ERK1与ERK2的杂环抑制剂及其在癌症治疗中的应用的制作方法

专利2022-05-09 82

本申请是申请日为2016年06月15日、申请号为201680031963.5、发明名称为“erk1与erk2的杂环抑制剂及其在癌症治疗中的应用”的中国专利申请(其对应pct申请的申请日为2016年06月15日、申请号为pct/us2016/037697)的分案申请。

相关申请交叉引用

本申请要求2015年6月15日提交的美国临时申请第62/175,756号的优先权，其公开内容通过引用包括在本文中。

发明所属技术领域

本发明涉及可有效用作erk1与erk2抑制剂的新的杂环化合物。本发明进一步涉及含有所述化合物的组合物及所述组合物的使用方法。

发明背景

erk1与erk2(统称为“erk1/2”)为相关的蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶，除其他作用外，其也参与ras-raf-mek-erk信号转导通路，所述途径有时也被表示为丝裂原活化蛋白激酶(mapk)通路。通常认为，这一通路在调节包括一个或多个细胞增殖、存活、粘附、周期进程、迁移、分化、代谢、转录等的大量基础细胞过程中起主要作用。报道显示，mapk通路的活化已出现在众多肿瘤类型中，包括肺癌、结肠癌、胰腺癌、肾脏癌及卵巢癌。因此，可减弱活化作用的物质对于潜在的治疗意义重大。

erk1/2的活化似乎由mek通过苏氨酸与酪氨酸二者残基的磷酸化作用完成，即在tyr204/187与thr202/185完成。一经活化，erk1/2催化100多份底物的丝氨酸/苏氨酸残基的磷酸化，并活化与细胞生长、增殖、存活、血管生成与分化等癌症表现型的标志相关的胞浆蛋白与核内蛋白。因此，以erk为目标、开发并使用erk1/2抑制剂可有益于抑制肿瘤生长。

并且，erk抑制剂具有与其他mapk抑制剂组合使用的实用性。近期，研究人员报道称，小分子抑制剂的mek与erk双抑制剂协同作用，克服了对mek抑制剂的获得耐药性。参见hatzivassiliou等人，《erk抑制作用克服对mek抑制作用的获得耐药性》mol.cancerther.2012,11,1143-1154。

小分子erk抑制剂已被报道于以下文献中：美国申请第6,743,941号、美国申请第8,546,404号及ren等人，《高活性、高选择性的及高药效的小分子erk1/2抑制剂的发现》j.med.chem.2015,58(4),1976-1991。少数erk抑制剂(如bvd-523与gdc-0994)处于早期临床研发。但是，并未有erk抑制剂被报道进入后期临床试验。因此，癌症治疗对改良的、有效的erk1/2抑制剂的研发需求不减。

技术实现要素：

本发明公开了式(i)化合物：

及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：r¹是未被取代或取代的c6-12芳基或未被取代或取代的5-至10-元杂芳基；

j是选自-c(r²)(r⁸)(ch2)n-的连接基团；

r²及r⁸各自独立地是h、c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、-c1-6烷基-o-c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基、-c1-6烷基-n-(c1-6烷基)2、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-oh、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-c3-10环烷基、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-nh-c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c(o)-c1-6烷基、-c1-6烷基-o-c(o)-c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c0-6烷基-(4-至6-元杂环基)、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-c1-6烷基、-c(o)-n-(c1-6烷基)2或-c1-6烷基-nh-c0-6烷基-(5-至6-元杂芳基)，其中c1-6烷基，环烷基，杂环基或杂芳基是未被取代或取代的；

或r²、r⁸以及与r²和r⁸相连接的碳原子一起形成3-至10-元环烷基环或4-至10-元杂环基环，其中环烷基环或杂环基环是未被取代或取代的；n是0至6；

r³是h或c1-6烷基，其中c1-6烷基是未被取代的或被1-5个卤素取代；

m是键或nh；

x和y各自独立地是ch、c-r⁷或n；

z是ch或n，

r⁵是h、卤素、c1-6烷基或-o-c1-6烷基，其中c1-6烷基是未被取代的或被1-5个卤素取代；

r⁶是h或c1-6烷基，其中c1-6烷基是未被取代的或被1-5个卤素取代；

r⁷是c1-6烷基，其中c1-6烷基是未被取代的或被1-5个卤素取代；以及r⁴是未被取代的或取代的c1-6烷基、未被取代的或取代的c3-10环烷基、未被取代的或取代的c4-10环烯基、未被取代的或取代的4-至10-元杂环基、未被取代的或取代的苯基、未被取代的或取代的5-至10-元杂芳基、未被取代的或取代的-c1-6烷基-(4-至6-元杂环基)、未被取代的或取代的-c1-6烷基-(5-至6-元杂芳基)或未被取代的或取代的-c1-6烷基-苯基。

本发明进一步公开了式(i)化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

r¹是苯基或5-至10-元杂芳基，所述苯基或5-至10-元杂芳基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、c1-6烷基、cn、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、-c1-6烷基-o-c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基、-c1-6烷基-n-(c1-6烷基)2、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-oh、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-c3-10环烷基、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-nh-c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c(o)-c1-6烷基、-c1-6烷基-o-c(o)-c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c0-6烷基-(4-至6-元杂环基)或-c1-6烷基-nh-c0-6烷基-(5-至6-元杂芳基)，其中c1-6烷基、环烷基、杂环基和/或杂芳基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、c1-6烷基、nh2、羟基c1-6烷基或氨基c1-6烷基；j是-c(r²)(r⁸)(ch2)n

r²及r⁸各自独立地是h、c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、-c1-6烷基-o-c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基、-c1-6烷基-n-(c1-6烷基)2、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-oh、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-c3-10环烷基、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-nh-c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c(o)-c1-6烷基、-c1-6烷基-o-c(o)-c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c0-6烷基-(4-至6-元杂环基)、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-c1-6烷基、-c(o)-n-(c1-6烷基)2或-c1-6烷基-nh-c0-6烷基-(5-至6-元杂芳基)，其中c1-6烷基、环烷基、杂环基或杂芳基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、c1-6烷基、nh2、羟基c1-6烷基或氨基c1-6烷基；

或r²、r⁸以及与r²和r⁸相连接的碳原子一起形成3-至10-元环烷基环或4-至10-元杂环基环，其中环烷基或杂环基是未被取代的或被1-3个选自羟基、卤素或c1-6烷基的取代基取代；

n是0至6；

r³是h或c1-6烷基，其中c1-6烷基是未被取代的或被1-5个卤素取代；

m是键或nh；

x和y各自独立地是ch、c-r⁷或n；

r⁷是c1-6烷基，其中c1-6烷基是未被取代的或被1-5个卤素取代；

z是ch或n；

r⁵是h、卤素、c1-6烷基或oc1-6烷基，其中c1-6烷基是未被取代的或被1-5个卤素取代；

r⁶是h或c1-6烷基，其中c1-6烷基是未被取代的或被1-5个卤素取代；以及

r⁴是c1-6烷基、c3-10环烷基、c4-10环烯基、-c1-6烷基-苯基、-c1-6烷基-(5-至6-元杂芳基)、-c1-6烷基-(4-至6-元杂环基)、5-至10-元杂芳基、4-至10-元杂环基或苯基，其中烷基、环烷基、环烯基、苯基、杂芳基或杂环基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、cn、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-c1-6烷基、-c(o)-n-(c1-6烷基)2、-o-c1-6烷基-nh2、-o-c1-6烷基-nh-(c1-6烷基)、-o-c1-6烷基-n(c1-6烷基)2、4-至6-元杂环基、-c(o)-(4-至6-元杂环基)、-o-苯基、-o-c1-6烷基-(4-至6-元杂环基)、c1-6烷基、c2-6alknyl、羟基、c1-6烷氧基或羟基c1-6烷基，并且所述杂环基或杂芳基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、c1-6烷基、-c(o)-c1-6烷基或4-至6-元杂环基。

本发明进一步公开了式(i)化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

r¹是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代的苯基或噻吩基：卤素、c1-6烷基或羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基或cn，其中c1-6烷基是未被取代的或被1-3个卤素取代；

j是-ch(r²)-；

r²是h、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-oh、-c1-6烷基-nh-c0-6烷基-(4-至6-元杂环基)或-c1-6烷基-nh-c0-6烷基-(5-至6-元杂芳基)；

r³是h；

m是键；

x是ch；

y是ch或n；

z是n，

r⁵是h，卤素或c1-6烷基；

r⁶是h；以及

r⁴是未被取代的或被1-3个选自卤素或c1-6烷氧基的取代基取代的羟基c1-6烷基，

本发明进一步公开了一种化合物，其选自：

(s)-1-(2)-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-n-(2-羟基-1-苯乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(苯并呋喃-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-n-(2-羟基-1-苯乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(苯并呋喃-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(3-氯-2-(羟甲基)苄基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

(s)-n-(1-(3-氯-4-氟苯基)2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

1-(2-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)5-甲基嘧啶-4-基)-n-(2-羟基-1-苯乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-((s)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-((s)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-(((s)-四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-((s)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-(((r)-四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(二氢苯并吡喃-6-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-n-(2-羟基-1-苯乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((4-氟-3-吗啉基苯基)氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

(s)-n-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)1h-咪唑-4-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

(s)-n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

(r)-n-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

(s)-n-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

(s)-n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-氟-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(2-羟基-1-(噻吩-2-基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

(s)-n-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

(s)-n-(2-氨基-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

(s)-n-(2-(((1h-吡咯-2-基)甲基)氨基)-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

(s)-n-(3-氯-2-(羟甲基)苄基)-1-(5-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

(s)-n-(1-(3-氯苯基)-2-(甲基氨基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

(s)-n-(1-(3-氯苯基)-2-((2-羟乙基)氨基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；和

n-(3-氯-5-氟-2-(羟甲基)苄基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体。

本发明进一步公开了权利要求1的化合物的药学上可接受的盐，其选自：

(s)-n-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺苯磺酸盐；

(s)-n-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺苯磺酸盐；和

(s)-n-(2-氨基-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺苯磺酸盐。

本发明进一步涉及包含所述化合物的组合物及所述组合物在治疗可由抑制erk1/2治疗的病情的使用方法。

在一个实施例中，所述病情为癌症、白血病或淋巴瘤，癌症包括前列腺、头部、颈部、眼部、口腔、咽喉、食道、支气管、喉头、咽部、胸部、骨、肺部、结肠、直肠、胃部、膀胱、子宫、子宫颈、乳腺、卵巢、阴道、睾丸、皮肤、甲状腺、血液、淋巴结、肾、肝、肠、胰腺、脑、中枢神经系统、肾上腺、皮肤等的癌症。

具体实施方式

本发明提供了式(i)所示的erk1与erk2的新的抑制剂

或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：r¹是苯基或5-至10-元杂芳基，所述苯基或5-至10-元杂芳基是未被取代的或被1-3个选自下列取代基取代：卤素、c1-6烷基、cn、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、-c1-6烷基-o-c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基、-c1-6烷基-n-(c1-6烷基)2、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-oh、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-c3-10环烷基、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-nh-c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c(o)-c1-6烷基、-c1-6烷基-o-c(o)-c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c0-6烷基-(4-至6-元杂环基)或-c1-6烷基-nh-c0-6烷基-(5-至6-元杂芳基)，其中c1-6烷基、环烷基、杂环基和/或杂芳基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、c1-6烷基、nh2、羟基c1-6烷基或氨基c1-6烷基；

j是选自-c(r²)(r⁸)(ch2)n-的连接基团；

r²及r⁸各自独立地是h、c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、-c1-6烷基-o-c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基、-c1-6烷基-n-(c1-6烷基)2、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-oh、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-c3-10环烷基、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-nh-c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c(o)-c1-6烷基、-c1-6烷基-o-c(o)-c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c0-6烷基-(4-至6-元杂环基)、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-c1-6烷基、-c(o)-n-(c1-6烷基)2或-c1-6烷基-nh-c0-6烷基-(5-至6-元杂芳基)，其中c1-6烷基、环烷基、杂环基或杂芳基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、c1-6烷基、nh2、羟基c1-6烷基或氨基c1-6烷基；

或r²、r⁸以及与r²和r⁸相连接的碳原子一起形成3-至10-元环烷基环或4-至10-元杂环基环，其中所述环烷基环或杂环基环是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代的：羟基、卤素或c1-6烷基；

n是0至6；

r³是h或c1-6烷基，其中c1-6烷基是未被取代的或被1-5个卤素取代；

m是键或nh；

x和y各自独立地是ch、c-r⁷或n；

z是ch或n，

r⁵是h、卤素、c1-6烷基或oc1-6烷基，其中c1-6烷基是未被取代的或被1-5个卤素取代；

r⁶是h或c1-6烷基，其中c1-6烷基是未被取代的或被1-5个卤素取代；

r⁷是c1-6烷基，其中c1-6烷基是未被取代的或被1-5个卤素取代；以及r⁴是c1-6烷基、c3-10环烷基、c4-10环烯基、-c1-6烷基-苯基、-c1-6烷基-(5-至6-元杂芳基)、c1-6烷基-(4-至6-元杂环基)、4-至10-元杂环基、苯基或5-至10-元杂芳基，其中烷基、环烷基、环烯基、苯基、杂芳基或杂环基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、cn、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-c1-6烷基、-c(o)-n-(c1-6烷基)2、-o-c1-6烷基-nh2、-o-c1-6烷基-nh-(c1-6烷基)、-o-c1-6烷基-n(c1-6烷基)2、4-至6-元杂环基、-c(o)-(4-至6-元杂环基)、-o-苯基、-o-c1-6烷基-(4-至6-元杂环基)、c1-6烷基、c2-6alknyl、羟基、c1-6烷氧基或羟基c1-6烷基，并且所述杂环基或杂芳基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、c1-6烷基、-c(o)-c1-6烷基或4-至6-元杂环基。

