2h),2.87–2.79(m,2h),1.40(t,j＝7.6hz,3h),1.31(t,j＝7.1hz,3h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ171.57,165.97,158.63,149.89,142.93,137.71,134.32,132.19,129.20(×2),128.99(×2),128.78,128.78,128.03,127.36(×2),125.85,123.87(j＝285hz),122.98,118.56(×2),111.15,99.65,98.14,77.24,63.57,44.41,21.15,13.80,12.47ppm.hrms(esi )calcdfor[c31h25clf3n3o4 na] m/z618.1378,found618.1374.
实施例43：乙基-(4r,5r)-1'-苄基-5'-氯-2'-氧代-1-苯基-3-丙基-4-(三氟甲基)-1,4-二氢螺[呋喃[2,3-c]吡唑-5,3'-二氢吲哚]-4-羧酸酯的制备
除将5-甲基-2-苯基-2,4-二氢-3h-吡唑-3-酮(iii-3)换成相同摩尔数的2-苯基-5-丙基-2,4-二氢-3h-吡唑-3-酮(iii-15，0.0404g，0.2mmol)，其他操作不变，操作步骤同实施例31，得到式i-1所示的化合物纯品(0.0952g，78％yield，94％ee)，1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.69–7.63(m,3h),7.42–7.30(m,8h),7.21(t,j＝7.4hz,1h),6.68(d,j＝8.5hz,1h),5.02(d,j＝15.8hz,1h),4.73(d,j＝15.8hz,1h),4.28(t,j＝7.2hz,2h),2.85–2.65(m,2h),1.87(q,j＝7.6hz,2h),1.31(t,j＝7.1hz,3h),1.08(t,j＝7.3hz,3h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ170.54,164.93,157.55,147.76,141.89,136.67,133.30,131.15,128.16(×2),127.96(×2),127.74,127.51,127.00,126.32(×2),124.82,123.72(j＝281hz),121.99,117.53(×2),110.11,97.11,76.20,76.15,62.54,43.38,28.87,20.56,13.23,12.77ppm.hrms(esi )calcdfor[c32h27clf3n3o4 na] m/z632.1534,found632.1529.
实施例44：乙基-(4r,5r)-1'-苄基-5'-氯-3-环丙基-2'-氧-1-苯基-4-(三氟甲基)-1,4-二氢螺[呋喃[2,3-c]吡唑-5,3'-二氢吲哚]-4-羧酸酯的制备
除将5-甲基-2-苯基-2,4-二氢-3h-吡唑-3-酮(iii-3)换成相同摩尔数的5-环丙基-2-苯基-2,4-二氢-3h-吡唑-3-酮(iii-16，0.0400g，0.2mmol)，其他操作不变，操作步骤同实施例31，得到式i-16所示的化合物纯品(0.0997g，82％yield，91％ee)，1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.69(s,1h),7.64–7.61(m,2h),7.42–7.31(m,8h),7.22–7.16(m,1h),6.69(d,j＝8.5hz,1h),5.03(d,j＝15.9hz,1h),4.74(d,j＝15.9hz,1h),4.35–4.26(m,2h),2.14–2.05(m,1h),1.32(t,j＝7.1hz,3h),1.24–1.17(m,1h),1.11–1.05(m,1h),0.98–0.90(m,2h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ171.59,166.10,158.47,149.73,142.96,137.69,134.33,132.19,129.14(×2),128.98(×2),128.76,128.58,128.02,127.36(×2),125.72,123.78(j＝286hz),122.96,118.38(×2),111.16,100.57,98.11,77.23,63.54,44.42,13.83,8.50,7.98,7.73ppm.hrms(esi )calcdfor[c32h25clf3n3o4 na] m/z630.1378,found630.1378.
