本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种sglt2抑制剂中间体的制备方法。
背景技术：
株式会社绿十字及韩国大熊制药在专利cn109311861a和cn103596564b中报道了用于制备二苯基甲烷衍生物的方法，其所述的二苯基甲烷衍生物能有效地作为钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白(sglt2)抑制剂，用于预防或治疗代谢病，特别是糖尿病。
其所报道的243个二苯基甲烷衍生物中，e172化合物：(2s,3r，4r，5s，6r)-2-(7-氯-6-(4-环丙基苯甲基)-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-3，4，5-三醇，在对抑制人体sglt2活性测试中，ic50仅为0.463nm，具有良好的特异性。同比其他具有同等效力的二苯基甲烷衍生物，如e110、e098、e113、e114等，无刺激性官能团，具有结构简单，制备成本低的特点，是一个具有很高潜在应用价值的药物。
4-烯丙基-5-溴-2-氯-3-羟基苯甲酸甲酯：
是制备e172的关键中间体，专利cn109311861a的说明书0395段公开了化合物4-烯丙基-5-溴-2-氯-3-羟基苯甲酸甲酯(化合物c31，结构为
更重要的是，该重排反应机理是典型的claisen重排，claisen重排是一个经典人名反应，烯醇类或酚类的烯丙基醚在加热条件下发生分子内重排，生成γ,δ-不饱和醛(酮)或邻(对)位烯丙基酚的反应。该反应需要的条件是高温，一般为200℃。而在上述专利中，采用了在室温下反应12小时的条件，导致反应时间过长，不适于工业化应用和生产。而如果采用高温条件进行claisen重排反应，同样存在如下缺点：在反应釜中从室温升至200摄氏度，一般需要1～2个小时，降温则需要更多的时间。物料长时间处理高温条件下，易发生焦化，碳化，和氧化等副反应，导致反应会有约15-20％的脱烯丙基副产物生成，后处理困难并且收率会降低。
连续流化学又称为流动化学，是指通过泵输送物料并以连续流动模式进行化学反应的技术。得益于连续流反应(1)传质传热迅速；(2)参数控制精确，反应选择性好，尤其适合于抑制串联副反应；(3)连续化操作，时空效率高；(4)容易实现自动化；(5)安全等优势，近年来连续流反应受到了越来越多的关注。
不过，尽管连续流反应相对于传统釜式反应，具有反应器体积小，比表面积大，热交换效率大，易于精确控制反应温度及物料比例等优势，但并非所有的反应都可以用连续流进行优化，连续流反应需要精确控制，物料量、反应温度、时间等多种因素都会对反应结果造成影响，因此，常规的釜式反应在应用于连续流反应时，仍然存在困难。目前，运用连续流反应技术进行claisen重排尚未见报道。
为了减少4-烯丙基-5-溴-2-氯-3-羟基苯甲酸甲酯合成过程中副产物的产生，提高转化率、收率，缩短反应时间，实现安全生产，提供一种连续流反应合成4-烯丙基-5-溴-2-氯-3-羟基苯甲酸甲酯的工艺具有重要意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种收率高、纯度高、反应安全、时间短，适合工业化放大生产的连续流反应合成sglt2抑制剂关键中间体：4-烯丙基-5-溴-2-氯-3-羟基苯甲酸甲酯的合成方法。
本发明提供了一种连续流反应制备sglt2抑制剂中间体的方法，包括如下步骤：
(1)式i所示化合物直接作为原料液或溶于沸点高于180℃的溶剂配制成原料液；
(2)将原料液通过计量泵p1输入连续流管式反应器i中，在180-250℃下反应5～20分钟得到重排反应液；
(3)重排反应液输入连续流管式反应器ii中降温冷却得到含有式ii所示sglt2抑制剂中间体的反应液；
反应式为：
进一步地，上述步骤(1)所述溶剂选自二苯醚，n,n-二甲基苯胺，二甲基硅油或石蜡油；优选为二苯醚或石蜡油，更优选为石蜡油。
进一步地，上述步骤(2)所述计量泵p1输入的流速为10ml/min～500ml/min，优选为50～200ml/min。
进一步地，上述步骤(2)所述反应的温度为200～220℃，反应时间10～15分钟。
进一步地，上述步骤(3)所述的降温冷却的循环温度为30～80℃，优选为40～50℃。
更进一步地，上述降温冷却的时间为5～10分钟。
进一步地，上述合成方法还包括如下步骤：将步骤(3)得到的反应液输入有析晶溶剂的收集釜中，降温析晶，过滤得式ii所示sglt2抑制剂中间体。
进一步地，上述析晶溶剂为石油醚，正庚烷或正己烷，优选为正庚烷；和/或所述析晶溶剂与反应液重量比为(1～10):1，优选为(2～3):1。
更进一步地，上述降温析晶的温度为5～10℃。