在一个方面，本发明提供式(ii)所示的erk1与erk2的新的抑制剂

或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

r²是c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、-c1-6烷基-o-c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基、-c1-6烷基-n-(c1-6烷基)2、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-oh、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-c3-10环烷基、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-nh-c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c(o)-c1-6烷基、-c1-6烷基-o-c(o)-c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c0-6烷基-(4-至6-元杂环基)、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-c1-6烷基、-c(o)-n(c1-6烷基)2或-c1-6烷基-nh-c0-6烷基-(5-至6-元杂芳基)，其中c1-6烷基、环烷基、杂环基或杂芳基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、c1-6烷基、nh2、羟基c1-6烷基或氨基c1-6烷基；以及

r⁸是h或c1-6烷基；

或者，r²、r⁸以及与r²和r⁸相连接的碳原子一起形成3-至10-元环烷基环或4-至10-元杂环基环，其中环烷基或杂环基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：羟基、卤素或c1-6烷基；

r³是h或c1-6烷基，其中c1-6烷基是未被取代的或被1-5个卤素取代；

m是键或nh；

x和y各自独立地是ch、c-r⁷或n；

z是ch或n，

r⁵是h、卤素、c1-6烷基或o-c1-6烷基，其中c1-6烷基是未被取代的或被1-5个卤素取代；

r⁶是h或c1-6烷基，其中c1-6烷基是未被取代的或被1-5个卤素取代；

r⁷是c1-6烷基，其中c1-6烷基是未被取代的或被1-5个卤素取代；以及r⁴是c1-6烷基、c3-10环烷基、c4-10环烯基、-c1-6烷基-苯基、-c1-6烷基-(5-至6-元杂芳基)、c1-6烷基-(4-至6-元杂环基)、4-至10-元杂环基、苯基或5-至10-元杂芳基，其中烷基、环烷基、环烯基、苯基、杂芳基或杂环基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、cn、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-c1-6烷基、-c(o)-n-(c1-6烷基)2、-o-c1-6烷基-nh2、-o-c1-6烷基-nh-(c1-6烷基)、-o-c1-6烷基-n(c1-6烷基)2、4-至6-元杂环基、-c(o)-(4-至6-元杂环基)、-o-苯基、-o-c1-6烷基-(4-至6-元杂环基)、c1-6烷基、c2-6alknyl、羟基、c1-6烷氧基或羟基c1-6烷基，以及所述杂环基或杂芳基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、c1-6烷基、-c(o)-c1-6烷基或4-至6-元杂环基。

在一个实施例中，式(ii)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体，其中：

r¹是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代的苯基、吡啶基、噻吩基或噻唑基：卤素、c1-6烷基、cn、羟基c1-6烷基或氨基c1-6烷基，其中c1-6烷基是未被取代的或被1-3个选自卤素的取代基取代；

n是0至1；

r²是c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、-c1-6烷基-o-c1-6烷基，-c1-6烷基-nh-c1-6烷基，-c1-6烷基-n-(c1-6烷基)2、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-oh、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-c3-10环烷基、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-nh-c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c(o)-c1-6烷基、-c1-6烷基-o-c(o)-c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c0-6烷基-(4-至6-元杂环基)、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-c1-6烷基、-c(o)-n(c1-6烷基)2或-c1-6烷基-nh-c0-6烷基-(5-至6-元杂芳基)，其中c1-6烷基、环烷基、杂环基或杂芳基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、c1-6烷基、nh2、羟基c1-6烷基或氨基c1-6烷基；以及

r⁸是h或c1-6烷基；

或者，r²、r⁸以及与r²和r⁸相连接的碳原子一起形成3-至6-元环烷基环或4-至6-元杂环基环，其中环烷基或杂环基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：羟基、卤素或c1-6烷基；

r³是h或c1-6烷基，其中c1-6烷基是未被取代的或被1-3个卤素取代；

m是键或nh；

x和y各自独立地是ch、c-r⁷或n；

z是ch或n，

r⁵是h、卤素、c1-6烷基或o-c1-6烷基，其中c1-6烷基是未被取代的或被1-3个卤素取代；

r⁶是h或c1-6烷基，其中c1-6烷基是未被取代的或被1-3个卤素取代；

r⁷是c1-6烷基，其中c1-6烷基是未被取代的或被1-3个卤素取代的；以及

r⁴是c1-6烷基、c3-10环烷基、c4-10环烯基、-c1-6烷基-苯基、-c1-6烷基-(5至6-元杂芳基)、-c1-6烷基-(4至6-元杂环基)、4-或10-元杂环基、苯基或5-至10-元杂芳基，其中烷基、环烷基、环烯基、苯基、杂芳基或杂环基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、cn、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-c1-6烷基、-c(o)-n-(c1-6烷基)2、-o-c1-6烷基-nh2、-o-c1-6烷基-nh-(c1-6烷基)、-o-c1-6烷基-n(c1-6烷基)2、4-至6-元杂环基、-c(o)-(4-至6-元杂环基)、-o-苯基、-o-c1-6烷基-(4-至6-元杂环基)、c1-6烷基、c2-6alknyl、羟基、c1-6烷氧基或羟基c1-6烷基，以及所述杂环基或杂芳基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、c1-6烷基、-c(o)-c1-6烷基或4-至6-元杂环基。

在一个实施例中，r¹是未被取代或被取代的c6-12芳基或是未被取代的或被取代的5-至10-元杂芳基。在一个实施例中，r¹是苯基或含有1至2个选自o、n或s的环杂原子的5-至6-元杂芳基，其中苯基或杂芳基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基：卤素、c1-6烷基、cn、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、-c1-6烷基-o-c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基、-c1-6烷基-n-(c1-6烷基)2、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-oh、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-c3-10环烷基、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-nh-c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c(o)-c1-6烷基、-c1-6烷基-o-c(o)-c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c0-6烷基-(4-至6-元杂环基)或-c1-6烷基-nh-c0-6烷基-(5-至6-元杂芳基)，其中c1-6烷基、环烷基、杂环基、和/或杂芳基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、c1-6烷基、nh2、羟基c1-6烷基或氨基c1-6烷基。在一个实施例中，r¹是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代的苯基、吡啶基、噻吩基或噻唑基：卤素、c1-6烷基、cn、羟基c1-6烷基或氨基c1-6烷基，其中c1-6烷基是未被取代的或被1-3个选自卤素的取代基取代。在一个实施例中，r¹是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代的苯基、吡啶基、噻吩基或噻唑基：f、cl、c1-3烷基、cn、羟基c1-3烷基或氨基c1-3烷基，其中c1-3烷基是未被取代的或被1-3个选自f的取代基取代。在一个实施例中，r¹是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代的苯基、吡啶基、噻吩基或噻唑基：f、cl、ch3、-c(ch3)3、cf3、-ch2oh、-ch2ch2oh、ch2nh2、cn或-c(ch3)2oh。在一个实施例中，r¹是苯基，其是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：f、cl、ch3、-c(ch3)3、cf3、-ch2oh、-ch2ch2oh、ch2nh2、cn或-c(ch3)2oh。

在一个实施例中，n是0至6。在一个实施例中，n是0至2。在一个实施例中，n是0至1。在一个实施例中，n是0。

在一个实施例中，r²是c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、-c1-6烷基-o-c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基、-c1-6烷基-n-(c1-6烷基)2、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-oh、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-c3-10环烷基、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-nh-c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c(o)-c1-6烷基、-c1-6烷基-o-c(o)-c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c0-6烷基-(4-至6-元杂环基)、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-c1-6烷基、-c(o)-n(c1-6烷基)2或-c1-6烷基-nh-c0-6烷基-(5-至6-元杂芳基)，其中c1-6烷基、环烷基、杂环基或杂芳基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、c1-6烷基、nh2、羟基c1-6烷基或氨基c1-6烷基；以及r⁸是h或c1-6烷基。在一个实施例中，r²是c1-3烷基、羟基c1-3烷基、氨基c1-3烷基、-c1-3烷基-o-c1-3烷基、-c1-3烷基-nh-c1-3烷基、-c1-3烷基-n-(c1-3烷基)2、-c1-3烷基-nh-c1-3烷基-oh、-c1-3烷基-nh-c1-3烷基-c3-6环烷基、-c1-3烷基-nh-c1-3烷基-nh-c1-3烷基、-c1-3烷基-nh-c(o)-c1-3烷基、-c1-3烷基-o-c(o)-c1-3烷基、-c1-3烷基-nh-c0-3烷基-(4-至6-元杂环基)、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-c1-3烷基、-c(o)-n(c1-3烷基)2或-c1-3烷基-nh-c0-3烷基-(5-至6-元杂芳基)，其中c1-3烷基、环烷基、杂环基或杂芳基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、c1-3烷基、nh2、羟基c1-3烷基或氨基c1-3烷基；以及r⁸是h或c1-3烷基。在一个实施例中，r²是c1-3烷基、羟基c1-3烷基、氨基c1-3烷基、-c1-3烷基-nh-c1-3烷基、-c1-3烷基-nh-c1-3烷基-oh、-c1-3烷基-nh-c0-3烷基-(4-至6-元杂环基)或-c1-3烷基-nh-c0-3烷基-(5-至6-元杂芳基)；以及r⁸是h。在一个实施例中，r²是ch3、-ch2oh、-ch2nh2、-ch2och3、-ch2n(ch3)2、-ch2nh(ch3)、-ch2nhch2ch2oh、-ch2nhc(o)ch3、-ch2oc(o)ch(nh2)ch2ch(ch3)2、-c(o)nh2、-ch2nh-(四氢-2h-吡喃)或-ch2nhch2-(吡咯)；以及r⁸是h。在一个实施例中，r²是ch3、-ch2oh、-ch2nh2、-ch2nh(ch3)、-ch2nhch2ch2oh、-ch2nh-(四氢-2h-吡喃)或-ch2nhch2-(吡咯)；以及r⁸是h。在一个实施例中，r²是-ch2oh或-ch2nh2；以及r⁸是h。

在另一个实施例中，r²、r⁸以及与r²和r⁸相连接的碳原子一起形成3-至6-元环烷基环或4-至6-元杂环基环，其中环烷基或杂环基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：羟基、卤素或c1-6烷基。在一个实施例中，r²、r⁸以及与r²和r⁸相连接的碳原子一起形成3-至6-元环烷基，其是未被取代的或被1-3个选自羟基的取代基取代。在一个实施例中，r²、r⁸以及与r²和r⁸相连接的碳原子一起形成环丁基，其是未被取代的或被羟基取代。

在一个实施例中，r³是h或c1-6烷基，其中c1-6烷基是未被取代的或被1-5个卤素取代。在一个实施例中，r³是h或c1-3烷基，其中c1-6烷基是未被取代的或被1-3个卤素取代。在一个实施例中，r³是h或ch3。

在一个实施例中，m是键或nh。在一个实施例中，m是键。

在一个实施例中，x和y各自独立地是ch、c-r⁷或n。在一个实施例中，x是ch、c-ch3或n。在一个实施例中，x是ch。在一个实施例中，y是ch、c-ch3或n。在一个实施例中，y是n。

在一个实施例中，r⁷是c1-6烷基，其中c1-6烷基是未被取代的或被1-5个卤素取代。在一个实施例中，r⁷是c1-6烷基。在一个实施例中，r⁷是ch3。

在一个实施例中，z是ch或n。在一个实施例中，z是n。

在一个实施例中，r⁵是h、卤素、c1-6烷基或o-c1-6烷基，其中c1-6烷基是未被取代的或被1-5个卤素取代。在一个实施例中，r⁵是h、cl、f、c1-3烷基或-o-c1-3烷基，其中c1-3烷基是未被取代的或被1-3个卤素取代。在一个实施例中，r⁵是h、cl、f、ch3或-och3。

在一个实施例中，r⁶是h或c1-6烷基，其中c1-6烷基是未被取代的或被1-5个卤素取代。在一个实施例中，r⁶是h或ch3。在一个实施例中，r⁶是h。

在一个实施例中，r⁴是c1-6烷基、c3-10环烷基、c4-10环烯基、-c1-6烷基-苯基、-c1-6烷基-(5至6-元杂芳基)、-c1-6烷基-(4至6-元杂环基)、4-或10-元杂环基、苯基或5-至10-元杂芳基，其中烷基、环烷基、环烯基、苯基、杂芳基或杂环基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、cn、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-c1-6烷基、-c(o)-n-(c1-6烷基)2、-o-c1-6烷基-nh2、-o-c1-6烷基-nh-(c1-6烷基)、-o-c1-6烷基-n(c1-6烷基)2、4-至6-元杂环基、-c(o)-(4-至6-元杂环基)、-o-苯基、-o-c1-6烷基-(4-至6-元杂环基)、c1-6烷基、c2-6alknyl、羟基、c1-6烷氧基或羟基c1-6烷基，以及所述杂环基或杂芳基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、c1-6烷基、-c(o)-c1-6烷基或4-至6-元杂环基。

在一个实施例中，r⁴是

其中每个l是独立地选自卤素、cn、c2-6alknyl、c1-6烷氧基、-c(o)nhc1-6烷基、-c(o)nh(c1-6烷基)2、-o-c1-6烷基-nhc1-6烷基或-o-c1-6烷基-n(c1-6烷基)2，以及x是0、1、2或3。

在一个实施例中，r⁴是c1-6烷基，其是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：羟基或c1-6烷氧基。在一个实施例中，r⁴是

在一个实施例中，r⁴是c3-10环烷基或c4-10环烯基，所述c3-10环烷基或c4-10环烯基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：羟基、卤素或羟基c1-6烷基。在一个实施例中，r⁴是c3-6环烷基或c4-6环烯基，所述c3-6环烷基或c4-6环烯基是未被取代的或被1-3个选自羟基、f、cl或羟基c1-3烷基的取代基取代。在一个实施例中，r⁴是

在一个实施例中，r⁴是含有1-2个选自o、n、s、s(＝o)、s(＝o)2或c(＝o)的环杂原子或杂基团的4-至10-元单环或双环杂环基，所述4-至10-元单环或双环杂环基是未被取代的或被1-2个选自c1-6烷基的取代基取代。在一个实施例中，r⁴是含有1-2个选自o、n或s(＝o)2的环杂原子或杂基团的4-至6-元单环杂环基，所述4-至6-元单环杂环基是未被取代的或被选自c1-3烷基的取代基取代。在一个实施例中，r⁴是

在一个实施例中，r⁴是苯基，其是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、cn、c2-6alknyl、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-c1-6烷基、-c(o)-n-(c1-6烷基)2、-o-c1-6烷基-nh2、-o-c1-6烷基-nh-(c1-6烷基)、-o-c1-6烷基-n(c1-6烷基)2、4-至6-元杂环基、-c(o)-(4-至6-元杂环基)、-o-苯基、-o-c1-6烷基-(4-至6-元杂环基)、c1-6烷基、羟基、c1-6烷氧基或羟基c1-6烷基，以及所述杂环基或杂芳基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、c1-6烷基、-c(o)-c1-6烷基或4-至6-元杂环基。在一个实施例中，r⁴是

其中每个l是独立地选自卤素、cn、c2-6alknyl、c1-6烷氧基、c(o)nhc1-6烷基或c(o)nh(c1-6烷基)2,以及n是0、1、2或3。在一个实施例中，每个l是独立地选自f、cl、cn、c1-3烷氧基、-c(o)n(ch3)2，以及x是0、1、2或3。