实施例45：乙基(4r,5r)-1'-苄基-5'-氯-1-(4-氟苯基)-3-甲基-2'-氧代-4-(三氟甲基)-1,4-二氢螺[呋喃[2,3-c]吡唑-5,3'-二氢吲哚]-4-羧酸酯的制备
除将5-甲基-2-苯基-2,4-二氢-3h-吡唑-3-酮(iii-3)换成相同摩尔数的2-(4-氟苯基)-5-甲基-2,4-二氢-3h-吡唑-3-酮(iii-17，0.0384g，0.2mmol)，其他操作不变，操作步骤同实施例31，得到式i-17所示的化合物纯品(0.1102g，92％yield，91％ee)，1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.63–7.58(m,2h),7.40–7.29(m,6h),7.13-7.04(m,2h),6.69(d,j＝8.5hz,1h),5.03(d,j＝15.8hz,1h),4.73(d,j＝15.9hz,1h),4.37–4.21(m,2h),2.41(s,3h),1.32(t,j＝7.1hz,3h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ171.54,165.92,160.61(d,1jc-f＝245.6hz),158.56,145.12,142.97,134.23,133.76(d,4jc-f＝2.6hz),132.32,128.99(×2),128.85,128.59,128.06,127.34(×2),123.83(j＝286hz),122.65,120.26(d,3jc-f＝8.2hz)(×2),116.04(d,2jc-f＝22.7hz)(×2),111.24,100.39,98.24,77.22,63.66,44.44,13.83,13.59ppm.hrms(esi )calcdfor[c30h22clf4n3o4 na] m/z622.1127,found622.1123.
实施例46：乙基-(4r,5r)-1'-苄基-5'-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-2'-氧代-4-(三氟甲基)-1,4-二氢螺[呋喃[2,3-c]吡唑-5,3'-二氢吲哚]-4-羧酸酯的制备
除将5-甲基-2-苯基-2,4-二氢-3h-吡唑-3-酮(iii-3)换成相同摩尔数的2-(4-氯苯基)-5-甲基-2,4-二氢-3h-吡唑-3-酮(iii-18，0.0416g，0.2mmol)，其他操作不变，操作步骤同实施例31，得到式i-18所示的化合物纯品(0.1019g，83％yield，90％ee)，1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.60(d,j＝8.6hz,2h),7.40–7.30(m,8h),6.70(d,j＝8.4hz,1h),5.02(d,j＝15.8hz,1h),4.73(d,j＝15.9hz,1h),4.34–4.23(m,2h),2.42(s,3h),1.32(t,j＝7.1hz,3h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ171.47,165.84,158.72,145.42,142.98,136.03,134.20,132.37,131.33,129.33(×2),129.00(×2),128.88,128.58,128.08,127.34(×2),123.74(j＝286hz),122.57,119.62(×2),111.27,100.69,98.34,77.22,63.70,44.45,13.83,13.59ppm.hrms(esi )calcdfor[c30h22cl2f3n3o4 na] m/z638.0832,found638.0827.
实施例47：乙基-(4r,5r)-1'-苄基-5'-氯-1-(3-氯苯基)-3-甲基-2'-氧代-4-(三氟甲基)-1,4-二氢螺[呋喃[2,3-c]吡唑-5,3'-二氢吲哚]-4-羧酸酯的制备
除将5-甲基-2-苯基-2,4-二氢-3h-吡唑-3-酮(iii-3)换成相同摩尔数的2-(3-氯苯基)-5-甲基-2,4-二氢-3h-吡唑-3-酮(iii-19，0.0416g，0.2mmol)，其他操作不变，操作步骤同实施例31，得到式i-19所示的化合物纯品(0.0921g，75％yield，89％ee)，1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.69(d,j＝7.9hz,2h),7.57(s,1h),7.41–7.31(m,7h),7.19(d,j＝7.5hz,1h),6.70(d,j＝8.5hz,1h),5.04(d,j＝15.9hz,1h),4.74(d,j＝15.8hz,1h),4.34–4.07(m,2h),2.43(s,3h),1.32(t,j＝7.1hz,3h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ171.39,165.71,158.90,145.68,143.02,138.22,135.11,134.18,132.44,130.41,129.01(×2),128.91,128.68,128.08,127.33(×2),126.13,124.28(j＝264hz),122.44,118.63,116.61,111.31,98.43,98.43,77.21,63.76,44.48,13.84,13.67ppm.hrms(esi )calcdfor[c30h22cl2f3n3o4 na] m/z638.0832,found638.0832.