本发明提供了一种运用连续流技术制备sglt2抑制剂的关键中间体的方法，本发明有如下几个优势：1、避免使用危险、昂贵、不环保的试剂二异丁基氯化铝催化剂，降低了成本；2、连续流反应过程简单易控，无焦化、碳化及其它副反应，收率高，纯度高；3、反应后处理简单，溶剂易于回收利用，零排放，环保无污染。本发明方法安全可控，经济实惠，绿色环保，具有极高的工业应用潜力和价值。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为发明反应流程图。
具体实施方式
以下实施例所用的计量泵为恒流泵、蠕动泵、齿轮泵等中的任意一种。试剂均为工业级，为购买市售产品所得。
实施例1
1)原料液的配制：将3-(烯丙氧基)-5-溴-2-氯苯甲酸甲酯500g(1.636mol)与250g二苯醚搅拌混匀，连接计量泵p1；
2)设定连续流反应器i，循环温度为220℃，并达到稳定；设定连续流反应器ii，循环温度为40℃，并达到稳定。
3)于收集釜中加入正庚烷1500g，并搭载好机械搅装置。
4)设定计量泵p1流速为50.0ml/min，开启计量泵p1，反应器i中运行5分钟，反应器ii中运行10分钟后，收集反应液。
5)所有原料液泵完后，将收集的反应液降温冷却至5摄氏度，搅拌1小时，过滤，烘干得目标产物475g，收率95％，hplc98％。
实施例2
1)原料液的配制：将3-(烯丙氧基)-5-溴-2-氯苯甲酸甲酯500g(1.636mol)与250g二甲基硅油搅拌混匀，连接计量泵p1；
2)设定连续流反应器i，循环温度为220℃，并达到稳定；设定连续流反应器ii，循环温度为40℃，并达到稳定。
3)于接收容器中加入正庚烷1500g，并搭载好机械搅装置。
4)设定计量泵p1流速为50.0ml/min，开启计量泵p1，反应器i中运行5分钟，反应器ii中运行10分钟后，收集反应液。
5)所有原料液泵完后，将收集的反应液降温冷却至5摄氏度，搅拌1小时，过滤，烘干得目标产物465g，收率93％，hplc98％。
实施例3
1)原料液的配制：将3-(烯丙氧基)-5-溴-2-氯苯甲酸甲酯500g(1.636mol)与250g石蜡油搅拌混匀，连接计量泵p1；
2)设定连续流反应器i，循环温度为220℃，并达到稳定；设定连续流反应器ii，循环温度为40℃，并达到稳定。
3)于接收容器中加入正庚烷1500g，并搭载好机械搅装置。
4)设定计量泵p1流速为50.0ml/min，开启计量泵p1，反应器i中运行5分钟，反应器ii中运行10分钟后，收集反应液。
5)所有原料液泵完后，将收集的反应液降温冷却至5摄氏度，搅拌1小时，过滤，烘干得目标产物480g，收率96％，hplc98％。
实施例4
1)原料液的配制：将3-(烯丙氧基)-5-溴-2-氯苯甲酸甲酯500g(1.636mol)，连接计量泵p1；
2)设定连续流反应器i，循环温度为220℃，并达到稳定；设定连续流反应器ii，循环温度为40℃，并达到稳定。
3)于接收容器中加入正庚烷1500g，并搭载好机械搅装置。
4)设定计量泵p1流速为50.0ml/min，开启计量泵p1，反应器i中运行5分钟，反应器ii中运行10分钟后，收集反应液。
5)所有原料液泵完后，将收集的反应液降温冷却至5摄氏度，搅拌1小时，过滤，烘干得目标产物440g，收率88％，hplc98％。
实施例5
1)原料液的配制：将3-(烯丙氧基)-5-溴-2-氯苯甲酸甲酯500g(1.636mol)与250g石蜡油搅拌混匀，连接计量泵p1；
2)设定连续流反应器i，循环温度为210℃，并达到稳定；设定连续流反应器ii，循环温度为40℃，并达到稳定。
3)于接收容器中加入正庚烷1500g，并搭载好机械搅装置。
4)设定计量泵p1流速为50.0ml/min，开启计量泵p1，反应器i中运行5分钟，反应器ii中运行10分钟后，收集反应液。
5)所有原料液泵完后，将收集的反应液降温冷却至5摄氏度，搅拌1小时，过滤，烘干得目标产物475g，收率95％，hplc98％。
实施例6
1)原料液的配制：将3-(烯丙氧基)-5-溴-2-氯苯甲酸甲酯500g(1.636mol)与250g石蜡油搅拌混匀，连接计量泵p1；
2)设定连续流反应器i，循环温度为220℃，并达到稳定；设定连续流反应器ii，循环温度为40℃，并达到稳定。
3)于接收容器中加入正庚烷1500g，并搭载好机械搅装置。
4)设定计量泵p1流速为100.0ml/min，开启计量泵p1，反应器i中运行5分钟，反应器ii中运行10分钟后，收集反应液。
5)所有原料液泵完后，将收集的反应液降温冷却至5摄氏度，搅拌1小时，过滤，烘干得目标产物480g，收率96％，hplc98％。
对比例1
1)原料液的配制：将3-(烯丙氧基)-5-溴-2-氯苯甲酸甲酯500g(1.636mol)与250g二氯甲烷搅拌混匀，连接计量泵p1；
2)设定连续流反应器i，循环温度为140℃，并达到稳定；设定连续流反应器ii，循环温度为40℃，并达到稳定。
3)于收集釜中加入正庚烷1500g，并搭载好机械搅装置。
4)设定计量泵p1流速为50.0ml/min，开启计量泵p1，反应器i中运行5分钟，反应器ii中运行10分钟后，收集反应液。
5)所有原料液泵完后，将收集的反应液降温冷却至5摄氏度，搅拌1小时，过滤，烘干得目标产物275g，收率55％，hplc97％。