在一个实施例中，r⁴是含有1-2个选自n、o、c(＝o)或s环杂原子或杂基团的5-或10-元单环或双环杂芳基，所述5-或10-元单环或双环杂芳基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、c1-6烷基或c4-6环烯基。在一个实施例中，r⁴是含有1-2个选自n或o的杂原子的5-或6-元单环杂芳基，所述5-或6-元单环杂芳基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素或ch3。在一个实施例中，r⁴是

在一个实施例中，r⁴是-c1-6烷基-(5-至6-元杂芳基)，其是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素或c1-6烷基。在一个实施例中，r⁴是

在一个实施例中，r⁴是-c1-6烷基-苯基，其是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素或c1-6烷基。在一个实施例中，r⁴是-ch2-苯基，其是未被取代的或被ch3取代。在一个实施例中，r⁴是

在一个实施例中，r⁴是-c1-6烷基-(4-至6-元杂环基)，其是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素或c1-6烷基。在一个实施例中，r⁴是

在一个实施例中，r⁴是

在一个实施例中，式(ii)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

r¹是苯基、吡啶基、噻吩基或噻唑基，所述苯基、吡啶基、噻吩基或噻唑基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、c1-6烷基、cn、羟基c1-6烷基或氨基c1-6烷基，其中c1-6烷基是未被取代的或被1-3个选自卤素的取代基取代；

n是0；

r²是c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c0-6烷基-(4-至6-元杂环基)、-c(o)-nh2、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-oh、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-c3-10环烷基、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-nh-c1-6烷基、-c(o)-nh-c1-6烷基、-c(o)-n(c1-6烷基)2或-c1-6烷基-nh-c0-6烷基-(5-至6-元杂芳基)，其中c1-6烷基、环烷基、杂环基或杂芳基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、c1-6烷基、nh2、羟基c1-6烷基或氨基c1-6烷基；以及

r⁸是h；

r³是h；

m是键；

x是ch；

y是ch或n；

z是n；

r⁵是h、卤素或c1-6烷基；

r⁶是h；以及

r⁴是未被取代的或被1-3个选自卤素或c1-6烷氧基的取代基取代的

在一个实施例中，式(ii)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

r¹是苯基或噻吩基，所述苯基或噻吩基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、c1-6烷基、cn、羟基c1-6烷基或氨基c1-6烷基，其中c1-6烷基是未被取代的或被1-3个选自卤素的取代基取代；

n是0；

r⁸是h；

r³是h；

m是键；

x是ch；

y是ch或n；

z是n；

r⁵为h、卤素或c1-6烷基

r⁶是h；以及

r⁴是未被取代的或被1-3个选自卤素或c1-6烷氧基的取代基取代的

在一个实施例中，式(ii)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

r¹是苯基，其是未被取代的或被1-3个选自f或cl的取代基取代；

n是0；

r²是ch2oh、ch2nh2、-ch2nh(ch3)、-ch2nhch2ch2oh、-c(o)nh2、-ch2nh-(四氢-2h-吡喃)或-ch2nh-ch2-(1h-吡咯)；以及

r⁸是h；

r³是h；

m是键；

x是ch；

y是n；

z是n；

r⁵是ch3；

r⁶是h；以及

r⁴是

在一个方面，本发明提供式(iii)所示的erk1与erk2的新的抑制剂

或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：r¹是苯基或5-至10-元杂芳基，其中苯基或杂芳基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、c1-6烷基、cn、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、-c1-6烷基-o-c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基、-c1-6烷基-n-(c1-6烷基)2、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-oh、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-c3-10环烷基、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-nh-c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c(o)-c1-6烷基、-c1-6烷基-o-c(o)-c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c0-6烷基-(4至6-元杂环基)、-c1-6烷基-nh-c0-6烷基-(5至6-元杂芳基)、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-c1-6烷基或-c(o)-n(c1-6烷基)2，其中c1-6烷基、环烷基、杂环基和/或杂芳基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、c1-6烷基、羟基c1-6烷基或氨基c1-6烷基；

n是0至6；

r³是h或c1-6烷基，其中c1-6烷基是未被取代的或被1-5个卤素取代；

m是键或nh；

x和y各自独立地是ch、c-r⁷或n；

z是ch或n，

r⁵是h、卤素、c1-6烷基或o-c1-6烷基，其中c1-6烷基是未被取代的或被1-5个卤素取代；

r⁶是h或c1-6烷基，其中c1-6烷基是未被取代的或被1-5个卤素取代；

r⁷是c1-6烷基，其中c1-6烷基是未被取代的或被1-5个卤素取代；以及r⁴是c1-6烷基、c3-10环烷基、c4-10环烯基、-c1-6烷基-苯基、-c1-6烷基-(5至6-元杂芳基)、-c1-6烷基-(4-至6-元杂环基)、4-至10-元杂环基、苯基或5-至10-元杂芳基，其中烷基、环烷基、环烯基、苯基、杂芳基或杂环基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、cn、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-c1-6烷基、-c(o)-n-(c1-6烷基)2、-o-c1-6烷基-nh2、-o-c1-6烷基-nh-(c1-6烷基)、-o-c1-6烷基-n-(c1-6烷基)2、4-to6-元杂环基、-c(o)-(4至6-元杂环基)、-o-苯基、-o-c1-6烷基-(4-至6-元杂环基)、c1-6烷基、c2-6alknyl、羟基、c1-6烷氧基或羟基c1-6烷基，以及所述杂环基或杂芳基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、c1-6烷基、c-(o)-c1-6烷基或4-至6-元杂环基。

在一个实施例中，式(iii)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

n是1至2；

r³是h或c1-6烷基，其中c1-6烷基是未被取代的或被1-3个卤素取代；

m是键或nh；

x和y各自独立地是ch、c-r⁷或n；

z是ch或n，

r⁵是h、卤素、c1-6烷基或o-c1-6烷基，其中c1-6烷基是未被取代的或被1-3个卤素取代；

r⁶是h或c1-6烷基，其中c1-6烷基是未被取代的或被1-3个卤素取代；

r⁷是c1-6烷基，其中c1-6烷基是未被取代的或被1-3个卤素取代；以及r⁴是c1-6烷基、c3-10环烷基、c4-10环烯基、-c1-6烷基-苯基、-c1-6烷基-(5至6-元杂芳基)、-c1-6烷基-(4至6-元杂环基)、4-或10-元杂环基、苯基或5-至10-元杂芳基，其中烷基、环烷基、环烯基、苯基、杂芳基或杂环基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、cn、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-c1-6烷基、-c(o)-n-(c1-6烷基)2、-o-c1-6烷基-nh2、-o-c1-6烷基-nh-(c1-6烷基)、-o-c1-6烷基-n(c1-6烷基)2、4-至6-元杂环基、-c(o)-(4-至6-元杂环基)、-o-苯基、-o-c1-6烷基-(4-至6-元杂环基)、c1-6烷基、c2-6alknyl、羟基、c1-6烷氧基或羟基c1-6烷基，以及所述杂环基或杂芳基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、c1-6烷基、-c(o)-c1-6烷基或4-至6-元杂环基。

在一个实施例中，r¹是未被取代的或取代的c6-12芳基或是未被取代的或取代的5-至10-元杂芳基。在一个实施例中，r¹是苯基或含有1-2个选自o、n或s的环杂原子的5-至6-元杂芳基，其中苯基或杂芳基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、c1-6烷基、cn、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、-c1-6烷基-o-c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基、-c1-6烷基-n-(c1-6烷基)2、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-oh、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-c3-10环烷基、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-nh-c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c(o)-c1-6烷基、-c1-6烷基-o-c(o)-c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c0-6烷基-(4-至6-元杂环基)、-c1-6烷基-nh-c0-6烷基-(5-至6-元杂芳基)、c(o)-nh2、-c(o)-nh-c1-6烷基或-c(o)-n(c1-6烷基)2，其中c1-6烷基、环烷基、杂环基和/或杂芳基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、c1-6烷基、nh2、羟基c1-6烷基或氨基c1-6烷基。在一个实施例中，r¹是苯基、吡啶基、噻吩基或噻唑基，所述苯基、吡啶基、噻吩基或噻唑基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、c1-6烷基、cn、羟基c1-6烷基或氨基c1-6烷基，其中c1-6烷基是未被取代的或被1-3个选自卤素的取代基取代。在一个实施例中，r¹是苯基、吡啶基、噻吩基或噻唑基，所述苯基、吡啶基、噻吩基或噻唑基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：f、cl、c1-3烷基、cn、羟基c1-3烷基或氨基c1-3烷基，其中c1-3烷基是未被取代的或被1-3个选自f的取代基取代。在一个实施例中，r¹是苯基、吡啶基、噻吩基或噻唑基，所述苯基、吡啶基、噻吩基或噻唑基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：f、cl、ch3、-c(ch3)3、cf3、-ch2oh、-ch2ch2oh、ch2nh2、cn或-c(ch3)2oh。在一个实施例中，r¹是苯基，其是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：f、cl、ch3、-c(ch3)3、cf3、-ch2oh、-ch2ch2oh、ch2nh2、cn或-c(ch3)2oh。

在一个实施例中，n是0至6。在一个实施例中，n是0至2。在一个实施例中，n是0至1。

在一个实施例中，m是键或nh。在一个实施例中，m是键。

在一个实施例中，r⁷是c1-6烷基，其中c1-6烷基是未被取代的或被1-5个卤素取代。在一个实施例中，r⁷是c1-6烷基。在一个实施例中，r⁷是ch3。

在一个实施例中，z是ch或n。在一个实施例中，z是n。

在一个实施例中，r⁵是h、卤素、c1-6烷基或o-c1-6烷基，其中c1-6烷基是未被取代的或被1-5个卤素取代。在一个实施例中，r⁵是h、cl、f、c1-3烷基或-o-c1-3烷基，其中c1-3烷基是未被取代的或被1-3个卤素取代。在一个实施例中，r⁵是h、cl、f、ch3或–och3。

在一个实施例中，r⁶是h或c1-6烷基，其中c1-6烷基是未被取代的或被1-5个卤素取代。在一个实施例中，r⁶是h或ch3。在一个实施例中，r⁶是h。

在一个实施例中，r⁴是c1-6烷基、c3-10环烷基、c4-10环烯基、-c1-6烷基-苯基、-c1-6烷基-(5至6-元杂芳基)、-c1-6烷基-(4至6-元杂环基)、4-或10-元杂环基、苯基或5-至10-元杂芳基，其中烷基、环烷基、环烯基、苯基、杂芳基或杂环基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、cn、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-c1-6烷基、-c(o)-n-(c1-6烷基)2、-o-c1-6烷基-nh2、-o-c1-6烷基-nh-(c1-6烷基)、-o-c1-6烷基-n(c1-6烷基)2、4-至6-元杂环基、-c(o)-(4-至6-元杂环基)、-o-苯基、-o-c1-6烷基-(4-至6-元杂环基)、c1-6烷基、c2-6alknyl、羟基、c1-6烷氧基或羟基c1-6烷基，并且所述杂环基或杂芳基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、c1-6烷基、-c(o)-c1-6烷基或4-至6-元杂环基。

在一个实施例中，r⁴是

在一个实施例中，r⁴是c1-6烷基，其是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：羟基或c1-6烷氧基。在一个实施例中，r⁴是

在一个实施例中，r⁴是c3-10环烷基或c4-10环烯基，所述c3-10环烷基或c4-10环烯基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：羟基、卤素或羟基c1-6烷基。在一个实施例中，r⁴是c3-6环烷基或c4-6环烯基，所述c3-6环烷基或c4-6环烯基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：羟基、f、cl或羟基c1-3烷基。在一个实施例中，r⁴是

在一个实施例中，r⁴是含有1-2个选自o、n、s、s(＝o)、s(＝o)2或c(＝o)的环杂原子或杂基团的4-至10元杂环基，所述4-至10元杂环基是未被取代的或被1-2个选自c1-6烷基的取代基取代。在一个实施例中，r⁴是含有1-2个选自o、n或s(o)2的环杂原子或杂基团的4-至6-元单环杂环基，所述4-至6-元单环杂环基是未被取代的或被1-2个选自c1-3烷基的取代基取代。在一个实施例中，r⁴是

在一个实施例中，r⁴是苯基，其是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、c2-6alknyl、cn、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-c1-6烷基、-c(o)-n-(c1-6烷基)2、-o-c1-6烷基-nh2、-o-c1-6烷基-nh-(c1-6烷基)、-o-c1-6烷基-n(c1-6烷基)2、4-至6-元杂环基、-c(o)-(4-至6-元杂环基)、-o-苯基、-o-c1-6烷基-(4-至6-元杂环基)、c1-6烷基、羟基、c1-6烷氧基或羟基c1-6烷基，并且所述杂环基或杂芳基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、c1-6烷基、-c(o)-c1-6烷基或4-至6-元杂环基。在一个实施例中，r⁴是

其中每个l是独立地选自卤素、cn、c2-6alknyl、c1-6烷氧基、c(o)nhc1-6烷基或c(o)nh(c1-6烷基)2，以及n是0、1、2或3。在一个实施例中，每个l是独立地选自f、cl、cn、c1-3烷氧基、-c(o)n(ch3)2，以及x是0、1、2或3。

在一个实施例中，r⁴是含有1-2个选自o、n、s、s(＝o)、s(＝o)2或c(＝o)的环杂原子或杂基团的5-或10-元单环或双环杂芳基，所述5-或10-元单环或双环杂芳基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、c1-6烷基或c4-6环烯基。在一个实施例中，r⁴是含有1-2个选自n或o的环杂原子的5-或6-元单环杂芳基，所述5-或6-元单环杂芳基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素或ch3。

在一个实施例中，r⁴是

在一个实施例中，r⁴是未被取代的或被1-3个选自卤素或c1-6烷基的取代基取代的-c1-6烷基-(5-至6-元杂芳基)。在一个实施例中，r⁴是

在一个实施例中，r⁴是未被取代的或被1-3个选自卤素或c1-6烷基的取代基取代的-c1-6烷基-苯基。在一个实施例中，r⁴是未被取代的或被ch3取代的-ch2-苯基。在一个实施例中，r⁴是