实施例48：乙基-(4r,5r)-1'-苄基-1-(3-溴苯基)-5'-氯-3-甲基-2'-氧代-4-(三氟甲基)-1,4-二氢螺[呋喃[2,3-c]吡唑-5,3'-二氢吲哚]-4-羧酸酯的制备
除将5-甲基-2-苯基-2,4-二氢-3h-吡唑-3-酮(iii-3)换成相同摩尔数的2-(3-溴苯基)-5-甲基-2,4-二氢-3h-吡唑-3-酮(iii-20，0.0502g，0.2mmol)，其他操作不变，操作步骤同实施例31，得到式i-20所示的化合物纯品(0.1043g，79％yield，91％ee)，1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.88-7.82(m,1h),7.72–7.66(m,1h),7.63–7.58(m,1h),7.42–7.30(m,7h),7.25(t,j＝8.1hz,1h),6.70(d,j＝8.5hz,1h),5.04(d,j＝15.8hz,1h),4.74(d,j＝15.9hz,1h),4.37–4.21(m,2h),2.42(s,3h),1.32(t,j＝7.1hz,3h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ171.46,165.83,158.84,145.64,143.01,138.59,134.22,132.38,130.54,129.01(×2),128.87,128.86,128.63,128.06,127.33(×2),123.90(j＝273hz),122.94,122.54,121.26,116.82,111.28,100.84,98.39,77.23,63.69,44.45,13.82,13.61ppm.hrms(esi )calcdfor[c30h22brclf3n3o4 na] m/z682.0327,found682.0325.
实施例49：乙基-(4r,5r)-1'-苄基-5'-氯-3-甲基-2'-氧代-4-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氢螺[呋喃][2,3-c]吡唑-5,3'-二氢吲哚]-4-羧酸酯的制备
除将5-甲基-2-苯基-2,4-二氢-3h-吡唑-3-酮(iii-3)换成相同摩尔数的5-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,4-二氢-3h-吡唑-3-酮(iii-21，0.0484g，0.2mmol)，其他操作不变，操作步骤同实施例31，得到式i-21所示的化合物纯品(0.0922g，71％yield，90％ee)，1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.79(d,j＝8.4hz,2h),7.71–7.60(m,3h),7.41–7.30(m,6h),6.71(d,j＝8.5hz,1h),5.02(d,j＝15.8hz,1h),4.75(d,j＝15.9hz,1h),4.39–4.23(m,2h),2.44(s,3h),1.33(t,j＝7.1hz,3h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ171.43,165.75,159.15,146.09,143.01,140.12,134.19,132.46,129.03(×2),128.62(q,3jcf3＝4.9hz),127.69(q,2jcf3＝34.0hz),128.12,127.36(×2),127.69,126.55(q,3jcf3＝3.8hz),123.93(q,1jcf3＝272.2hz),123.68(j＝286hz),122.49,118.12(×2),111.33,101.21,98.51,77.25,63.77,60.40,44.48,13.84,13.66ppm.hrms(esi )calcdfor[c31h22clf6n3o4 na] m/z672.1095,found672.1099.
实施例50：乙基-(4r,5r)-1-(苯并[d]噻唑-2-基)-1'-苄基-5'-氯-3-甲基-2'-氧代-4-(三氟甲基)-1,4-二氢螺[呋喃[2,3-c]吡唑-5,3'-二氢吲哚]-4-羧酸酯的制备
除将5-甲基-2-苯基-2,4-二氢-3h-吡唑-3-酮(iii-3)换成相同摩尔数的2-(苯并[d]噻唑-2-基)-5-甲基-2,4-二氢-3h-吡唑-3-酮(iii-22，0.0462g，0.2mmol)，其他操作不变，操作步骤同实施例31，得到式i-22所示的化合物纯品(0.0855g，67％yield，90％ee)，1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.94–7.89(m,1h),7.87–7.80(m,1h),7.75–7.69(m,1h),7.46–7.29(m,8h),6.68(d,j＝8.5hz,1h),5.09(d,j＝15.9hz,1h),4.65(d,j＝15.9hz,1h),4.40–4.23(m,2h),2.45(s,3h),1.32(t,j＝7.1hz,3h).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ171.20,165.54,159.58,157.77,151.14,148.11,143.24,134.19,132.66,132.47,129.11,129.01(×2),128.91,128.06,128.03,127.43(×2),126.45,124.87,123.51(j＝286hz),122.82,122.27,121.42,111.23,77.25,77.24,63.84,44.58,13.84,13.71ppm.hrms(esi )calcdfor[c31h22clf3n4o4s na] m/z661.0895,found661.0887.