对比例2
1)原料液的配制：将3-(烯丙氧基)-5-溴-2-氯苯甲酸甲酯500g(1.636mol)与250g二苯醚搅拌混匀，连接计量泵p1；
2)设定连续流反应器i，循环温度为160℃，并达到稳定；设定连续流反应器ii，循环温度为40℃，并达到稳定。
3)于收集釜中加入正庚烷1500g，并搭载好机械搅装置。
4)设定计量泵p1流速为50.0ml/min，开启计量泵p1，反应器i中运行5分钟，反应器ii中运行10分钟后，收集反应液。
5)所有原料液泵完后，将收集的反应液降温冷却至5摄氏度，搅拌1小时，过滤，烘干得目标产物310g，收率62％，hplc97％。
对比例3
1)原料液的配制：将3-(烯丙氧基)-5-溴-2-氯苯甲酸甲酯500g(1.636mol)与250g二氯甲烷搅拌混匀，连接计量泵p1；
2)设定连续流反应器i，循环温度为100℃，并达到稳定；设定连续流反应器ii，循环温度为40℃，并达到稳定。
3)于收集釜中加入正庚烷1500g，并搭载好机械搅装置。
4)设定计量泵p1流速为50.0ml/min，开启计量泵p1，反应器i中运行5分钟，反应器ii中运行10分钟后，收集反应液。
5)所有原料液泵完后，将收集的反应液降温冷却至5摄氏度，搅拌1小时，过滤，没有目标产物。
对比例4
1)原料液的配制：将3-(烯丙氧基)-5-溴-2-氯苯甲酸甲酯500g(1.636mol)与250g二氯甲烷搅拌混匀，连接计量泵p1；
2)设定连续流反应器i，循环温度为200℃，并达到稳定；设定连续流反应器ii，循环温度为40℃，并达到稳定。
3)于收集釜中加入正庚烷1500g，并搭载好机械搅装置。
4)设定计量泵p1流速为50.0ml/min，开启计量泵p1，反应器i中运行5分钟，反应器ii中运行10分钟后，收集反应液。
5)所有原料液泵完后，将收集的反应液降温冷却至5摄氏度，搅拌1小时，过滤，烘干得目标产物65g，收率13％，hplc90％。
本发明实施例与对比例的具体比较如下表所示：
可见，若当使用现有技术专利申请cn109311861a中的釜式反应溶剂二氯甲烷，溶剂在连续流反应器中会迅速气化，导致反应难以进行，最终收率极低甚至无法得到产物。同时，反应的温度也会对反应造成巨大影响，当温度低于180℃时，收率显著降低。此外，计量泵的流速、溶剂的选择均会对本发明连续流反应制得的产品收率、纯度造成影响，在本发明特定的溶剂、温度、反应时间和流速的条件和特定的后处理方法下，才能够最终得到产率高、纯度高的sglt2抑制剂中间体。
实验结果表明，本发明连续流反应合成sglt2抑制剂关键中间体的方法工艺稳定可行，成本低、收率高、反应速率快、操作简便、安全，环境友好，在提高生产效率方面具有巨大的实际价值。
1.一种连续流反应制备sglt2抑制剂中间体的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)式i所示化合物直接作为原料液或溶于沸点高于180℃的溶剂配制成原料液；
(2)将原料液通过计量泵p1输入连续流管式反应器i中，在180-250℃下反应5～20分钟得到重排反应液；
(3)重排反应液输入连续流管式反应器ii中降温冷却得到含有式ii所示sglt2抑制剂中间体的反应液；
反应式为：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)所述溶剂选自二苯醚，n,n-二甲基苯胺，二甲基硅油或石蜡油。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述溶剂为二苯醚、石蜡油，优选为石蜡油。
4.根据权利要求1～3任一项所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述计量泵p1输入的流速为10ml/min～500ml/min，优选为50～200ml/min。
5.根据权利要求1～3任一项所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述反应的温度为200～220℃，反应时间10～15分钟。
6.根据权利要求1～3任一项所述的方法，其特征在于，步骤(3)所述的降温冷却的循环温度为30～80℃，优选为40～50℃。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述降温冷却的时间为5～10分钟。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括如下后处理步骤：将步骤(3)得到的反应液输入有析晶溶剂的收集釜中，降温析晶，过滤得式ii所示sglt2抑制剂中间体。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述析晶溶剂为石油醚，正庚烷或正己烷，优选为正庚烷；和/或所述析晶溶剂与反应液重量比为(1～10):1，优选为(2～3):1。
10.根据权利要求8或9所述的方法，其特征在于，所述降温析晶的温度为5～10℃。
技术总结