在一个实施例中，r⁴是未被取代的或被1-3个选自卤素或c1-6烷基的取代基取代的-c1-6烷基-(4-至6-元杂环基)。在一个实施例中，r⁴是

在一个实施例中，r⁴是

在一个实施例中，式(iii)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

n是1；

r³是h；

m是键；

x是ch；

y是n；

z是n，

r⁵是h、卤素或c1-6烷基；

r⁶是h；以及

r⁴是未被取代的或被1-3个选自卤素或c1-6烷氧基的取代基取代的

在一个实施例中，式(iii)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

r¹是苯基，其是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、c1-6烷基、cn、羟基c1-6烷基或氨基c1-6烷基，其中c1-6烷基是未被取代的或被1-3个选自卤素的取代基取代；

n是1；

r³是h；

m是键；

x是ch；

y是n；

z是n,

r⁵是ch3；

r⁶是h；以及

r⁴是未被取代的或被1-3个选自卤素或c1-6烷氧基的取代基取代的

在一个实施例中，式(iii)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

r¹是苯基，其是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、ch2oh或ch2nh2；

n是1；

r³是h；

m是键；

x是ch；

y是n；

z是n,

r⁵是ch3；

r⁶是h；以及

r⁴是未被取代的或被1-3个选自卤素或c1-6烷氧基的取代基取代的

在一个实施例中，式(iii)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

r¹是苯基，其被1-3个选自下列的取代基取代：f、cl、ch2oh或ch2nh2，并且至少一个邻位是被取代的；

n是1；

r³是h；

m是键；

x是ch；

y是n；

z是n,

r⁵是ch3；

r⁶是h；以及

r⁴是

在一个实施例中，式(iii)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

r¹是苯基，其被1-3个选自下列的取代基取代：f、cl、ch2oh或ch2nh2，并且至少一个邻位被ch2oh或ch2nh2取代；

n是1；

r³是h；

m是键；

x是ch；

y是n；

z是n,

r⁵是ch3；

r⁶是h；以及

r⁴是

在一个实施例中，所述化合物选自：

(s)-1-(2)-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-n-(2-羟基-1-苯乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(苯并呋喃-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-n-(2-羟基-1-苯乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(苯并呋喃-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(3-氯-2-(羟甲基)苄基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

(s)-n-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

1-(2-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)5-甲基嘧啶-4-基)-n-(2-羟基-1-苯乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二英-6-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-((s)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-((s)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-(((s)-四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-((s)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-(((r)-四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(二氢苯并吡喃-6-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-n-(2-羟基-1-苯乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((4-氟-3-吗啉基苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)-氨基)嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((4-吗啉基苯基)-氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

(s)-n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

(r)-n-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

(s)-n-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

(s)-n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-氟-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(2-羟基-1-(噻吩-2-基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

(s)-n-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

(s)-n-(2-氨基-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

(s)-n-(2-(((1h-吡咯-2-基)甲基)氨基)-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

(s)-n-(3-氯-2-(羟甲基)苄基)-1-(5-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

(s)-n-(1-(3-氯苯基)-2-(甲基氨基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

(s)-n-(1-(3-氯苯基)-2-((2-羟乙基)氨基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-(3-氯-5-氟-2-(羟甲基)苄基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体。

式(i-iii)化合物仅限于化学上可行且稳定的化合物。因此，仅当能够形成稳定且化学上可行的化合物时，上述的化合物的取代或变形形式的组合才会被允许。稳定化合物或化学上可行化合物在40℃或以下、不潮湿或其他化学反应条件的情况下能存放至少一周，其化学结构不发生实质改变。

以实际可行的角度看，除非另行说明或与上下文不符，式(i-iii)化合物与其各个种类，单独或组合的，也为其盐、前药、溶剂化物、水合物、消旋体、对映体、非对映体、代谢物及混合物。

典型地“药学上可接受的盐”包括但不限于水溶性或非水溶性盐。在一个实施例中，所述盐是碱的盐。所述盐可以为选自如下列的碱的盐：如钠、锂或钾盐碱等碱金属盐碱以及有机碱，所述有机碱如铵，单-、双-及三甲基铵，单-、双-及三乙基铵，单-、双-及三丙基铵，乙基二甲基铵，苄基二甲基铵，环己基铵，苄基铵，二苄基铵，哌啶鎓、吗啉鎓、吡咯烷鎓、哌嗪鎓、1-甲基哌啶鎓、4-乙基吗啉鎓、1-异丙基吡咯烷鎓、1,4-二甲基哌嗪鎓、1-n-丁基哌啶鎓、2-甲基哌啶鎓、1-乙基-2-甲基哌啶鎓，单-、双-及三乙醇铵，乙基二乙醇铵，n-丁基单乙醇铵，三(羟基甲基)甲基铵，苯基单乙醇铵碱等。在另一实施例中，所述盐是酸的盐。所述盐可以为选自如下列的酸的盐：乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、邻苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲基磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、三氟醚乙酸、樟脑磺酸等。可选择的，本发明的化合物可以包含药学上可接受的盐以及本发明化合物的游离碱形式。

通过使用本领域技术人员已知的各种方法，式(i-iii)化合物的前药可用于调节药物代谢动力学特性。例如jarkkorautio等的naturereviewsdrugdiscovery，7:255-270(2008)，其通过引用包含于本申请中。在药物包含胺基的情况下，如当r²是ch2nh2，多种前药方法已被a.l.simplício在molecules，13:519-547(2008)评论过，其通过引用包含于本申请。更具体的，(烷氧基羰基氧基)烷基氨基甲酸酯、(酰氧基)烷基氨基甲酸酯，以及(氧代二氧杂环烯基)烷基氨基甲酸酯作为一种胺类的有效前药方案被zhongli在bioorg.med.chem.lett.,7:2909-2912(1997)；j.alexander在j.med.chem.34:78-81(1991)；j.alexander在j.med.chem.,31:318-322(1988)以及j.alexander在j.med.chem.,39:480-486(1996)上报导，所有上述文献通过引用包含于本申请。在一个实施例中，所述前药是式(i-iii)的酰胺。在一个实施例中，当r²是ch2nh2，所述酰胺是c(o)(c1-6烷基)，其中c1-6烷基可被选择性的取代。在另一个实施例中，所述前药是式(i-iii)的酯化物。在一个实施例中，当r²是ch2oh，所述酯化物是c(o)(c1-6烷基)，其中c1-6烷基可被选择性的取代。

在另一个实施例中，本发明化合物可为溶剂化物。此处使用的“溶剂化物”并不显著改变所述化合物的生理活性或毒性，并据此可用作本发明非溶剂化合物的药理学等价物。此处所用的“溶剂化物”一词为本发明化合物与溶剂分子的组合、物理结合和/或溶解。所述物理结合涉及不同程度的离子键或共价键结合，包括氢键结合。在特定实例中，例如当一个或多个溶剂分子合并入晶体的晶格时，所述溶剂化物可为独立的。因此，“溶剂化物”包含液相与独立的溶剂化物。水合物为一种特殊形式的溶剂化物，其包括以特定比例结合成结晶水的水。

本申请所述化合物可包含非对称中心，因此可作为对映体存在。本发明所述化合物具有两个或多个非对称中心时，可作为非对映体存在。手性中心上的键在本发明分子式中描绘为直线时，可理解为(r)和(s)构型均包含在内，因此对映体及其混合物也包含在内。除非具体的立体化学特别说明，本发明包括所有此类可能的立体异构体。通过分解消旋体或以具有光学活性的原材料合成等方法制备大体上纯的立体异构体在本领域内众所周知。在一个实施例中，式(i-iii)化合物为大体上纯的立体异构体。“大体上纯的立体异构体”指相对于结构相同的其他立体异构体，纯度至少为95％的立体异构体。

以下定义的使用与本文所述化合物相关。通常，存在于特定基团的碳原子数量表示为“cx-y”，其中，x与y分别为下限与上限。本文定义所用的碳原子数指碳主链及碳支链，但不包括例如烷氧基取代基团等取代基中的碳原子。除非另行说明，本文未明确定义的取代基的命名通过自左至右命名官能团的末端部分，随后是朝向连接点的相连的官能团。如本文所用，“选择性的取代”指在不超出如碳原子、氮原子等特定原子的正常价态的情况下，所述原子上的至少一个氢原子由其他取代基进行选择性的取代，并生成一种稳定化合物。当一个原子或基团上存在不止一个取代基时，所选择的取代基各自独立(即相同或不同)。

"烷基"指的是烃链，其可以是直链的或分支的烷基。在一个实施例中，“c1-7烷基”指的是含有1至7(包括)个碳原子的烷基。在另一个实施例中，“c1-6烷基”指的是含有1至6(包括)个碳原子的烷基。在又一个实施例中，“c1-4烷基”指的是含有1至4(包括)个碳原子的烷基。烷基是烃链的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基和庚基以及他们所有的可预期的同分异构体。

“被取代的烷基”指的是如上文定义的烷基被基团所取代，所述基团包括但不限于一个或更多个f、一个或两个cl、一个或两个oh、一个氨基、一个(c1-6烷基)氨基(如c1-6烷基-nh-)、一个(二-c1-6烷基)氨基(如(烷基)2n-)、一个或两个c1-6烷氧基、一个-nh-c(o)-c1-6烷基、一个-c(o)-nh2基团、一个-c(o)-nh-(c1-6烷基)基团、一个-c(o)-n-(c1-6烷基)2基团或一个氰基基团或上述取代基的任意组合。“被取代”指的是一个或多个所述烷基的氢原子被上面所列取代基替换。

“羟基烷基”指的是-(烷基)oh，其中所述烷基被可选择的取代，并且如上文定义。所述羟基烷基的oh基团可连至任何碳原子，例如烃基烷基链的任意一个内部碳原子或端部碳原子。羟基烷基的例子包括但不限于-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch(oh)ch3、-ch2ch2ch2oh、-ch2ch(oh)ch3、-ch(oh)ch2ch3、-c(oh)(ch3)2、-(2-羟基)-环戊基、(3-羟基)-环丁基等。

“c3-10环烷基”指的是饱和的环烷基基团，其可能是包括3至10个碳原子的单环的、双环的、多环的或稠环/桥环的结构。典型地，环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。典型的桥环烷基包括但不限于金刚烷基、正金刚烷基、双环[1.1.0]丁基、正冰片基(双环[2.2.1]庚基)等。c3-10环烷基可以是未被取代的或被一个或多个包括但不限于羟基、卤素或c1-6烷基的取代基取代。

“c4-10环烯基”指的是不饱和的或部分饱和的非芳香性的烷基，其可能是包括4至10个碳原子的单环的、双环的、多环的或稠环/桥环的结构。典型地，环烷基包括但不限于环丁烯、环戊烯、环己烯、环己-1,4-二烯等。“c2-6烯基”指的是包括至少一个双键的含有2至6个碳原子的直链单价烃基或支链单价烃基。典型地，环烯基包括但不限于乙烯基、丙烯基等。

“c2-6炔基”指的是包括至少一个三键的含有2至6个碳原子的直链状单价烃基或支链单价烃基。典型地，环烷基包括但不限于乙炔基、丙炔基等。

“烷氧基”指的是(烷基)o，其中所述烷基被可选择的取代并且如上文定义。例如烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基及丁氧基。所述烷氧基中的烷基如上定义的那样可以是未被取代的或被取代。

“芳基”指的是包含碳原子的单环的、双环的或多环的芳香烃基。在一个实施例中，芳基包含6-12个碳原子。在一个实施例中，所述芳基是苯基。在一个实施例中，所述芳基是芳香性的或部分芳香性的双环基团。在另一实施例中，所述芳基是萘基(如α-萘基或β-萘基)、1,2,3,4-四氢萘基或二氢茚基。芳基可以是未被取代的或被一个或多个包括但不限于下述的基团取代：卤素、c1-6烷基、c2-6alknyl、cn、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、-c1-6烷基-o-c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基、c1-6烷基-n-(c1-6烷基)2、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-oh、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-c3-10环烷基、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-nh-c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c(o)-c1-6烷基、-c1-6烷基-o-c(o)-c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c0-6烷基-(4-至6-元杂环基)或-c1-6烷基-nh-c0-6烷基-(5-至6-元杂芳基)，其中c1-6烷基、环烷基、杂环基和/或杂芳基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、c1-6烷基、羟基c1-6烷基或氨基c1-6烷基。在一个实施例中，芳基可以是被一个或多个包括但不限于下列的基团取代：卤素、cn、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-c1-6烷基、-c(o)-n-(c1-6烷基)2、-o-c1-6烷基-nh2、-o-c1-6烷基-nh-(c1-6烷基)、-o-c1-6烷基-n(c1-6烷基)2、4-至6-元杂环基、-c(o)-(4-至6-元杂环基)、-o-苯基、-o-c1-6烷基-(4-至6-元杂环基)、c1-6烷基、c2-6alknyl、羟基、c1-6烷氧基或羟基c1-6烷基，其中杂环基或杂芳基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、c1-6烷基、c(o)-c1-6烷基或4-至6-元杂环基。

“被取代的苯基”指的是被一个或多个包括但不限于下列的基团取代的苯基：卤素、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、cn、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、-c1-6烷基-o-c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基、c1-6烷基-n-(c1-6烷基)2、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-oh、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-c3-10环烷基、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-nh-c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c(o)-c1-6烷基、-c1-6烷基-o-c(o)-c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c0-6烷基-(4-至6-元杂环基)或-c1-6烷基-nh-c0-6烷基-(5-至6-元杂芳基)，其中c1-6烷基、环烷基、杂环基和/或杂芳基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、c1-6烷基、羟基c1-6烷基或氨基c1-6烷基。在一个实施例中，苯基可以被一个或多个包括但不限于下列的基团取代：卤素、cn、c2-6alknyl、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-c1-6烷基、-c(o)-n-(c1-6烷基)2、-o-c1-6烷基-nh2、-o-c1-6烷基-nh-(c1-6烷基)、-o-c1-6烷基-n(c1-6烷基)2、4-至6-元杂环基、-c(o)-(4-至6-元杂环基)、-o-苯基、-o-c1-6烷基-(4-至6-元杂环基)、c1-6烷基、羟基、c1-6烷氧基或羟基c1-6烷基，其中杂环基或杂芳基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、c1-6烷基、c(o)-c1-6烷基或4-至6-元杂环基。

“卤素”指的是f、cl、br或i。

"杂芳基"指的是单环的、双环的或多环的芳香性的或部分芳香性的环体系，所述环体系含有1-3个选自o、n、s、s(＝o)、s(＝o)2或c(＝o)的杂原子或杂基团。“部分芳香性的”指的是多环的稠合环基团中至少有一个但不是所有的环是芳香性的，如苯并二茂基团。在一个实施例中，杂芳基是5-至10-元环体系。在另一个实施例中，杂芳基是5-至6-元环体系。典型的杂芳基环基团包括但不限于，呋喃基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、硫代苯基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噻嗪基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、咪唑并噻唑基、噁二唑基、吲哚啶基、吲哚啉基、吲唑基、苯并二氢吡喃基、氧吲哚啉基、吲哚基、氧吲哚基、喹啉基、3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]异噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、1h-苯并[d][1,2,3]三唑基、2h-吲唑基、1h-吲唑基、喹喔啉-2-基、1h-苯并[d]咪唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、二氢苯并[b][1,4]二氧杂环戊烯基、(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基、5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8h)-基、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基、5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶基等。