实施例51：乙基-(4r,5r)-1'-苄基-5'-氯-3-甲基-2'-氧代-1-(对甲苯基)-4-(三氟甲基)-1,4-二氢螺[呋喃[2,3-c]吡唑-5,3'-二氢吲哚]-4-羧酸酯的制备
除将5-甲基-2-苯基-2,4-二氢-3h-吡唑-3-酮(iii-3)换成相同摩尔数的5-甲基-2-(对甲苯基)-2,4-二氢-3h-吡唑-3-酮(iii-23，0.0376g，0.2mmol)，其他操作不变，操作步骤同实施例31，得到式i-23所示的化合物纯品(0.0775g，65％yield，95％ee)，1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.67(d,j＝2.0hz,1h),7.52(d,j＝8.2hz,2h),7.41–7.30(m,6h),7.18(d,j＝7.9hz,2h),5.01(d,j＝15.9hz,1h),4.73(d,j＝15.8hz,1h),4.37–4.21(dd,j＝7.1,5.1hz,2h),2.42(s,3h),2.35(s,3h),1.32(t,j＝7.1hz,3h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ171.59,166.05,158.63,144.73,142.97,135.74,135.18,134.30,132.20,129.73(×2),128.97(×2),128.77,128.57,128.01,127.34(×2),123.70(j＝286hz),122.82,118.54(×2),111.17,100.10,98.05,77.22,63.60,44.40,20.94,13.83,13.62ppm.hrms(esi )calcdfor[c31h25clf3n3o4 na] m/z618.1378,found618.1373.
实施例52：乙基-(4r,5r)-1'-苄基-5'-氯-1-异丙基-3-甲基-2'-氧代-4-(三氟甲基)-1,4-二氢螺[呋喃[2,3-c]吡唑-5,3'-二氢吲哚]-4-羧酸酯的制备
除将5-甲基-2-苯基-2,4-二氢-3h-吡唑-3-酮(iii-3)换成相同摩尔数的2-异丙基-5-甲基-2,4-二氢-3h-吡唑-3-酮(iii-3，0.0280g，0.2mmol)，其他操作不变，操作步骤同实施例31，得到式i-24所示的化合物纯品(0.0799g，73％yield，99％ee)，1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.64(s,1h),7.39–7.34m,4h),7.33–7.29(m,2h),6.66(d,j＝8.5hz,1h),4.98(d,j＝15.9hz,1h),4.75(d,j＝16.0hz,1h),4.37–4.29(m,1h),4.25(q,j＝7.1hz,2h),2.34(s,3h),1.46(dd,j＝6.8,1.9hz,6h),1.30(t,j＝7.2hz,3h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ171.77,166.18,158.85,143.12,142.96,134.39,132.03,128.94(×2),128.62,128.50,127.96,127.31(×2),123.81(j＝286hz),122.92,111.06,98.23,97.40,77.22,63.44,51.57,44.29,21.88,21.65,13.79,13.45ppm.hrms(esi )calcdfor[c27h25clf3n3o4 na] m/z570.1378,found570.1379.