"取代的杂芳基"指的是杂芳基，如上定义，被一个或多个包括但不限于下述取代基取代：卤素、c1-6烷基、cn、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、-c1-6烷基-o-c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基、-c1-6烷基-n-(c1-6烷基)2、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-oh、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-c3-10环烷基、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-nh-c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c(o)-c1-6烷基、-c1-6烷基-o-c(o)-c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c0-6烷基-(4-至6-元杂环基)或-c1-6烷基-nh-c0-6烷基-(5-至6-元杂芳基)，其中c1-6烷基、环烷基、杂环基和/或杂芳基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、c1-6烷基、羟基c1-6烷基或氨基c1-6烷基。在一个实施例中，杂芳基可以被一个过多个包括但不限于下述取代基取代：卤素、c1-6烷基、nh2、羟基c1-6烷基或氨基c1-6烷基。在一个实施例中，杂芳基可以被一个或多个包括但不限于下述取代基取代：卤素、cn、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-c1-6烷基、-c(o)-n-(c1-6烷基)2、-o-c1-6烷基-nh2、-o-c1-6烷基-nh-(c1-6烷基)、-o-c1-6烷基-n(c1-6烷基)2、4-至6-元杂环基、-c(o)-(4-至6-元杂环基)、-o-苯基、-o-c1-6烷基-(4-至6-元杂环基)、c1-6烷基、羟基、c1-6烷氧基或羟基c1-6烷基，其中杂环基或杂芳基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、c1-6烷基、c(o)-c1-6烷基或4-至6-元杂环基。

"杂环"或"杂环基"指的是含有1-3个选自o、n、s、s(＝o)、s(＝o)2或c(＝o)的杂原子或杂基团的单环的、双环的或多环的饱和的环体系。单环的杂环可以是4-至10-元环，但是双环的杂环包含两个有5-10个环原子的稠合的或桥连的4-至6-元环。典型的杂环基包括但不限于：氮杂环丁基、氮杂环庚基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢硫代苯基(硫杂环戊基)、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢-2h-吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基、2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷、2,5-二氮双环[2.2.2]辛烷等。

"取代的杂环"或"取代的杂环基"指的是被一个或多个下述基团取代的杂环或杂环基，所述取代基包括但不限于：卤素、cn、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-c1-6烷基、-c(o)-n-(c1-6烷基)2、-o-c1-6烷基-nh2、-o-c1-6烷基-nh-(c1-6烷基)、-o-c1-6烷基-n-(c1-6烷基)2、4-至6-元杂环基、-c(o)-杂环基、-o-苯基、-o-c1-6烷基-(4-至6-元杂环基)、c1-6烷基、羟基、c1-6烷氧基或羟基c1-6烷基，其中杂环基或杂芳基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、c1-6烷基、c-(o)-c1-6烷基或4-至6-元杂环基。在一个实施例中，杂环基可以被一个或多个包括但不限于下述基团取代：卤素、c1-6烷基、nh2、羟基c1-6烷基或氨基c1-6烷基。在一个实施例中，杂环基可以被一个或多个包括但不限于下述基团取代：羟基、卤素或c1-6烷基。

“包含”一词理解为包含在内，而非专有排外。“组成”一词理解为专有排外，而非包含在内。

如本文所用，除非另行说明，“约”指所给参考的10％的变化率。

“患者”或“对象”为如人类的哺乳动物或如小鼠、大鼠、豚鼠、犬、猫、马、奶牛、猪等兽医的病患或对象体，或如猴子、黑猩猩、狒狒或大猩猩等人类以外的灵长类动物。

“治疗”一词包括向对象使用本发明的化合物，以改善疾病或失调的一个或多个症状，也包括临终关怀。“治疗有效剂量”(指能达到治疗目的的最小的活性化合物的剂量。

本申请有用的药物组合物包含在药学上可接受的载体中的至少一个或多个式(i-iii)化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，以及可选择的其他药学惰性或非活性的成分。在另一个实施例中，式(i-iii)化合物以单一组合物呈现。在另一个实施例中，式(i-iii)化合物与一个或多个赋形剂和/或下文所述其他治疗剂组合。

本发明的药物组合物包含可有效治疗能够通过抑制有需要的对象的erk1/2而得到治疗的病情的一定数量的至少一个或多个式(i-iii)化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体。具体而言，可达到疗效的式(i-iii)化合物的剂量取决于药物剂型、患者年龄、体重、性别及给药方式。可预期的，式(i-iii)化合物的剂量与治疗可按单位剂量形式给药，本领域技术人员可相应调整单位剂量形式，以反映活性相对水平。普通内科医生可决定所采用的特定剂量(以及每日给药次数)，通过在特定情况下进行剂量滴定以产生期望的疗效，所述剂量可能有所不同。在一个实施例中，治疗有效剂量约为0.01mg/kg-10mg/kg体重。在另一个实施例中，治疗有效剂量小于约5g/kg、约500mg/kg、约400mg/kg、约300mg/kg、约200mg/kg、约100mg/kg、约50mg/kg、约25mg/kg、约10mg/kg、约1mg/kg、约0.5mg/kg、约0.25mg/kg、约0.1mg/kg、约100μg/kg、约75μg/kg、约50μg/kg、约25μg/kg、约10μg/kg或约1μg/kg。但是，式(i-iii)化合物的治疗有效剂量可由主治医生确定，且取决于治疗的病情、施用的化合物、给药方式、年龄、体重、患者症状严重程度及患者反应类型。

可基于如每日、每周、每月或每年的固定时间表或基于不同给药日、周、月等的不固定时间表来提供治疗有效剂量。或者，施用的治疗有效剂量可有所变化。在一个实施例中，第一次的治疗有效剂量比后续的一次或多次的治疗有效剂量要多。在另一个实施例中，第一次的治疗有效剂量比后续的一次或多次的治疗有效剂量要少。等同的剂量可通过不同的时间间隔施用，所述不同时间间隔包括但不限于约每2小时、约每6小时、约每8小时、约每12小时、约每24小时、约每36小时、约每48小时、约每72小时、约每周、约每2周、约每3周、约每月、约每2月。对应于一个完整疗程的给药次数与频率根据医疗保健业者的判断来确定。本文所述治疗有效剂量指特定时间段内给药的总量。换言之，若施用不止一种式(i-iii)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，则治疗有效剂量相当于给药总量。

含有式(i-iii)化合物的药物组合物可单独配制或与一个或多个药物载体配制以便给药。药物载体用量取决于式(i-iii)化合物的溶解度与化学特性、选择的给药途径及标准药理学实践。药物载体可为固体或液体，且可结合固体和液体载体。已知的适用液体载体种类繁多，本领域技术人员可容易地从中选择。此类载体可包括如dmso，生理盐水，缓冲盐水，环糊精及其混合物。类似的，本领域技术人员已知多种固体载体与赋形剂。考虑到选择式(i-iii)化合物的适用的具体病情，所述化合物可通过任意途径施用。式(i-iii)化合物可通过口服、注射、吸入(包括经过口、鼻、气管)或经由眼部、皮肤、血管、皮下、肌内、舌下、颅内、硬膜外、直肠、阴道等施用。

尽管式(i-iii)化合物可单独施用，其也可在一个或多个与之生理兼容的药物载体存在的情况下施用。所述载体可为干燥状态或液体形态且须是药学上可接受的。液体药物组合物通常为无菌溶液或悬浮液。当液体载体用于肠道外给药时，优选无菌液体。液体载体通常用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆剂及酏剂。在一个实施例中，式(i-iii)化合物溶解于液体载体。在另一个实施例中，式(i-iii)化合物悬浮于液体载体。制剂领域的技术人员能够根据给药途径挑选合适的液体载体。式(i-iii)化合物也可在固体载体内配制。在一个实施例中，所述组合物可压缩为单位剂量形式，即药片或囊片。在另一个实施例中，所述组合物可加入至单位剂量形式中，即胶囊。在另一个实施例中，所述组合物可配制为粉末以便给药。固体载体可发挥多种功能，即可发挥两个或多个下述赋形剂的功能。例如，固体载体也可作为调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂、崩解剂或包封材料。

所述组合物也可进一步细分，以包含适量的式(i-iii)化合物。例如，单位剂量可为包装过的组合物，如包装过的粉末、装有液体的小瓶、安瓿、载药注射器或小袋。

可与一个或多个式(i-iii)化合物结合的赋形剂实例包括但不限于助溶剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、涂料、着色剂、压缩助剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、润肤剂、包封材料、填充剂、调味剂、助流剂、成粒剂、润滑剂、金属螯合剂、渗透调节剂、ph调节剂、增溶剂、吸着剂、稳定剂、甜味剂、表面活性剂、悬浮剂、糖浆剂、增稠剂或粘度调节剂。参见2005年12月14日华盛顿apha出版的rowe、sheskey及owen主编《药用辅料手册》第5版中所述赋形剂，其内容通过引用包含在本文内。

在一个实施例中，所述组合物可用作吸入剂。针对此种给药途径，组合物可制备为使用式(i-iii)化合物的液体单位剂量，给药媒介可采用雾化喷淋泵或干粉吹入。

在另一个实施例中，所述组合物可用作气雾剂，即口部或鼻内气雾剂。针对此种给药途径，组合物可制备为在加压气雾剂容器内配合气态或液化的压缩气体使用，所述压缩气体如二氯二氟甲烷，二氧化碳，氮气，丙烷等。也提供了一次或多次启用的定量给药方式。

在另一个实施例中，所述组合物可由持续给药设备给药。此处所用“持续给药”指延迟或受控的式(i-iii)化合物的给药。本领域技术人员了解适用的持续给药设备。针对此类持续给药设备的使用，式(i-iii)化合物的制备如本文所述。

除上述用于所述组合物的成分与式(i-iii)化合物外，本文所述组合物与试剂盒可包含一个或多个药物或治疗剂。在一个实施例中，本文所述组合物与试剂盒可包含一个或多个药物或治疗剂，所述药物或治疗剂用于治疗癌症，包括例如以肿瘤为特征的癌症，其包括实体肿瘤与“流体”或非实体肿瘤癌症(如淋巴瘤)。在一个实施例中，所述药物属于化学疗法的。化学疗法实例包括2010年thomsonreuters著《内科医生案头参考》第64版中引用的疗法，其内容通过引用包含在本文内。本领域技术人员熟知附加药物或治疗剂的治疗有效剂量。但是，主治医生可确定其他待给用药物用量。

式(i-iii)化合物和/或其他药物或治疗剂可在同一组合物中施用。但是，本发明并不仅限于此。在其他实施例中，式(i-iii)化合物可通过一个或多个独立于其他式(i-iii)化合物、化学治疗剂或其他期望药剂的剂型施用。

本文也提供了含有式(i-iii)化合物或本文所述组合物的药物制剂的试剂盒或包装盒。所述试剂盒用于指示各个所需时间所服用的单一制剂或制剂组合。

适当的，所述试剂盒包含包装或容器，所述包装或容器装有为所需给药途径而配制的式(i-iii)化合物。适当的，所述试剂盒包含剂量说明和有关活性成分的说明。所述试剂盒可视情况进一步包含监测产品循环水平的说明和进行该分析的材料，包括例如试剂、孔板、容器、标记或标签等。此类试剂盒以适合处理所需指示的方式便利的进行包装。例如，所述试剂盒也可包含喷淋泵或其他给药设备的使用说明书。考虑到所需指示与给药途径，其他适合加入所述试剂盒的成分对本领域技术人员来说是显而易见的。

式(i-iii)化合物或本文所述组合物可为单次剂量，或持续性地或周期间断性地给药。针对持续给药，包装或试剂盒可包括每剂量单元(如溶液、洗液、片剂、药丸或其他上文所述的单元或药物输送可采用的其他单元)的式(i-iii)化合物及选择性包含的预定或规定时长内的每日、每周或每月给药剂量说明。式(i-iii)化合物以间断方式进行周期给药时，包装或试剂盒可包括不施用式(i-iii)化合物期间的安慰剂。需要组合物的浓度、组合物的成分的浓度或组合物中的式(i-iii)化合物或药剂的相对比例需要随时间变化时，包装或试剂盒可包含提供所需变化性的一系列剂量单位。

本领域内有大量为周期口服分配药物制剂的已知包装或试剂盒。在一个实施例中，所述包装在各个阶段具有指示器。在另一个实施例中，所述包装为带有标签的泡罩包装、带有刻度的分装器包装或瓶装。

试剂盒的包装方式可为内部齿轮连接以便给药，如吸入器、注射器、吸管、移液管、滴眼管或其他此类装置，以此，制剂能够施用于例如肺等身体受创部位、注射入对象，甚至应用于试剂盒的其他组分并与之混合。

此类试剂盒的成分也可以干燥或冻干形式提供。当试剂或组分以干燥形式提供时，通常加入适当溶剂实现重构。所述溶剂预期也可以其他包装提供。

典型地，本发明的试剂盒也包括收纳严格限制商业销售的小瓶的设备，例如注射或吹塑成型的塑料容器，所述的小瓶保存在其中。不考虑包装数量与类型，如上文所述，试剂盒也可包括辅助注射/施用或将组合物在动物体内安置的独立仪器，或与所述仪器共同包装。此类仪器可为吸入器、注射器、移液管、镊子、量匙、滴眼管或任何此类经过医学认可的给药设备。

在一个实施例中，提供了试剂盒，其包含式(i-iii)化合物。所述式(i-iii)化合物可在一个或多个上文所述载体或赋形剂存在或不存在的情况下存在。所述试剂盒可选择性包含向患有ras/raf/mek/erk通路调节异常疾病的对象施用药物与式(i-iii)化合物的说明。

在另一个实施例中，提供了试剂盒，其包含第二剂量单位的式(i-iii)化合物，以及第三剂量单位的一个或多个上文所述载体或赋形剂。所述试剂盒可选择性包含向患有ras/raf/mek/erk通路调节异常疾病的对象施用药物与式(i-iii)化合物的说明。

本文所述化合物可有效调节与ras/raf/mek/erk通路相关的病情。在一个实施例中，此类疾病与细胞增殖异常有关。“细胞增殖异常”一词指细胞生长不受控制，这一现象在哺乳动物体内自然存在。在一个实施例中，以细胞增殖异常为特征的疾病为癌症，包括但不限于癌症、白血病或淋巴瘤，癌症包括前列腺、头部、颈部、眼部、口腔、咽喉、食道、支气管、喉头、咽部、胸部、骨、肺部、结肠、直肠、胃部、膀胱、子宫、子宫颈、乳腺、卵巢、阴道、睾丸、皮肤、甲状腺、血液、淋巴结、肾、肝、肠、胰腺、脑、中枢神经系统、肾上腺、皮肤等的癌症。在一个实施例中，以细胞增殖异常为特征的疾病为黑色素瘤皮肤癌或肺部、结肠、乳房或前列腺等的癌症。在另一个实施例中，细胞增殖异常与实体肿瘤或血液学癌症有关。

本文所用术语“调节”或“调节”的变化形式指的是式(i-iii)化合物抑制生物通路的一个或多个成分的能力。在一个实施例中，“调节”指抑制erk1/2活性。在另一个实施例中，调节包括抑制ras/raf/mek/erk通路。

多种体内外检测证实了式(i-iii)化合物的活性。例如，使用均相时间分辨荧光(htrf)技术的生化检测证明了本发明化合物可抑制erk1与erk2的酶活性，代表性数据参见表2。并且，基于细胞的动力学检测也证明了本发明化合物的活性，换言之，酶联免疫吸附测定法(elisa)表明本发明化合物可抑制rsk1(s380)(erk1/2的下游靶点)磷酸化，代表性数据参见表2。通过一组ras/braf/mek/erk通道变异的肿瘤细胞系的体外肿瘤细胞增殖检测，式(i-iii)化合物的活性证明了其功能效用，代表性数据参见表2。式(i-iii)化合物显示了erk1/2的抑制活性，因此可用来抑制与ras/raf/mek/erk通道相关的异常细胞生长。因此，式(i-iii)化合物可有效治疗如癌症等与由ras/raf/mek/erk调节异常引起的异常细胞生长相关的失调。本领域技术人员可意识到，体外肿瘤细胞增殖检测中的活性与临床环境下抗肿瘤活性之间存在确定的关联。例如，体外肿瘤增殖检测已证明了多种如下药物制剂的疗效：紫杉醇(silvestrini，stemcells，1993年第11期第6卷第528-535页)、多西他赛(bissery，anticancerdrugs，1995年第6期第3卷第330页)及拓扑异构酶抑制剂(edelman，cancerchemother.pharmacol.，1996年第37期第5卷第385-39页)。

最后，通过在人类肿瘤异种移植模型中给用一定剂量的化合物，证明了式(i-iii)化合物可抑制体内肿瘤生长，所述模型如具有b-rafv600e变异的a375人类黑色素瘤异种移植模型、具有b-rafv600e变异的ht-29人类结肠癌异种移植模型、具有kras变异的hct116人类结肠癌异种移植模型、具有kras变异的a549人类肺癌异种移植模型以及bxpc3人类胰腺癌异种移植模型。在a375异种移植模型中，通过用所述化合物治疗，证明了所述化合物同样可以抑制肿瘤的磷酸化-rsk水平，这说明了本发明化合物对体内靶蛋白erk1/2的有效抑制作用。本领域技术人员可意识到，人类异种移植模型内的活性与临床环境下抗肿瘤活性之间存在确定的关联。

通过本文所述检测证明了式(i-iii)化合物具有明确的效用前景。例如，式(i-iii)化合物在erk1/2生化检测中显示ic50值低于100nm、在磷酸化-rsk1细胞增殖检测中ic50值低于500nm、在一个或多个人类肿瘤异种移植模型中引起40％或以上的肿瘤生长抑制，证明本发明化合物是确实有效的。

在一个实施例中，提供了调节ras/raf/mek/erk通路的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效剂量的式(i-iii)化合物。

在另一个实施例中，提供了抑制erk1/2的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效剂量的式(i-iii)化合物。

在另一个可取的实施例中，提供了以由ras/raf/mek/erk通路失调造成的异常细胞生长为表征的疾病的治疗方法，包括向有需要的患者施用治疗有效剂量的式(i-iii)化合物。

在另一个可取的实施例中，提供了治疗可通过抑制erk1/2得到治疗的病情的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效剂量的式(i-iii)化合物。

如本文所述，当用于治疗病情时，化合物的“治疗有效剂量”为至少能减缓病情恶化的用量。当用于治疗癌症时，化合物的“治疗有效剂量”为至少能减缓癌症恶化、减少体液(如血液、外周细胞或淋巴液)中的癌细胞数量、缩小肿瘤大小、抑制转移、抑制肿瘤生长和/或改善一个或更多癌症症状的用量。通过如评估随时间疾病的恶化和/或测定缓解率确定癌症治疗的有效性。

化合物制备流程

用于制备式(i-iii)化合物的方法在实施例中列出并在下述方案中概括。本领域技术人员可意识到，所述方案经调整可制备式(i-iii)的其他化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体。

描述制备本文所述化合物的以下反应中，有必要保护如羟基、氨基、亚氨基、巯基或羧基等终产物需要的反应性的官能团，避免其参与不需要的反应。常规的保护基可根据标准惯例使用，如参见1991年johnwiley&sons中green等人的《有机化学中的保护基》一文。

下述方案概述了式(i-iii)化合物的合成法。后附实施例作为各方案制备的典型代表进行阐释，不应被理解为限定本发明的范围。

下述缩写词在文中使用，定义说明如下：mhz表示兆赫(频率)，m表示多重锋，t表示峰，d表示双峰，s表示单峰，br表示宽峰，cdcl3表示氘代三氯甲烷，calcd表示计算值，min表示分钟，h表示小时，g表示克，mmol表示毫摩尔，ml表示毫升，n表示当量(浓度)，m表示摩尔(浓度)，μm表示微摩尔，ee表示对映体过量，℃表示摄氏度，hplc表示高效液相色谱，lc-ms表示液相色谱-质谱，mp表示熔点，nmr表示核磁共振，tlc表示薄层色谱，thf表示四氢呋喃，meoh表示甲醇，dcm表示二氯甲烷，dmf表示n,n-二甲基甲酰胺，dmso表示二甲基亚砜，etoh表示乙醇，etoac表示乙酸乙酯，meoh表示甲醇，rt表示室温，hcl表示氯化氢或盐酸，tfa表示三氟乙酸，etmgbr表示乙基溴化镁，n-buli表示正丁基锂，nahco3表示碳酸氢钠，na2co3表示碳酸钠，na2so4表示硫酸钠，nmp表示n-甲基-2-吡咯烷酮、edc或edc.hcl表示n-(3-二甲基-氨基丙基)-n′-乙基碳二亚胺盐酸盐，tea表示三乙胺，dipea表示二异丙基乙胺，hobt表示n-羟基-苯并三唑或n-羟基-苯并三唑的水合物，t3p表示丙基磷酸酐。

方案

方案1

方案1描述了制备式(i)化合物的一种合成法，其中，m是nh，z＝n，x＝n，j＝-ch(r²)-或-ch(r²)ch2-，r²＝h、c1-4烷基、ch2oh、ch2oc1-6烷基或ch2n(c1-6烷基)2，y＝ch。在一个实施例中，4-硝基吡唑[a]与2,4-二氯嘧啶[b]反应，生成吡唑基-嘧啶[c]。上述反应在碱(例如碳酸钾)存在的情况下在适当溶剂(例如丙酮或二噁烷)内进行。所述反应可在高达所述溶剂回流温度的高温下进行。中间体[c]随后与胺r⁴-nh2反应，以生成中间体[d]。该偶联反应可在钯催化剂(如pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯(0)))、binap(2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘)及碳酸钾存在的情况下在适当溶剂(例如二噁烷)内进行。所述反应可在高温下进行，例如在90℃下、在密封玻璃管中的二噁烷内进行。随后，[d]中硝基的还原反应生成氨基-吡唑基中间体[e]。所述还原过程可通过与锌粉及氯化铵在例如0℃-25℃温度下、在例如thf：乙醇(2:1)溶剂内反应实现。所述胺中间体[e]随后与胺[f]反应，生成本发明的一种化合物，即碳酰胺(i-a)。该偶联反应可在例如thf溶剂内使用cdi(1,1'-羰基二咪唑)进行。所述反应可在高温下进行，例如在85℃-120℃的微波辐射环境下、在thf内进行。该偶联反应也可使用4-硝基苯基氯甲酸酯，吡啶及dipea(二异丙基乙胺)代替cdi进行。

方案2

方案2描述了制备式(i)化合物的另一种合成法，在本示例中，m为nh，z＝n，x＝n，j＝-ch(r²)-或-ch(r²)ch2-，r²＝h、c1-4烷基、ch2oh、ch2oc1-6烷基或ch2n(c1-6烷基)2，y＝ch。在这种方法中，中间体[c]如方案1所述进行制备，然后被还原生成氨基-吡唑[g]。所述还原过程可通过与锌粉及氯化铵在例如0℃-25℃温度下、在例如thf与甲醇(2:1)溶剂内反应实现。所述胺中间体[g]随后与胺[f]反应，生成碳酰胺中间体[h]。所述反应可使用4-硝基苯基氯甲酸酯，吡啶及dipea(二异丙基乙胺)、在例如0℃-25℃温度下、在例如dcm(二氯甲烷)的适当溶剂内进行。中间体[h]随后与胺r⁴-nh2反应，生成本发明的一种化合物(i-a)。所述偶联反应可在钯催化剂(例如pd2(dba)3)，binap及碳酸钾存在的情况下在例如二噁烷的适当溶剂内进行。所述反应可在高温下进行，例如在90℃下、在密封玻璃管中的二噁烷内进行。最后一步的替换方法是，使中间体[h]与胺r⁴-nh2在密封玻璃管中的乙醇或异丙醇内加热并发生反应，视情况加入dipea。

方案3

方案3描述了制备式(i)化合物的一种合成法，在本示例中，m为键，z＝n，j＝-ch(r²)-或-ch(r²)ch2-，r²＝h、c1-4烷基、ch2oh、ch2oc1-6烷基或ch2n(c1-6烷基)2，y＝cr⁷。在本方法中，2,4-二氯嘧啶或2-氯-4-溴嘧啶[b]与杂环酯[j]反应，生成中间体[k]。上述反应可在碱(例如碳酸钾)存在的情况下在适当溶剂(例如乙腈)内进行。所述反应可在高达所述溶剂回流温度的高温下进行。中间体[k]随后与胺r⁴-nh2反应，以生成中间体[l]。所述偶联反应可在钯催化剂(例如pd2(dba)3)，binap及碳酸钾存在的情况下在适当溶剂(例如二噁烷)内进行。所述反应可在高温下进行，例如在90℃-100℃下、在密封玻璃管中的二噁烷内进行。生成中间体[l]的替换方法是，使中间体[k]与胺r⁴-nh2在密封玻璃管中的乙醇或异丙醇内加热并发生反应，视情况加入dipea。中间体[l]中的酯基被水解，生成对应的羧酸[m]，例如在0℃-50℃温度下、在甲醇或thf溶剂内用氢氧化钠水溶液或氢氧化锂水溶液处理。随后，中间体[m]与胺[f]偶联，生成本发明的一种化合物，即酰胺(i-b)。所述酰胺-偶联反应可在例如nmp(n-甲基-2-吡咯烷酮)的适当溶剂内使用酰胺-偶联剂edc[1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺]进行，视情况加入hobt(1-羟基苯并三唑)与三乙胺。所述反应可在0℃-25℃温度下进行。所述偶联反应也可使用本领域技术人员已知的其他任意几种酰胺-偶联试剂，如t3p(丙基磷酸酐)。

方案3a

方案3a描述了方案3的一种变形例，其中，先进行与胺[f]的酰胺-偶联反应，再进行与嘧啶[b]的反应，然后进行与胺r⁴-nh2的反应，以生成本发明的一种化合物，即酰胺(i-b)。

方案4

方案4描述了制备式(i)化合物的另一种合成法，其中，m为键，r²＝ch2nh2，z＝n，x＝cr⁷。在本方法中，通过类似于方案3中制备[k]的方法，2,4-二氯嘧啶或2-氯-4-溴嘧啶[b]与杂环酯[n]偶联，生成中间体[o]。通过类似于方案3中制备[l]的方法，化合物[o]与胺r⁴-nh2反应、生成中间体[p]。通过类似于方案3中制备[m]的方法水解[p]中的酯基、生成对应的羧酸[q]备。中间体[q]随后通过使用方案3所述制备(i-b)的酰胺-偶联方法，与胺[r]偶联，生成酰胺[s]。或者，酯中间体[p]可在三甲基铝存在的情况下、在例如甲苯的适当溶剂内与胺[r]反应，直接转化为(s)。所述反应在例如0℃-100℃温度下进行，视情况采用微波辐射。通过在甲醇胺内使用雷尼镍的氢化反应，还原[s]中的腈基，以生成对应的胺(i-c)，即本发明的一种化合物。所述反应可在，例如室温下、在25psi氢气条件下进行16小时。

方案5

方案5描述了合成式(i)化合物的另一种方法，在本示例中，m为键，z＝n，j＝-ch(r²)-或-ch(r²)ch2-，r²＝h,c1-4烷基、ch2oh、ch2oc1-6烷基或ch2n(c1-6烷基)2，y＝n，x＝c-r⁷。在这种方法中，醛砌块[t]与2,4-二氯嘧啶(或2-氯-4-溴嘧啶)反应，制备所得的醛中间体[u]通过本领域已知方法转化为对应的羧酸中间体[v]。中间体[v]再通过如方案3所述酰胺-偶联方法与胺[f]偶联，生成胺中间体[w]。[w]通过如方案3所述生成[l]的方法与r⁴-nh2反应，生成本发明的一种化合物(i-d)。

方案6

方案6描述了合成式(i)化合物的另一种方法，其中，m为键，z＝n，j＝-ch(r²)-或-ch(r²)ch2-，r²＝h,c1-4烷基、ch2oh、ch2oc1-6烷基或ch2n(c1-6烷基)2，x＝c-r⁷。在这种方法中，中间体[x]的制备方法类似于方案4中用于制备中间体[p]的方法。酯中间体[x]随后在三甲基铝存在的情况下、在例如甲苯的适当溶剂内与胺[f]反应。所述反应在例如0℃-100℃的温度下进行，视情况采用微波辐射，生成本发明的一种化合物(i-e)。r⁴由烷基选择性取代时，这种方法尤其有效。

方案7

方案7描述了制备式(i)化合物的一种方法，在本示例中，m为键，z＝n，j＝-ch(r²)-或-ch(r²)ch2-，r²＝h,c1-4烷基、ch2oh、ch2oc1-6烷基或ch2n(c1-6烷基)2，x＝c-r⁷。在这种方法中，2-氨基-4-溴吡啶[y]与碘代化合物r⁴-i在钯(0)催化剂存在的情况下反应，生成吡啶中间体[z]。中间体[z]随后与杂环酯[aa]反应，生成中间体[ab]。所述反应在碘化铜(i)，l-脯氨酸及磷酸钾存在的情况下、在例如25℃-150℃的温度下、在密封玻璃管中的如dmf溶剂内进行。以如方案3中制备[m]的方法水解中间体[ab]中的酯基，再将羧酸中间体[ac]通过如方案3所述酰胺-偶联方法与[f]反应，生成本发明的一种化合物(i-f)。或者，酯中间体[ab]可采用方案6所述方法，在例如甲苯的适当溶剂内使用三甲基铝，直接转化为(i-f)。