1.一种式(i)所示氧化吲哚螺二氢呋喃类化合物的合成方法，其特征在于所述的合成方法按如下步骤进行：
(a)将有机小分子氢键催化剂、式(ii)所示的氧化吲哚类化合物、式(iii)所示的吡唑啉酮类化合物在有机溶剂a中混合均匀，于0-25℃下反应12～48h，得到含中间体(iv)的混合物；所述式(ii)所示的氧化吲哚类化合物、式(iii)所示的吡唑啉酮类化合物和有机小分子氢键催化剂的物质的量之比为1：0.33～2：0.05～0.2；
所述的有机小分子氢键催化剂为式(v)～(xiii)所示的化合物之一：
(b)向步骤(a)中所述含中间体(iv)的混合物中加入碘源添加剂、氧化剂在0℃～25℃下反应1h-4h，所得反应液b经后处理得到式(i)所示的氧化吲哚螺二氢呋喃类化合物；所述中间体(iv)、碘源添加剂和氧化剂的物质的量之比为1:0.05～0.4:1～4，其中所述中间体(iv)的物质的量以步骤(a)中式(ii)所示的氧化吲哚类化合物和式(iii)所示的吡唑啉酮类化合物中物质的量较小的计；
所述的碘源添加剂为下列之一：碘化亚铜、四丁基碘化铵、碘单质；所述的氧化剂为下列之一：双氧水、次氯酸钠、过氧化叔丁醇、间氯过氧苯甲酸；
其中，式(i)、(ii)和(iv)中，r1选自下列基团之一：5-氟、6-氟、7-氟、5-氯、6-氯、7-氯、5-溴、6-溴、7-溴、5-碘、5-甲基、5-甲氧基、5,7-二甲基；r2选自下列基团之一：叔丁氧羰基、苄基、甲基、苯基、苄氧基羰基；r3选自下列基团之一：甲基、乙基；
式(i)、(iii)和(iv)中，r4选自下列基团之一：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基；r5选自下列基团之一：4-氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氰基苯基、异丙基。
2.如权利要求1所述的式(i)所示氧化吲哚螺二氢呋喃类化合物的合成方法，其特征在于：步骤(a)中所述有机溶剂a为下列之一：二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、乙醚、四氢呋喃、甲醇。
3.如权利要求1所述的式(i)所示氧化吲哚螺二氢呋喃类化合物的合成方法，其特征在于：步骤(a)中所述有机溶剂a的体积以式(ii)所示的氧化吲哚类化合物的物质的量计为5ml/mmol。
4.如权利要求1所述的式(i)所示氧化吲哚螺二氢呋喃类化合物的合成方法，其特征在于：所述的式(i)所示氧化吲哚螺二氢呋喃类化合物为下列化合物之一：
5.如权利要求1所述的式(i)所示氧化吲哚螺二氢呋喃类化合物的合成方法，其特征在于：步骤(a)中所述的有机小分子氢键催化剂为式(viii)所示的化合物。
6.如权利要求1所述的式(i)所示氧化吲哚螺二氢呋喃类化合物的合成方法，其特征在于：步骤(b)中所述的碘源添加剂为碘单质。
7.如权利要求1所述的式(i)所示氧化吲哚螺二氢呋喃类化合物的合成方法，其特征在于：步骤(b)中所述的氧化剂为双氧水。
8.如权利要求1所述的式(i)所示氧化吲哚螺二氢呋喃类化合物的合成方法，其特征在于：所述的步骤(a)的反应条件为25℃下反应36-48h。
9.如权利要求1所述的式(i)所示氧化吲哚螺二氢呋喃类化合物的合成方法，其特征在于：所述的步骤(b)的反应条件为25℃下反应2h。
10.如权利要求1所述的式(i)所示氧化吲哚螺二氢呋喃类化合物的合成方法，其特征在于：步骤(b)中所述的后处理b为：将所述反应液b以体积比为1:15的乙酸乙酯：石油醚的混合溶剂为洗脱剂，柱层析分离提纯，以体积比为1:10的乙酸乙酯：石油醚的混合溶剂为展开剂进行tlc点板，监测到目标化合物后，收集含目标化合物的洗脱液，真空旋蒸至干燥，即得所述式(i)所示的氧化吲哚螺二氢呋喃类化合物。
技术总结