方案8

方案8描述了制备式(i)化合物的另一种方法，在本示例中，m为键，z＝ch，j＝-ch(r²)-或-ch(r²)ch2-，r²＝h,c1-4烷基、ch2oh、ch2oc1-6烷基或ch2n(c1-6烷基)2，x＝ch，y＝ch。在这种方法中，2-氯吡啶[ad]被氧化、硝基化，再与胺r⁴-nh2反应，生成4-硝基-吡啶n-氧化物中间体[ag]。[ag]中的n-氧基与硝基被还原，产生的[ah]中的4-氨基基团之后被转化为溴基。4-溴-吡啶中间体[ai]再与例如吡咯衍生物[aj]的合适的杂环反应，生成本发明的一种化合物(i-g)。

方案9

方案9描述了制备式(i)化合物的一种方法，其中，m为键，z＝ch，x＝c-r⁷，j＝-ch(r²)-，r²＝ch2nh2。这种方法采用并结合了方案4、7描述的通用方法的各方面，以生成本发明的一种化合物(i-h)。

方案10

方案10描述了制备式(i)化合物的一种方法，在本示例中，m为键，z＝ch，j＝-ch(r²)-或-ch(r²)ch2-，r²＝h、c1-4烷基、ch2oh、ch2oc1-6烷基或ch2n(c1-6烷基)2，r⁵＝cl，x＝c-r⁷，y＝n。在这种方法中，4-氯-吡啶[al]分三步转化为3,4-二氯-吡啶[ao]，并在后续步骤中采用类似于上述图方案所述方法，转化为本发明的一种化合物(i-j)。

方案11

方案11描述了制备式(i)化合物的一种方法，在本示例中，m为键，z＝ch，r²＝ch2nh2，x＝c-r⁷，y＝n。在这种方法中，2,4-二氯-吡啶或2-氯-4-溴吡啶[at]与杂环酯[aq]在例如碳酸钾的碱存在的情况下在例如dmf的适当溶剂内反应。所述反应可在室温至如100℃的高温或溶剂回流温度之间进行。2-氯-吡啶中间体[au]随后与胺r⁴-nh2反应，生成中间体[av]。所述偶联反应在如pd2(dba)3钯催化剂，binap及碳酸钾存在的情况下在如二噁烷的适当溶剂内进行。所述反应可在高温下进行，例如在90℃下的密封玻璃管中或在100℃下采用微波辐射。随后中间体[av]的酯基被水解生成对应的羧酸[aw]，例如在如0℃-50℃温度下、在甲醇或thf溶剂内用氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液进行处理。然后采用方案3所述制备(i-b)的酰胺-偶联方法，将羧酸[aw]与胺[r]偶联，生成酰胺[ax]。通过在甲醇胺内使用雷尼镍的氢化反应，还原[ax]中的腈基，以生成对应的胺(i-k)，即本发明的一种化合物。所述反应可在约室温下、在15-25psi氢气条件下进行约6-16小时。

方案12

方案12描述了制备式(i)化合物的一种方法，在本示例中，m为键，z＝ch，x＝n，y＝n。在这种方法中，2,4-二氯-吡啶(或2-氯-4-溴吡啶)[at]与叠氮化钠反应，生成4-叠氮基吡啶[ay]，4-叠氮基吡啶[ay]再与丙炔酸甲酯缩合，生成三唑中间体[az]。以方案11所述方法水解中间体[az]中的酯基，生成的对应羧酸再与例如[f]的胺通过如方案10所述酰胺-偶联方法反应，或者，与[r]等胺通过酰胺-偶联方法反应后再以方案11所述方案还原，以生成本发明的一种化合物(i-l)。

方案13

方案13描述了制备式(i)化合物的一种方法，在本示例中，m为键，z＝ch，r⁵＝h，x＝cr⁷。在这种方法中，2-氟-4-碘-吡啶[ba]与胺r⁴-nh2反应，生成中间体[bb]。所述反应在例如dmf或nmp的适当溶液内进行，可在高温下进行，例如在90℃-100℃的密封玻璃管内。中间体[bb]再与杂环酯[n]反应，生成中间体[bc]。所述反应在l-脯氨酸，碘化铜(i)及如碳酸钾的碱存在的情况下、在25℃与如100℃-150℃的高温范围之间、在密封玻璃管中的如dmf或nmp的适当溶液内进行。以方案11所述方法水解中间体[bc]中的酯基，生成的对应羧酸再与如[f]的胺通过如方案10所述酰胺-偶联方法反应，或者，与如[r]的胺通过酰胺-偶联方法反应后再以方案11所述方法进行还原，以生成本发明的一种化合物(i-m)。

用于合成式(i)化合物的合成砌块的有效制备方法在下述方案中列出。本领域技术人员可意识到，所述方案经调整可制备其他的式(i)化合物及式(i)化合物药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体。

方案14

r²＝h，c1-4烷基，ch2oh，ch2oc1-6烷基，或ch2n(c1-6烷基)2

n＝0或1

方案15

方案16

方案17

如(i-n)与(i-o)的可作为式(i)化合物前药的化合物的有效制备方法实例见下述方案18、19。本领域技术人员可意识到，所述方案式经调整可生成可用作式(i)化合物前药的其他化合物。

方案18

方案19

方案20

方案20描绘了制备式(i)化合物的另一种方法，在本示例中，m为键，r²＝ch2nh2，z＝n，x＝cr⁷。所述方法为方案4所述方法的替代方法。在这种方法中，氨基-醇(在此实例中为单一对映体)[bd]通过标准方法转化为n-boc保护的类似物[be]，然后羟基转化为对应的甲磺酸酯，例如通过与甲磺酰基氯及三乙胺在如二氯甲烷的溶剂中反应。所述甲磺酸酯化合物[bf]再与叠氮化钠反应，生成对应的叠氮衍生物[bg]。所述叠氮化反应在如dmf或nmp的适当溶剂内进行，可在如约50℃高温下进行。随后，通过标准方法移除n-boc基团，例如通过在二噁烷内用4mhcl处理。然后采用方案3所述制备(i-b)的酰胺-偶联方法，将产生的氨基叠氮化合物[bh]与中间体[q]偶联，生成酰胺[bi]。所述叠氮基，例如在甲醇等溶剂中与锌粉及氯化铵反应，还原生成本发明的一种化合物(i-p)，在此实例中作为单一对映体。

本发明提供了包括但不限于以下实施方案：

1.式(i)化合物，

或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

r²以及r⁸各自独立地是h、c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、-c1-6烷基-o-c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基、-c1-6烷基-n-(c1-6烷基)2、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-oh、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-c3-10环烷基、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-nh-c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c(o)-c1-6烷基、-c1-6烷基-o-c(o)-c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c0-6烷基-(4-至6-元杂环基)、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-c1-6烷基、-c(o)-n-(c1-6烷基)2或-c1-6烷基-nh-c0-6烷基-(5-至6-元杂芳基)，其中c1-6烷基、环烷基、杂环基或杂芳基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、c1-6烷基、nh2、羟基c1-6烷基或氨基c1-6烷基；

或者r²、r⁸以及与r²和r⁸相连接的碳原子一起形成3-至10-元环烷基环或4-至10-元杂环基环，3-至10-元环烷基环或4-至10-元杂环基环是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：羟基、卤素或c1-6烷基；n是0-6；

r³是h或c1-6烷基，其中c1-6烷基是未被取代的或被1-5个卤素取代；

m是键或nh；

x和y各自独立地是ch、c-r⁷或n；

z是ch或n，

r⁵是h、卤素、c1-6烷基或oc1-6烷基，其中c1-6烷基是未被取代的或被1-5个卤素取代；

r⁶是h或c1-6烷基，其中c1-6烷基是未被取代的或被1-5个卤素取代；

r⁷是c1-6烷基，其中c1-6烷基是未被取代的或被1-5个卤素取代；以及r⁴是c1-6烷基、c3-10环烷基、c4-10环烯基、-c1-6烷基-苯基、-c1-6烷基-(5-至6-元杂芳基)、c1-6烷基-(4-至6-元杂环基)、4-至10-元杂环基、苯基或5-至10-元杂芳基,，其中烷基、环烷基、环烯基、苯基、杂芳基或杂环基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、cn、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-c1-6烷基、-c(o)-n-(c1-6烷基)2、-o-c1-6烷基-nh2、-o-c1-6烷基-nh-(c1-6烷基)、-o-c1-6烷基-n(c1-6烷基)2、4-至6-元杂环基、-c(o)-(4-至6-元杂环基)、-o-苯基、-o-c1-6烷基-(4-至6-元杂环基)、c1-6烷基、c2-6alknyl、羟基、c1-6烷氧基或羟基c1-6烷基，并且所述杂环基或杂芳基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、c1-6烷基、-c(o)-c1-6烷基或4-至6-元杂环基。

2.根据实施方案1的化合物，所述化合物具有式(ii)，

或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：r²是c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、-c1-6烷基-o-c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基、-c1-6烷基-n-(c1-6烷基)2、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-oh、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-c3-10环烷基、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-nh-c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c(o)-c1-6烷基、-c1-6烷基-o-c(o)-c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c0-6烷基-(4-至6-元杂环基)、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-c1-6烷基、-c(o)-n(c1-6烷基)2或-c1-6烷基-nh-c0-6烷基-(5-至6-元杂芳基)，其中c1-6烷基、杂环基或杂芳基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、c1-6烷基、环烷基、nh2、羟基c1-6烷基或氨基c1-6烷基；以及

r⁸是h或c1-6烷基；

或者，r²、r⁸以及与r²和r⁸相连接的碳原子一起形成3-至10-元环烷基环或4-至10-元杂环基环，其中环烷基或杂环基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：羟基、卤素或c1-6烷基；以及r¹、r³、r⁴、r⁵、r⁶、n、m、x、y与z定义如上。

3.根据实施方案2的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

r¹是苯基或5-或6-元杂芳基，所述苯基或5-或6-元杂芳基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、c1-6烷基、cn、羟基c1-6烷基或氨基c1-6烷基，其中c1-6烷基是未被取代的或被1-3个选自卤素的取代基取代。

4.根据实施方案2的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

r¹是苯基、吡啶基、噻吩基或噻唑基，所述苯基、吡啶基、噻吩基或噻唑基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、c1-6烷基、cn、羟基c1-6烷基或氨基c1-6烷基，其中c1-6烷基是未被取代的或被1-3个选自卤素的取代基取代。

5.根据实施方案2的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

n是0或1。

6.根据实施方案2的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

r²是c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c0-6烷基-(4-至6-元杂环基)、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-c1-6烷基、-c(o)-n(c1-6烷基)2、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-oh或-c1-6烷基-nh-c0-6烷基-(5-至6-元杂芳基)，其中c1-6烷基、杂环基或杂芳基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、c1-6烷基、nh2、羟基c1-6烷基或氨基c1-6烷基、以及

r⁸是h。

7.根据实施方案2的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

r²是ch3、ch2oh、ch2nh2、-ch2nh(ch3)、-ch2nhch2ch2oh、-ch2nh-(四氢-2h-吡喃)或-ch2nh-ch2-(1h-吡咯)，以及r⁸是h。

8.根据实施方案2的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

r³是h或ch3。

9.根据实施方案2的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

m是键。

10.根据实施方案2的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

x与y各自独立地是ch,c-r⁷或n；以及

r⁷是ch3。

11.根据实施方案2的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

z是n。

12.根据实施方案2的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

r⁵是h、卤素或c1-6烷基。

13.根据实施方案2的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

r⁶是h。

14.根据实施方案2的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

r⁴是未被取代的或被1-3个选自卤素或c1-6烷氧基的取代基取代的

15.根据实施方案2的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

n是0或1；

r²是c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、-c1-6烷基-o-c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基、-c1-6烷基-n-(c1-6烷基)2、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-oh、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-c3-10环烷基、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-nh-c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c(o)-c1-6烷基、-c1-6烷基-o-c(o)-c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c0-6烷基-(四氢-2h-吡喃)、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-c1-6烷基、-c(o)-n(c1-6烷基)2或-c1-6烷基-nh-c0-6烷基-(1h-吡咯)，其中c1-6烷基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、c1-6烷基、nh2、羟基c1-6烷基或氨基c1-6烷基；以及

r⁸是h或c1-6烷基；

或者，r²、r⁸以及与r²和r⁸相连的碳原子一起形成环丁基，所述环丁基是未被取代的或被羟基取代；

r³是h或c1-6烷基；

m是键或nh；

x与y各自独立地是ch,c-r⁷或n；

z是ch或n，

r⁵是h、卤素、c1-6烷基或oc1-6烷基，其中c1-6烷基是未被取代的或被1-5个卤素取代；

r⁶是h；

r⁷是c1-6烷基；以及

r⁴是

其中，各个l独立地选自卤素、cn、c2-6alknyl、c1-6烷氧基、-c(o)nhc1-6烷基、-c(o)nh(c1-6烷基)2、-o-c1-6烷基-nhc1-6烷基或-o-c1-6烷基-n(c1-6烷基)2，以及x是0、1、2或3。

16.根据实施方案2的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

n是0；

r²是c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c0-6烷基-(4-至6-元杂环基)、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基、-c1-6烷基-nh-c1-6烷基-oh、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-c1-6烷基、-c(o)-n(c1-6烷基)2或-c1-6烷基-nh-c0-6烷基-(5-至6-元杂芳基)，其中c1-6烷基是未被取代的或被1-3个选自下列的取代基取代：卤素、c1-6烷基、nh2、羟基c1-6烷基或氨基c1-6烷基；

r⁸是h；

r³是h；

m是键；

x是ch；

y是n；

z是n；

r⁵是h、卤素或c1-6烷基；

r⁶是h；以及

r⁴是未被取代的或被1-3个选自卤素或c1-6烷氧基的取代基取代的

17.根据实施方案2的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

n是0；

r⁸是h；

r³是h；

m是键；

x是ch；

y是n；

z是n；

r⁵是ch3；

r⁶是h；以及

r⁴是

18.根据实施方案2的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

r¹是苯基，其是未被取代的或被1-3个选自f或cl的取代基取代；

n是0；

r²是ch2oh、ch2nh2、-ch2nh(ch3)、-ch2nhch2ch2oh、-ch2nh-(四氢-2h-吡喃)或-ch2nh-ch2-(1h-吡咯)；

r⁸是h；

r³是h；

m是键；

x是ch；

y是n；

z是n；

r⁵是ch3；

r⁶是h；以及

r⁴是

19.根据实施方案2的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物或水合物，其中，所述化合物是大体上纯的立体异构体。

20.根据实施方案2的化合物的药学上可接受的盐，其中，所述化合物为盐酸盐、p-甲苯磺酸盐、苯磺酸盐或三氟乙酸盐。

21.根据实施方案2的化合物，其是：

(s)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3-(1-(2-((2-氯苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)碳酰胺；

(s)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3-(1-(2-((2-氯苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)碳酰胺；

(s)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3-(1-(2-(环丙基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)碳酰胺；

(r)-1-(1-(2-((2-氯苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)-3-(2-羟基-1-苯乙基)碳酰胺；

1-(1-(2-((2-氯苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)-3-(1-(3-氯苯基)乙基)碳酰胺；

(s)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3-(1-(2-(环丙基氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)碳酰胺；

(s)-1-(1-(2-((2-氯苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)-3-(2-羟基-1-苯乙基)碳酰胺；

(r)-1-(1-(2-(2-氯苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)-3-(1-(3-氯-苯基)乙基)碳酰胺；

(s)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3-(1-(2-((2-氯苯基)氨基)嘧啶-4-基)-5-甲基-1h-吡唑-4-基)碳酰胺；

(s)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3-(1-(2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)碳酰胺；

1-((s)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3-(1-(2-(((r)-1-羟基-4-甲基戊烷-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)碳酰胺；

1-((s)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3-(1-(2-((trans-4-羟基环己基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)碳酰胺；

(s)-1-(1-(2-((4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)-3-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)碳酰胺；

1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3-(1-(2-(环丙基氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)碳酰胺；

(s)-3-(1-(2-(环丙基氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)-1-(2-羟基-1-苯乙基)-1-甲基碳酰胺；

(s)-1-(1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)-3-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)碳酰胺；

(s)-1-(1-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)-3-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)碳酰胺；

(s)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3-(1-(2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)碳酰胺；

(s)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3-(1-(5-甲基-2-(吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)碳酰胺；

(s)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3-(1-(2-(吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)碳酰胺；

(s)-1-(1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)-3-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)碳酰胺；

(s)-1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-3-(1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)碳酰胺；

(s)-1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-3-(1-(2-((2-氯苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)碳酰胺；

1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3-(1-(2-(环丙基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)碳酰胺；

(s)-1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

(s)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3-(1-(2-(环丙基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)碳酰胺；

1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-n-(2-羟基-1-苯乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3-(1-(2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)碳酰胺；

(s)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3-(1-(2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)碳酰胺；

(s)-1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1h-吡唑-4-酰胺；

1-(1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)-3-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)碳酰胺；

1-(1-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)-3-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)碳酰胺；

(s)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3-(1-(2-((3-乙炔基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)碳酰胺；

(s)-n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-(环丙基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡唑-4-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-(环丙基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡唑-4-酰胺；

1-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-n-(1-(3-氯苯基)-2-羟基-乙基)-1h-吡唑-4-酰胺；

1-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-n-(1-(3-氯苯基)-2-羟基-乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3-(1-(2-((2-氯苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)碳酰胺；

(s)-1-(1-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)-3-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)碳酰胺；

1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1h-吡唑-4-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-n-(2-羟基-1-苯乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

(s)-1-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1h-咪唑-4-酰胺；

(r)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3-(1-(2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)碳酰胺；

(s)-1-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1h-吡唑-4-酰胺；

(r)-1-(1-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)-3-(1-(3-氯苯基)-2羟乙基)碳酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡唑-4-酰胺；(s)-n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡唑-4-酰胺；

n-(2-氨基-1-苯乙基)-1-(2-((2-氯-4氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡唑-4-酰胺；

(s)-1-(1-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)-3-(2-羟基-1-苯乙基)碳酰胺；

(r)-1-(1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)-3-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)碳酰胺；

(s)-1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-n-(1-(3,5-二氯苯基)-2-羟乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

(s)-1-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-n-(1-羟基-3-苯基丙烷-2-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

(s)-1-(2)-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-n-(2-羟基-1-苯乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

(r)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3-(1-(2-((2-氯苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)碳酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

1-(2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-n-(2-羟基-1-苯乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

(s)-1-(2)-(苯并[d][1,3]二氧杂戊烯-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基-n-(2-甲氧基-1-苯乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(苯并呋喃-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-n-(2-羟基-1-苯乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂戊烯-5-基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-n-(2-羟基-1-苯乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

1-(2-((2-氯苯基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-n-(2-羟基-1-苯乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(苯并呋喃-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

(s)-n-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂戊烯-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-n-(1-(3-氯-2-氟苯基)-2-羟乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(2-羟基-1-苯乙基)-1-(2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

(s)-n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-(2-羟基-1-苯乙基)-1-(5-甲基-2-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(2-羟基-1-苯乙基)-1-(5-甲基-2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(2-羟基-1-苯乙基)-1-(2-(((s)-1-羟基丁烷-2-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂戊烯-5-基氨基)吡啶-4-基)-n-(2-羟基-1-苯乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-n-(2-羟基-1-苯乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(苯并呋喃-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-n-(2-羟基-1-苯乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

1-(2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-n-(2-羟基-1-苯基-乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(2-羟基-1-苯乙基)-1-(5-甲基2-(吡啶-3基氨基)吡啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)吡啶-4-基)-n-(2-羟基-1-苯乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(2-羟基-1-苯乙基)-1-(5-甲基2-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

1-(2-((4-氟苯基)氨基)吡啶-4-基)-n-(2-羟基-1-苯乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-n-(2-羟基-1-苯乙基)-1h-咪唑-3-酰胺；

1-(2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-n-(2-羟基-1-苯基-乙基)-1h-咪唑-4-酰胺；

(s)-1-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂戊烯-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-n-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂戊烯-5-基氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-n-(1-(3-氯苯基)-2-羟基-乙基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-(2-羟基-1-苯乙基)-1-(5-甲基-2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

1-(2-((2,2-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-n-(2-羟基-1-苯乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((2,2-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

r)-1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-n-(2-(二甲基氨基)-1-苯乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(2-氨基-1-苯乙基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(1-氨基-3-苯基丙烷-2-基)-1-(2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-(2-羟基-1-苯乙基)-1-(2-(((s)-1-羟基丁烷-2-基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

1-(2-((6-氯苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-n-(2-羟基-1-(吡啶-3-基)乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(苯并[d]唑-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-n-(2-羟基-1-苯乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-((s)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-(((r)-1-羟基丁烷-2-基)氨基)吡啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

1-(5-氯-2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基-1h-咪唑-4-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-4-甲基-1h-吡咯-3-酰胺；

1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-n-(2-羟基-1-苯乙基)-4-甲基-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-(((s)-1-羟基丁烷-2-基)氨基)吡啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)嘧啶-4-基)-4-甲基-1h-吡咯-3-酰胺；

1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)嘧啶-4-基)-n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

(s)-1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)嘧啶-4-基)-n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-n-(2-羟基-1-苯乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-(环丙基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

(s)-n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-(环丙基氨基)吡啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-(2-羟基-1-苯乙基)-1-(5-甲基-2-((1-苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-n-(2-羟基-1-苯乙基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-(1-氨基-3-苯基丙烷-2-基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)吡啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(2-羟基-1-苯乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(2-羟基-1-苯乙基)-1-(5-甲基-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-n-(2-羟基-1-苯乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

1-(5-氯-2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

(s)-n-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

(s)-n-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((1-甲氧基丁烷-2-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(2-羟基-1-苯乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)-n-(2-羟基-1-苯乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(乙基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-n-(2-羟基-1-苯乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

1-(2-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二英-6-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-n-(2-羟基-1-苯乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(苯并呋喃-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-((s)-1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-1-(2-(((s)-1-羟基丁烷-2基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(1-氨基-3-苯基丙烷-2-基)-1-(2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-1h-1,2,3-三唑-4-酰胺；

n-(2-乙酰氨基-1-苯乙基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

1-(2-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)5-甲基嘧啶-4-基)-n-(2-羟基-1-苯乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二英-6-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

1-(2-((1h-吲唑-5-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-n-(2-羟基-1-苯乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(2-羟基-1-苯乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((4-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-(吡咯烷-3-基氨基)吡啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-(((s)-1-羟基丁烷-2-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

1-(2-((1,3-二羟基丙烷-2-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-n-(2-羟基-1-苯乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(2-羟基-1-苯乙基)-1-(2-((4-甲氧基-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(2-羟基-1-苯乙基)-1-(5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)吡啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

2-(1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺)-2-苯乙基2-氨基-4-甲基戊酸酯；

n-((s)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-((s)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-n-(2-羟基-1-苯乙基)-2-甲基-1h-咪唑-4-酰胺；

1-(2-((4-氟-3-甲氧基苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-n-(2-羟基-1-苯乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-((s)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-3-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-((s)-1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(2-乙酰氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-((s)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-(((s)-四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-((s)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-(((r)-四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)吡啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-(2-氨基-1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-(((r)-1-羟基丁烷-2-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

1-(5-氯-2-(((r)-1-羟基丁烷-2-基)氨基)吡啶-4-基)-n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-((s)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-(吡啶-3-基氨基)吡啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-n-(1-(4-氟苯基)-2-羟乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(二氢苯并吡喃-6-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-n-(2-羟基-1-苯乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-((s)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-(吡咯烷-3-基氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((4-氟-3-吗啉基苯基)氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-(2-羟基-1-苯乙基)-1-(5-甲基-2-((4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((4-氟-3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((5-氟-2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((3-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

(s)-n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-甲基-1-(2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((3-(3-(二甲氨基)丙氧基)-4-甲氧基-苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

1-(2-((2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-n-(2-羟基-1-苯乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(二氢苯并吡喃-7-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-n-(2-羟基-1-苯乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(2-羟基-1-(间甲苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-(((s)-四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-((s)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(2-羟基-1-苯基乙基)-1-(2-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-((s)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(2-氨基-1-苯乙基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-((s)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-(((s)-四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)吡啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((3-(二甲基氨基甲酰)-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-(环己胺)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((4-(甲基氨基甲酰)苯基)-氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(仲丁基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-n-((s)-1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟基-乙基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((2-氧代吲哚烷-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)1h-咪唑-4-酰胺；

n-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((2-羟基环己基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((1-(羟甲基)环丙基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(1-(4-氟苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-(((s)-四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(2-氨基-1-苯乙基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)吡啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-((s)-2-羟基-1-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)-1-(5-甲基-2-(((s)-四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-((s)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1h-吲哚-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺盐酸盐；

(s)-n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-n-甲基-1-(5-甲基-2-(((s)-四氢呋喃-3-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((4-氟-3-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((3-氟-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

(r)-n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)-氨基)-嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-((r)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-(((s)-1-羟基丁烷-2-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-((s)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-(((s)-1-羟基丁烷-2-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-((s)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-(((s)-1-羟基丁烷-2-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-(2-氨基-1-苯乙基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)吡啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-n-(2-羟基-1-苯乙基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((4-氟-3-吗啉基苯基)氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

(s)-n-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

(r)-n-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-(环己基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-(2-氨基-1-苯乙基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺，对映体#1；

n-(2-氨基-1-苯乙基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺，对映体#2；

(s)-n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-氟-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1h-吡咯-3-酰胺；

n-(2-氨基-1-(4-氟苯基)乙基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-(2-氨基-1-(3-氟苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((4-苯氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-(2-羟基-1-(噻吩-2-基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-(2-羟基-1-(噻吩-3-基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-(2-氨基-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-(2-羟基-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-(2-羟基-1-(间甲苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

1-{5-甲基-2-[1-(四氢-吡喃-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-1h-吡咯-3-羧酸[(s)-1-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基]-酰胺；

(s)-n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((4,4-二氟环己基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

(s)-1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-((s)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-(((1r,4s)-4-羟基环己基)氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-((1s,3s)-1-(3-氯苯基)-3-羟基环丁基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-((s)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-((s)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-(苯并二氢吡喃-4-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

(s)-n-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

(r)-n-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((4-苯氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-((s)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((2-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-(1-(3-氯苯基)-2-羟丙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺(同分异构体#2)；

n-(2-氨基-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-((s)-2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-(((s)-四氢呋喃-3-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-(2-氨基-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-1-(2-((4-氟-3-吗啉基苯基)氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-(1-(5-氯噻吩-2-基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-(1-(3-(叔丁基)苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

(s)-n-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

(s)-n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((1,3-二羟基丙烷-2-基)氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-(2-羟基-1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-((s)-2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-(((r)-四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-((s)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-(((r)-四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

(s)-n-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-(2-氨基-1-(噻吩-2-基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

(s)-n-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-(2-氨基-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-1-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-((s)-2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-(苯并二氢吡喃-4-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

(s)-n-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((3-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-(2-氨基-1-(5-氯噻吩-2-基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

(s)-n-(2-氨基-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

(r)-n-(2-氨基-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

(s)-n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((1-甲基-1h-吡唑-5-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-(2-氨基-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-1-(2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

(s)-n-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((1-甲基-1h-吡唑-5-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-(2-氨基-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-(((s)-四氢呋喃-3-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

(s)-n-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((4,4-二氟环己基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

(s)-n-(2-氨基-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-1-(2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

(r)-n-(2-氨基-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-1-(2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-(2-氨基-1-(5-氯噻吩-2-基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺(对映体#1)；

n-(2-氨基-1-(5-氯噻吩-2-基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺(对映体#2)；

n-((s)-2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-(环己-3-烯-1-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

(s)-n-(1-(3-氯-5-氟苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

(s)-n-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

(s)-n-(2-(((1h-吡咯-2-基)甲基)氨基)-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

(s)-n-(1-(3-氯苯基)-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

n-(2-氨基-1-(3-氯苯基)-2-氧代乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

(s)-n-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

(s)-n-(1-(3-氯苯基)-2-(甲基氨基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

(s)-n-(1-(3-氯苯基)-2-((2-羟乙基)氨基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

(s)-n-(1-(3-氯苯基)-2-(新戊基氨基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1h-咪唑-4-羧酸[(s)-1-(3-氯-苯基)-2-(环丙基甲基-氨基)-乙基]-酰胺；

n-(2-(3-氯-2-(羟甲基)苯基)丙烷-2-基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；和

(s)-n-(2-(3-氯-2-(羟甲基)苯基)丙烷-2-基)-1-(5-甲基-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-酰胺；

或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体。

22.根据实施方案2的化合物，其为：